PL196222B1 - Sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, natomiast A oznacza grupę arylową, znamienny tym, że jedną część molową związku karbonylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu triarylowego i z co najmniej jedną częścią molową karbaminianu alkilu o wzorze 3, w którym R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora kwaśnego

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, natomiast A oznacza grupę arylową, zwłaszcza fenyl.

Estry diarylowe kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych znajdują zastosowanie w syntezie organicznej, zwłaszcza do syntezy kwasów 1-aminoaIkilofosfonowych oraz ich pochodnych, a ponadto są one silnymi inhibitorami proteaz.

Dotychczas znany sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych jest opisany w publikacji J. Oleksyszyn, R. Tyka, Tetrahedron Lett. 1977, (32), 2823-4 i polega na reakcji aldehydu z karbaminianem benzylu i fosforynem trifenylowym w środowisku kwasu octowego, w temperaturze 350-370 K, po czym mieszaninę poreakcyjną poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia kwasu octowego, a następnie krystalizuje się produkt z metanolu.

Sposób według wynalazku polega na tym, że jedną część molową związku karbonylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu triarylowego i z co najmniej jedną częścią molową karbaminianu alkilu o wzorze 3, w którym R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora kwaśnego typowego dla reakcji amidoalkilowania, aż do przereagowania substratów, po czym powstałą jako produkt pośredni sól 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilo(triaryloksy)fosfoniową poddaje się reakcji zastępczego podstawienia nukleofilowego na atomie fosforu przy pomocy co najmniej jednej części molowej wody, lub dowolnego alkoholu albo kwasu karboksylowego, na jedną część molową soli fosfoniowej, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester diarylowy kwasu 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowego.

Katalizator kwaśny stosuje się w postaci dowolnego kwasu Broensteda, wybranego z grupy obejmującej: kwas tetrafluoroborowy, kwas nadchlorowy, kwas siarkowy, oleum, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, żywice sulfonowe, chlorowodór, kwas solny, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas trifluorooctowy i fluorowodór, w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.

W charakterze katalizatora kwaśnego stosuje się również dowolny kwas Lewisa, wybrany z grupy obejmującej: trifluorek boru, trichlorek glinu, tetrachlorek tytanu, tetrachlorek cyny, dichlorek cynku, trichlorek żelaza i sole kwasów sulfonowych z takimi kationami jak miedź i cynk, w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.

Katalizator kwaśny ma również postać dowolnego chlorku acylowego, zwłaszcza chlorku acetylu, użytego w ilości co najmniej jednej części molowej, a reakcję prowadzi się aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester diarylowy kwasu 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowego.

Zasadniczymi korzyściami stosowania sposobu wytwarzania według wynalazku jest znaczne skrócenie czasu i obniżenie temperatury reakcji amidoalkilowania fosforynów triarylowych, co umożliwia otrzymanie z dobrą wydajnością estru diarylowego kwasu 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowego, nawet w takich przypadkach, w których w cząsteczkach substratów lub produktów znajdują się grupy labilne, nieodporne termicznie lub mało odporne na kwaśne środowisko reakcji amidoalkilowania.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest na schemacie reakcji i w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1. 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym (0,35 g, 0,0020 mola) dodaje się w temperaturze 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trifenylowego (6,2 g, 0,020 mola), karbaminianu benzylu (3,0 g, 0,020 mola), butanalu (1,45 g, 0,020 mola) i acetonitrylu (25 g), a następnie miesza się w temperaturze 273 K. Po 15 minutach zaczyna krystalizować osad. Mieszanie kontynuuje się przez następne 30 minut w temperaturze 273 K, a następnie osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się dwukrotnie metaPL 196 222 B1 nolem (po 5 g) o temperaturze 273 K i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 298 K. Przesącz odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa, a pozostałość zadaje się metanolem (10 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 273 K na 3 godziny. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się dwukrotnie metanolem (po 5 g) o temperaturze 373 K, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 298 K. W wyniku tych operacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloaminobutylofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm],

J [Hz]): 19,55; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,94 t (3H, CH3, J=7,3), 1,36-1,48 m (1H, CH3CH2), 1,51-1,62 m (1H, CH3CH2), 1,68-1,78 m (1H, CH3CH2CH2), 1,96-2,03 m (1H, CH3CH2CH2), 4,48 dddd (1H, CHP, J=3,8, J=10,6, J=17,3), 5,04 bd (1H, NH, J=10,60), 5,07 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,13 d (1H, PhCH2, J=12,2), 7,06-7,17 m (4H, m-ArH), 7,21-7,32 m (11H, o-+p-ArH+PhCH2).

