PL196010B1 - Sposób wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1-hydroksyalkilofosfonowych - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1- -hydroksyalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 i R2 jest takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, ewentualnie R1 i R2 tworzy razem łańcuch polimetylenowy o 2-7 atomach węgla, natomiast R oznacza grupę alkilową, znamienny tym, że jedną część molową związku karbonylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 jest takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, ewentualnie R1 i R2 tworzy razem łańcuch polimetylenowy o 2-7 atomach węgla, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu trialkilowego w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej halogenowodoru, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester dialkilowy kwasu 1-hydroksyalkilofosfonowego.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1-hydroksyalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1i R2 jest takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, ewentualnie R1i R2 tworzy razem łańcuch polimetylenowy o 2-7 atomach węgla, natomiast R oznacza grupę alkilową.

Estry dialkilowe kwasów 1-hydroksyalkilofosfonowych znajdują zastosowanie w syntezie organicznej, zwłaszcza do syntezy pochodnych 1-hydroksyalkilofosfonianów, które są inhibitorami proteaz.

Dotychczas znany sposób wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1-hydroksyalkilofosfonowych polega na reakcji addycji fosforynów dialkilowych do związków karbonylowych wobec zasad, znanej jako reakcja Abramowa. Niedogodnością tego sposobu wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1-hydroksyalkilofosfonowych jest możliwość przegrupowania hydroksyfosfonianu do fosforanu, które zachodzi w zasadowym środowisku koniecznym do przeprowadzenia reakcji Abramowa.

Istota wynalazku polega na tym, że jedną część molową związku karbonylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1i R2 jest takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, ewentualnie R1i R2 tworzy razem łańcuch polimetylenowy o 2-7 atomach węgla, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu trialkilowego w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej halogenowodoru, korzystnie chlorowodoru, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester dialkilowy kwasu 1-hydroksyalkilofosfonowego.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania.

₃

Przykład 1. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (9,1 g, 0,055 mola), aldehydu benzoesowego (5,3 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (30 g), a następnie miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i pozostawia na 12 godzin w temperaturze około 280 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdza się ilościowe przereagowania fosforynu trialkilowego), po czym mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K i otrzymuje w wyniku surowy produkt, który zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-1-fenylometylofosfonowego (7,8 g, 64% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 28,4; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,37 t (6H, CH3, J=7,0), 1,63 bs (1H, OH), 2,5 d (2H, CH2P, J=13,8), 4,2 dq (4H, OCH2, J=7,0, J=7,0), 7,2 t (1H, p-ArH, J=7,1), 7,3 t (2H, m-ArH, J=7,0), 7,47 d (2H, o-ArH, J=7,5).

Przykład 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast aldehydu benzoesowego stosuje się aldehyd 4-metoksybenzoesowego (6,8 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (8,3 g, 60% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 23,4; oraz ¹HNMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,14 t (3H, CH3, J=7,1), 1,20 t (3H, CH3, J=7,1), 3,5 bs (1H, OH), 3,73 s (3H, OCH3), 4,87 d (1H, CHP, J=9,9), 6,82 d (2H, m-ArH, J=8,7), 7,33 d (2H, o-ArH, J=8,7).

Przykład 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast aldehydu benzoesowego stosuje się aldehyd cynamonowy (6,6 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-3-fenyloaffilofosfonowego (6,6 g, 49% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 28,6; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,31 t (3H, CH3, J=7,1), 1,32 t (3H, CH3, J=7,1), 3,9 bs (1H, OH), 4,18 dq (4H, OCH2, J=7,1, J=7,1), 4,66 ddd (1H, CHP, J=1,4, J=5,9, J=12,9), 6,31 ddd (1H, PhCH, J=5,9, J=15,9, J=4,8), 6,77 ddd (1H, CHP, J=1,4, J=4,8, J=15,9), 7,23 t (1H, p-ArH, J=7,1), 7,30 t (2H, m-ArH, J=7,4), 7,30 t (2H, o-ArH, J=7,4).

Przykład 4. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast aldehydu benzoesowego stosuje się aldehyd 3-nitrobenzoesowy (7,6 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-1-(3-nitrofenylo)metylofosfonowego (5,8 g, 40% wydajności), którego

PL 196 010 B1 identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 21,6; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,24 t (3H, CH3, J=7,05), 1,28 t (3H, CH3, J=7,05), 4,11 m (4H, CH2O, J=nieozn), 5,15 d (1H, CHP, J=11,5), 5,7 bs (1H, OH), 7,5 t (1H, m-ArH, J=7,8), 7,79 d (1H, o-ArH, J=7,8), 8,12 d (1H, p-ArH, J=7,8), 8,39 s (1H, o-ArH).

₃

P r z y k ł a d 5. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (75 cm³, 0,15 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (24,9 g, 0,15 mola), acetonu (5,8 g, 0,1 mola) i dichlorometanu (40 g), a następnie miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i pozostawia na 12 godzin w temperaturze około 280 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdza się ilościowe przereagowanie fosforynu), po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K, a pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa i otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-1-metyloetylofosfonowego (14,3 g, 73% wydajności) o temperaturze wrzenia 130-160°C, którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 34,5; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,27 t (6H, CH3C-O, J=7,2), 1,38 d (6H, CH3C-P, J=15,3), 4,1 dq (4H, CH2-O, J=7,2, J=7,2).

