PL196223B1 - Sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, natomiast A oznacza grupę arylową, znamienny tym, że jedną część molową bisuretanu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu triarylowego, w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora kwaśnego, typowego dla reakcji amidoalkilowania, a powstałąjako produkt pośredni s

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, natomiast A oznacza grupę arylową, zwłaszcza fenyl.

Estry diarylowe kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych znajdują zastosowanie w syntezie organicznej, zwłaszcza do syntezy kwasów 1-aminoalkilofosfonowych oraz ich pochodnych, a ponadto są one silnymi inhibitorami proteaz.

Dotychczas znany sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych jest opisany w publikacji J. Oleksyszyn, R. Tyka, Tetrahedron Lett. 1977, (32), 2823-4 i polega na reakcji aldehydu z karbaminianem benzylu i fosforynem trifenylowym w środowisku kwasu octowego, w temperaturze 350-370 K, po czym mieszaninę poreakcyjną poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia kwasu octowego, a następnie krystalizuje się z metanolu.

Sposób według wynalazku polega na tym, że jedną część molową bisuretanu o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, a R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu triarylowego, w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora kwaśnego typowego dla reakcji amidoalkilowania, a powstałą jako produkt pośredni sól 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilo(triaryloksy)fosfoniową poddaje się reakcji zastępczego podstawienia nukleofilowego na atomie fosforu przy pomocy co najmniej jednej części molowej wody, lub dowolnego alkoholu albo kwasu karboksylowego, na jedną część molową soli fosfoniowej, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester diarylowy kwasu 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowego.

Katalizator kwaśny stosuje się w postaci dowolnego kwasu Broensteda, wybranego z grupy obejmującej: kwas tetrafluoroborowy, kwas nadchlorowy, kwas siarkowy, oleum, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, żywice sulfonowe, chlorowodór, kwas solny, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas trifluorooctowy i fluorowodór, w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.

W charakterze katalizatora kwaśnego stosuje się również dowolny kwas Lewisa, wybrany z grupy obejmującej: trifluorek boru, trichlorek glinu, tetrachlorek tytanu, tetrachlorek cyny, dichlorek cynku, trichlorek żelaza i sole kwasów sulfonowych z takimi kationami jak miedź i cynk, w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.

Zasadniczymi korzyściami stosowania sposobu wytwarzania według wynalazku jest znaczne skrócenie czasu i obniżenie temperatury reakcji amidoalkilowania fosforynów triarylowych, co umożliwia otrzymanie z dobrą wydajnością estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych, nawet w takich przypadkach, w których w cząsteczkach substratów lub produktów znajdują się grupy labilne, nieodporne termicznie. Dodatkową korzyścią stosowania sposobu według wynalazku jest możliwość wytwarzania estru diarylowego kwasu 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowego również w takich przypadkach, w których macierzysty aldehyd jest nietrwały lub nieznany.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest na schemacie reakcji i w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1. 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym (0,35 g, 0,0020 mola) dodaje się w temperaturze 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trifenylowego (6,2 g, 0,020 mola), 1,1-bis(benzyloksykarbonyloamino)butanu (7,12 g, 0,020 mola) i acetonitrylu (80 g), a następnie miesza się w temperaturze 273 K. Po 15 minutach zaczyna krystalizować osad. Mieszanie kontynuuje się przez następne 30 minut w temperaturze 273 K, a następnie osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się dwukrotnie metanolem (po 5 g) o temperaturze 273 K i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 298 K. Przesącz odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa, a pozostałość zadaje się metanolem (10 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 273 K na 3 godziny. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się dwukrotnie metanolem (po 5 g) o temperatuPL 196 223 B1 rze 373 K, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa w temperaturze 298 K. W wyniku tych operacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 19,55; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,94 t (3H, CH3, J=7,3), 1,36-1,48 m (1H, CH3CH2), 1,51-1,62 m (1H, CH3CH2), 1,68-1,78 m (1H, CH3CH2CH2), 1,96-2,03 m (1H, CH3CH2CH2), 4,48 dddd (1H, CHP, J=3,8, J=10,6, J=17,3), 5,04 bd (1H, NH, J=10,60), 5,07 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,13 d (1H, PhCH2, J=12,2), 7,06-7,17 m (4H, m-ArH), 7,21-7,32 m (11H, o-+p-ArH+PhCH2).

P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 1,1-bis(benzyIoksykarbonyIoamino)butanu stosuje się 1,1-bis(benzyIoksykarbonyIoamino)-1-(4-metoksyfenyIo)metan (8,4 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-benzyIoksykarbonyIoamino-1-(4-metoksyfenyIo)metyIofosfonowego (7,05 g, 70% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 15,78; H1 NMR (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 3,98 s (3H,CH3O), 5,25 d (1H, PhCH2, J=12,1), 5,34 d (1H, PhCH2, J=12,1), 5,71 dd (1H, CHP, J=9,7, J=21,4), 7,0-7,14 m (4H, m-ArH (OPh)), 7,39 d (2H, o-ArH (CH3O-C6H4), J=7,3), 7,33-7,56 m (11H, o-+p-ArH+PhCH2), 7,61 d (2H, m-ArH (CH3O-C6H4), J=7,3).