Przykład 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się aIdehyd 4-metoksybenzoesowy (2,7 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1 -benzyIoksykarbonyIoamino-1 -(4-metoksyfenyIo)metyIofosfonowego (7,05 g, 70% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 15,78; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 3,98 s (3H,CH3O), 5,25 d (1H, PhCH2, J=12,1), 5,34 d (1H, PhCH2, J=12,1), 5,71 dd (1H, CHP, J=9,7, J=21,4), 7,0-7,14 m (4H, m-ArH (OPh)), 7,39 d (2H, o-ArH (CH3O-C6H4), J=7,3), 7,33-7,56 m (11H, o-+p-ArH+PhCH2), 7,61 d (2H, m-ArH (CH3O-C6H4), J=7,3).

Przykład 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się aIdehyd benzoesowy (2,1 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1 -benzyIoksykarbonyIoamino-1 -fenyIometyIofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 15,53; H1NMR(CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 5,03 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,13 d (1H, PhCH2, J=12,2, 5,71 dd (1H, CHP, J=9,9, J=22,0), 5,84 bd (1H, NH, J=9,9), 6,80-6,83 m (2H, m-ArH (PhCH)), 7,05-7,36 m (16H, ArH) 7,36-7,48 m (2H, o-ArH (PhCH)).

Przykład 4. Postępuje się jakw przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się 2-metyIopropanaI (1,45 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-benzyIoksykarbonyIoamino-2-metyIopropyIofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 18,82; H1NMR (CDCI3, d [ppm], 1H: 1,31 d (6H, (CH3)2CH, J=6,9), 2,61 m (1H, (CH3)2CH), 4,64 ddd (1H, CHP, J=4,1, J=10,8, J=19,4), 5,31 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,35 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,43 bd (1H, NH, J=10,8), 7,28-2,55 m (15H, ArH).

Przykład 5. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się aIdehyd 4-bromobenzoesowy (3,70 g, 0,020 moIa), a zamiast karbaminianu benzyIu stosuje się karbaminian etyIu (1,78 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-etoksykarbonyIoamino-1-(4-bromofenyIo)metyIofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 14,42; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], 1,18 t (3H, CH3, J=7,1), 4,05 m (2H, CH3CH2), 5,53 dd (1H, P-CH, J=9,5, J=22,9), 6,32 dd (1H, NH, J=3,5, J-9,5), 6,87 d (2H, ArH, J=7,7), 7,10-7,29 m (8H, ArH), 7,34-7,43 m (14H, ArH).

Przykład 6. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się aIdehyd 4-dimetyIoaminobenzoesowy (2,98 g, 0,020 moIa), a zamiast karbaminianu benzyIu stosuje się karbaminian etyIu (1,78 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-etoksykarbonyIoamino-1-(4-dimetyIoaminofenyIo)metyIofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 15,87; H1NMR (CDCI3, d [ppm], 1,10t (3H, CH3, J=7,1), 2,79 s (6H, CH3), 4,00 m (2H, CH3CH2), 5,41 dd (1H, P-CH, J=9,8, J=21,3), 5,89 dd (1H, NH, J=3,9, J=9,8), 6,60 d (2H, ArH, J=8,5), 6,81 d (2H, ArH, J=7,8), 6,96-7,20 m (8H, ArH), 7,28 dd (2H, ArH, J=1,6, J=8,6).

Przykład 7. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się aIdehyd 2-naftoesowy (3,12 g, 0,020 moIa), a zamiast karbaminianu benzyIu stosuje się karbaminian etyIu (1,78 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1 -etoksykarbonyIoamino-1 -(2-naftyIo)metyIofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 15,12; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], 1,12 t (3H, CH3, J=7,0), 4,04 2q (2H, CH3CH2, J=7,0), 5,67 dd (1H, P-CH, J=9,7, J=22,6), 6,03 dd (1H, NH, J=3,8, J=9,7), 6,79 d (2H, ArH, J=7,5), 6,97 t (1H, ArH, J=7,1), 7,06 t (5H, ArH, J=7,4), 7,20 t (2H, ArH, J=7,7), 7,347,42 m (2H, ArH), 7,54 d (1H, ArH, J=8,5), 7,68-7,74 m (3H, ArH), 7,88 s (1H, ArH).