P r z y k ł a d 6. Postępuje się jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że zamiast acetonu stosuje się metylo-propyloketon (8,6 g, 0,1 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-1-metylobutylofosfonowego (14,7 g, 66% wydajności) o temperaturze wrzenia 150-160°C, którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCI3, d [ppm]): 34,4; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,91 (3H, CH3C-C, J=7,2), 1,3 t (6H, CH3C-O, J=7,2), 1,35 d (3H, CH3C-P, J=15,9), 1,45 m (2H, CH2C-P, J=nieozn), 1,65 m (2H, CH2-P, J=nieozn), 3,1 bs (1H, OH), 4,13 dq (2H, CH2O, J=7,2, J=7,2), 4,14 dq (2H, CH2O, J=7,2, J=7,2).

P r z y k ł a d 7. Postępuje się jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że zamiast acetonu stosuje się cykloheksanon (9,8 g, 0,1 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksycykloheksylofosfonowego (9,5 g, 80% wydajności), który krystalizuje się z heksanu (25 g), a którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 33,6; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,29 t (6H, CH3, J=7,1), 1,5 m (2H, 2-H, 6-H, J=nieozn), 1,6 m (6H, 2-H, 3,3-H, 5,5-H, 6-H, J=nieozn), 1,8 m (2H, 4,4-H, J=nieozn), 3,08 bs (1H, OH), 4,13 dq (4H, CH2O, J=7,1, J=7,1).

P r z y k ł a d 8. Postępuje się jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że zamiast acetonu stosuje się acetofenonu (9,8 g, 0,1 mola) otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-1-fenyloetylofosfonowego (4,0 g, 41% wydajności), który krystalizuje się z heksanu (25 g), a którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 30,9; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,18 t (3H, CH3C-O, J=7,1), 1,24 t (3H, CH3C-O, J=7,1), 1,8 d (3H, CH3C-P, J=15,4), 3,42 bs (1H, OH), 3,89 dq (CH2O, J=7,1, J=7,1), 3,95 dq (CH2O, J=7,1, J=7,1), 3,98 dq (CH2O, J=7,1, J=7,1) [sumaryczna integracja 2H], 4,07 dq (1H, CH2O, J=7,0, J=7,0), 4,073 dq (1H, CH2O, J=7,2, J=7,2), 7,27 dd (1H, p-ArH, J=7,2, J=1,6), 7,33 d (1H, o-ArH, J=7,9), 7,36 d (1H, o-ArH, J=7,4), 7,59 m (2H, m-ArH).

P r z y k ł a d 9. Postępuje się jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że zamiast acetonu stosuje się aldehyd izomasłowy (7,2 g, 0,1 mola) otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksy-2-metylopropylofosfonowego (17,4 g, 83% wydajności), o temperaturze wrzenia 147-153°C, którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 32,0; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,037 d (3H, CH3CC-P, J=6,8), 1,042 d (6H, CH3C-O, J=7,1), 2,06 m (1H, C-CH-C, J=nieozn), 3,0 bs (1H, OH), 3,62 dd (1H, CH-P, J=6,05, J=6,05), 4,14 dq (2H, CH2O, J=7,1, J=7,1), 4,15 dq (2H, CH2O, J=6,9, J=6,9).

P r zyk ł a d 10. Postępuje się jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że zamiast acetonu stosuje się aldehyd octowy (4,4 g, 0,1 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksyetylofosfonowego (13,2 g, 72% wydajności) o temperaturze wrzenia 148-156°C, którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCI3, d [ppm]): 32,8; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,30 t (3H, CH3C-O, J=7,1), 1,31 t (3H, CH3C-O, J=7,2), 1,4 dd (3H, CH3C-P, J=7,2, J=17,5), 3,9 bs (1H, OH), 4,00 dq (1H, CH-P, J=3,7, J=7,2), 4,13 dq (2H, CH2O, J=7,2, J=7,2), 4,14 dq (1H, CHAO, J=7,1, J=7,1), 4,15 dq (1H, CHBO, J=7,0, J=7,0).

P r zyk ł a d 11. Postępuje się jak w przykładzie 5, z tą różnicą, że zamiast acetonu stosuje się aldehyd propionowy (5,8 g, 0,1 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-hydroksypropylofosfonowego (16,4 g, 84% wydajności) o temperaturze wrzenia 147-154°C, którego identyczność potwierdzają widma ³¹P NMR {H1} (CDCl3, d [ppm]): 32,2; oraz ¹H NMR (CDCl3, d [ppm],

PL 196 010 B1

J [Hz]): 1,04 t (3H, CH3CC-P, J-7,4), 1,30t (6H, CH3C-O, J=7,1), 1,70 m (1H, CHAO, J=nieozn), 1,77 m (1H, CHBO, J=nieozn), 3,7 ddd+ bs (1H, CH-P, J=4,1, J=13,7 + 1H, OH),), 4,13 dq (2H, CH2O, J=7,1, J=7,1), 4,132 dq (1H, CHAO, J=7,1, J=7,1), 4,137 dq (1H, CHBO, J=7,1, J=7,1).

Claims (2)

1. Sposób wytwarzania estrów dialkilowych kwasów 1-hydroksyalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 i R2 jest takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, ewentualnie R1i R2 tworzy razem łańcuch polimetylenowy o 2-7 atomach węgla, natomiast R oznacza grupę alkilową, znamienny tym, że jedną część molową związku karbonylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 jest takie same lub różne i oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, ewentualnie R1 i R2 tworzy razem łańcuch polimetylenowy o 2-7 atomach węgla, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu trialkilowego w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej halogenowodoru, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester dialkilowy kwasu 1-hydroksyalkilofosfonowego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że halogenowodorem, który stosuje się w reakcji jest chlorowodór.