P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 1,1-bis(benzyIoksykarbonyIoamino)butanu stosuje się 1,1-bis(benzyIoksykarbonyIoamino)-1-fenyIometan (7,8 g, 0,020 moIa). W wyniku krystaIizacji otrzymuje się ester difenyIowy kwasu 1-benzyIoksykarbonyIoamino-1-fenyIometyIofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCI3, d [ppm], J [Hz]): 15,53; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 5,03 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,13 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,71 dd (1H, CHP, J=9,9, J=22,0), 5,84 bd (1H, NH, J=9,9), 6,80-6,83 m (2H, m-ArH (PhCH)), 7,05-7,36 m (16H, ArH) 7,36-7,48 m (2H, o-ArH (PhCH)).

P r z y k ł a d 4. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 1,1-bis(benzyloksykarbonyloamino)butanu stosuje się 1,1-bis(benzyloksykarbonyloamino)-2-metylopropan (7,12 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropylofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 18,82; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], 1H: 1,31 d (6H, (CH3)2CH, J=6,9), 2,61 m (1H, (CH3)2CH), 4,64 ddd (1H, CHP, J=4,1, J=10,8, J=19,4), 5,31 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,35 d (1H, PhCH2, J=12,2), 5,43 bd (1H, NH, J=10,8), 7,28-2,55 m (15H, ArH).

P r z y k ł a d 5. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 1,1-bis(benzyloksykarbonyloamino)butanu stosuje się 1,1-bis(etoksykarbonyloamino)-1-(4-bromofenylo)metan (6,9 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-etoksykarbonyloamino-1-(4-bromofenylo)metylofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 14,42; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], 1,18 t (3H, CH3, J=7,1), 4,05 m (2H, CH3CH2), 5,53 dd (1H, P-CH, J=9,5, J=22,9), 6,32 dd (1H, NH, J=3,5, J=9,5), 6,87 d (2H, ArH, J=7,7), 7,10-7,29 m (8H, ArH), 7,34-7,43 m (14H, ArH).

P r z y k ł a d 6. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 1,1-bis(benzyloksykarbonyloamino)butanu stosuje się 1,1-bis(etoksykarbonyloamino)-2-metylopropan (4,6 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-etoksykarbonyloamino-2metylopropylofosfonowego, którego identyczność potwierdzają widma: P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 18,56; H1 NMR (CDCl3, d [ppm], 1,11 d (6H, (CH3)2CH, J=6,9), 1,24 t (3H, CH3, J=6,9), 2,41 m (1H, (CH3)2CH), 4,14 q (2H, CH2, J-6,9), 4,42 ddd (1H, CHP, J=4,1, J=10,7, J=19,5), 5,28 d (1H, NH, J=10,6), 7,13-7,21 m (6H, m+p-ArH), 7,21-7,34 m (4H, o-ArH).

P r z y k ł a d 7. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że stosuje się dwukrotnie większą ilość 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym (0,70 g, 0,0040 mola). W wyniku tych operacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r zy kł a d 8. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się eterat trifluorku boru (0,0020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloarnino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r zy kł a d 9. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się eterat trifluorku boru (0,0040 mola). W wyniku

PL 196 223 B1 krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r zy k ł a d 10. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast acetonitrylu stosuje się metanol (50 g). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 11. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast acetonitrylu stosuje się dichlorometan (80 g). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 12. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się 70% wodny roztwór kwasu nadchlorowego (0,0020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 13. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się 12 M wodny roztwór kwasu solnego (0,0020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 14. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się kwas chlorooctowy (1,9 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-butylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 15. Postępuje się jak w przykładzie 3, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się 70% wodny roztwór kwasu nadchlorowego (0,0020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-1-fenylometylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 3.

P r z y k ł a d 16. Postępuje się jak w przykładzie 3, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się 12 M wodny roztwór kwasu solnego (0,0020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-1-fenylometylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 3.

P r z y k ł a d 17. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 54% roztwór kwasu tetrafluoroborowego w eterze dietylowym stosuje się kwas chlorooctowy (1,9 g, 0,020 mola). W wyniku krystalizacji otrzymuje się ester difenylowy kwasu 1-benzyloksykarbonyloamino-1-fenylometylofosfonowego identyczny jak w przykładzie 3.

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowych, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, natomiast A oznacza grupę arylową, znamienny tym, że jedną część molową bisuretanu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, R oznacza grupę alkilową, zwłaszcza benzylową, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową fosforynu triarylowego, w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora kwaśnego, typowego dla reakcji amidoalkilowania, a powstałą jako produkt pośredni sól 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilo(triaryloksy)fosfoniową poddaje się reakcji zastępczego podstawienia nukleofilowego na atomie fosforu przy pomocy co najmniej jednej części molowej wody, lub dowolnego alkoholu albo kwasu karboksylowego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester diarylowy kwasu 1-alkiloksykarbonyloaminoalkilofosfonowego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatorem kwaśnym jest kwas Broensteda, wybrany z grupy obejmującej: kwas tetrafluoroborowy, kwas nadchlorowy, kwas siarkowy, oleum,

PL 196 223 B1 kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, żywice sulfonowe, chlorowodór, kwas solny, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas trifluorooctowy i fluorowodór, przy czym katalizator stosuje się w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator kwaśny stosuje się dowolny kwas Lewisa, taki jak: trifluorek boru, trichlorek glinu, tetrachlorek tytanu, tetrachlorek cyny, dichlorek cynku, trichlorek żelaza i sole kwasów sulfonowych z takimi kationami jak miedź i cynk, przy czym katalizator stosuje się w ilości od jednej setnej do dwóch dziesiątych części molowych.