PL 196 222 B1

P r z y k ł a d 8. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się aldehyd 2-metylobenzoesowy (2,40 g, 0,020 mola), a zamiast karbaminianu benzylu stosuje się karbaminian etylu (1,78 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu

1-etoksykarbonyloamino-1-(2-metylofenylo)metylofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 16,65; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], 1,07 t (3H, CH3, J=7,0), 2,36 s (3H, CH3), 3,96 m (2H, CH3CH2), 5,72 dd (1H, P-CH, J=9,5, J=22,3), 5,89 bs (1H, NH), 6,62 d (2H, ArH, J=7,7), 6,96-7,20 m (11H, ArH), 7,40 d (1H, ArH, J=6,9).

P r z y k ł a d 9. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się 2-metyIopropanaI (1,45 g, 0,020 moIa), a zamiast karbaminianu benzyIu stosuje się karbaminian etyIu (1,78 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-etoksykarbonyIoamino-2-metyIopropyIofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 18,56; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], 1,11 d (6H, (CH3)2CH, J=6,9), 1,24 t (3H, CH3, J=6,9), 2,41 m (1H, (CH3)2CH), 4,14 q (2H, CH2, J=6,9), 4,42 ddd (1H, CHP, J=4,1, J=10,7, J=19,5), 5,28 d (1H, NH, 1=10,6), 7,13-7,21 m (6H, m+p-ArH), 7,21-7,34 m (4H, o-ArH).

P r z y k ł a d 10. 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym (0,70 g,

0,0040 mola) dodaje się w temperaturze 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trifenylowego (6,2 g, 0,020 mola), karbaminianu benzylu (3,0 g, 0,020 mola), butanalu (1,45 g, 0,020 mola) i acetonitrylu (25 g), a następnie miesza się w temperaturze 273 K. Po 15 minutach zaczyna krystalizować osad. Mieszanie kontynuuje się przez następne 30 minut w temperaturze 273 K, a następnie osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się dwukrotnie metanolem (po 5 g) o temperaturze 273 K i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 298 K. Przesącz odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa, a pozostałość zadaje się metanolem (10 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 273 K na 3 godziny. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się dwukrotnie metanolem (po 5 g) o temperaturze 373 K, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 298 K. W wyniku tych operacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y kł a d 11. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się aldehyd 4-metoksybenzoesowy (2,7 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 2.

P r z y kł a d 12. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się aldehyd benzoesowy (2,1 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-1-fenylometylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 3.

P r z y kł a d 13. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się 2-metylopropanal (1,45 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1 -benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 4.

P r z y kł a d 14. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się aldehyd 4-bromobenzoesowy (3,70 g, 0,020 mola), a zamiast karbaminianu benzylu stosuje się karbaminian etylu (1,78 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-etoksykarbonyloamino-1-(4-bromofenylo)metylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 5.

P r z y kł a d 15. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się aldehyd 4-dimetyloaminobenzoesowy (2,98 g, 0,020 mola), a zamiast karbaminianu benzylu stosuje się karbaminian etylu (1,78 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-etoksykarbonyloamino-1-(4-dimetyloaminofenylo)metylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 6.

P r z y kł a d 16. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się aldehyd 2-naftoesowy (3,12 g, 0,020 mola), a zamiast karbaminianu benzylu stosuje się karbaminian etylu (1,78 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-etoksykarbonyloamino-1-(2-naftylo)metylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 7.

P r z y kł a d 17. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się aldehyd 2-metylobenzoesowy (2,40 g, 0,020 mola), a zamiast karbaminianu benzylu stosuje się karbaminian etylu (1,78 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-etoksykarbonyloamino-1-(2-metylofenylo)metylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 8.

PL 196 222 B1

P r z y k ł a d 18. Postępuje się jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast butanalu stosuje się 2-metylopropanal (1,45 g, 0,020 mola), a zamiast karbaminianu benzylu stosuje się karbaminian etylu (1,78 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-etoksykarbonyloamino-2-metylopropylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 9.

P r z y k ł a d 19. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się eterat trifluorku boru (0,0020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloaminobutylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 20. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się eterat trifluorku boru (0,0040 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloaminobutylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 21. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast acetonitrylu stosuje się metanol (50 g). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 22. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast acetonitrylu stosuje się dichlorometan (80 g). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 23. Chlorek acetylu (1,6 g, 0,020 mola) dodaje się w temperaturze około 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trifenylowego (6,2 g, 0,020 mola), karbaminianu benzylu (3,0 g, 0,020 mola), butanalu (1,45 g, 0,020 mola) i acetonitrylu (25 g), a następnie miesza się 1 godzinę w temperaturze 273 K, po czym 20 godzin w temperaturze pokojowej, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się dichlorometanu (80 g), przemywa trzykrotnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (po 25 g) i trzykrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu (po 25 g). Następnie warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu (10 g), odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K i otrzymuje w wyniku oleistą pozostałość zawierającą około 50% molowych (obliczone na podstawie widma 31P NMR: 20,72 [0,18], 19,84 [1,00], 19,28 [0,15], 17,34 [0,05], 15,39 [0,09], 6,96 d [0,04], 6,70 [0,09], 2,2 [0,46], -16,00 [0,03]) estru difenylowego kwasu 1-benzyloksykarbonyloaminobutylofosfonowego. Surowy produkt zadaje się eterem etylowym (7 g) i heksanem (7 g), po czym pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa trzykrotnie zimnym równoobjętościowym roztworem heksan-eter dietylowy (po 5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester difenylowego kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego (3,3 g, 38% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]):

19,55; 1H NMR (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 0,94 t (3H, CH3, J=7,3), 1,36-1,48 m (1H, CH3CH2), 1,511,62 m (1H, CH3CH2), 1,68-1,78 m (1H, CH3CH2CH2), 1,96-2,03 m (1H, CH3CH2CH2), 4,48 dddd (1H, CHP, J=3,8, J=10,6, J=17,3), 5,04 bd (1H, NH, J=10,60), 5,07 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,13 d (1H, PhCH2, J=12,2), 7,06-7,17 m (4H, m-ArH), 7,21-7,32 m (11H, o-+p-ArH+PhCH2).

P r z y k ł a d 24. Postępuje się jak w przykładzie 23, z tą różnicą, że zamiast butanaIu stosuje się aIdehyd benzoesowy (2,1 g, 0,02 moIa). otrzymuje się pozostałość zawierającą około 74% moIowych (obIiczone na podstawie widma 31P NMR: 116,24 [0,04], 15,75 [1,00], 15,16 [0,12], 6,90 [0,04],

2,2 [0,22], -15,98 [0,03]) estru difenyIowego kwasu 1-benzyIoksykarbonyIoamino-1-fenyIometyIofosfonowego, z której w wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-benzyIoksykarbonyIoamino-1 -fenyIometyIofosfonowego (6,4 g, 68% wydajności) identyczny jak w przykładzie 3.

P r z y k ł a d 25. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafIuoroborowego w eterze dietyIowym stosuje się 70% wodny roztwór kwasu nadchIorowego (0,0020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-benzyIoksykarbonyIoamino-butyIofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 26. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafIuoroborowego w eterze dietyIowym stosuje się 12 M wodny roztwór kwasu soInego (0,0020 moIa). W wyniku anaIogicznej procedury uzyskuje się oIeisty produkt, który zawiera 30% estru

PL 196 222 B1 difenylowego kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego (widmo 31P NMR: po reakcji 20,67 [0,3], 19,88 [1,00], 19,39 [0,1], 7,7 [0,3], 5,14 [1,58], 2,3 [0,17], -15,96 [0,04]).

Claims (4)

1. Sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, natomiast A oznacza grupę arylową, znamienny tym, że jedną część molową związku karbonylowego o wzorze ogólnym 2, wktórym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu triarylowego i z co najmniej jedną częścią molową karbaminianu alkilu o wzorze 3, w którym R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora kwaśnego typowego dla reakcji amidoalkilowania, aż do przereagowania substratów, po czym powstałą jak produkt pośredni sól 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilo(triaryloksy)fosfoniową poddaje się reakcji zastępczego podstawienia nukleofilowego na atomie fosforu przy pomocy co najmniej jednej części molowej wody, lub dowolnego alkoholu albo kwasu karboksylowego, na jedną część molową soli fosfoniowej, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester diarylowy kwasu 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatorem kwaśnym jest kwas Broensteda, wybrany z grupy obejmującej: kwas tetrafluoroborowy, kwas nadchlorowy, kwas siarkowy, oleum, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, żywice sulfonowe, chlorowodór, kwas solny, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas trifluorooctowy i fluorowodór, w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator kwaśny stosuje się dowolny kwas Lewisa, taki jak: trifluorek boru, trichlorek glinu, tetrachlorek tytanu, tetrachlorek cyny, dichlorek cynku, trichlorek żelaza i sole kwasów sulfonowych z takimi kationami jak miedź i cynk, w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator kwaśny jest w postaci dowolnego chlorku acylowego użytego w ilości co najmniej jednej części molowej.