PL194597B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną tetrahydropirydyny i środki inhibitujące acetylocholinoesterazy i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną tetrahydropirydyny i środki inhibitujące acetylocholinoesterazy i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL194597B1 PL194597B1 PL98340500A PL34050098A PL194597B1 PL 194597 B1 PL194597 B1 PL 194597B1 PL 98340500 A PL98340500 A PL 98340500A PL 34050098 A PL34050098 A PL 34050098A PL 194597 B1 PL194597 B1 PL 194597B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- trifluoromethylphenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 24
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 title claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 phenoxy, phenylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 12
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 9
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 14
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N chembl359570 Chemical compound N=1OC=2C=C3NC(=O)CC3=CC=2C=1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004036 social memory Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- 150000008083 1,2,3,6-tetrahydropyridines Chemical class 0.000 description 1
- CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C(=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUFLWBKCQQARQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DRUFLWBKCQQARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CCC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPATGSHJOYCQF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 PYPATGSHJOYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1C(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(C=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTTZCBMBRCQRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-benzylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(CC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC=2)=C1 RMTTZCBMBRCQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQYZDVGHQSMF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC=2)=C1 ABBQYZDVGHQSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTLNRAASMIFMW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3,4-bis(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(CC(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 AKTLNRAASMIFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-chloro-4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLNSVYOVRTZMA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2,4-dichlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)CC=2)=C1 CDLNSVYOVRTZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDPEQSARDZRSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 PXDPEQSARDZRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSPBZUSIEIUXCY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3,5-dichlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)CC=2)=C1 WSPBZUSIEIUXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUPRBDYGCRMPKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 PUPRBDYGCRMPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDSKKYNVKVTUBT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methylpropyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=CC=1C(C)(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDSKKYNVKVTUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNHRQSEIFVLQO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 CPNHRQSEIFVLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZBYJLACJFLEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 KRZBYJLACJFLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-(4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJYJMDQLURVBB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCBr)=CC=C21 DNJYJMDQLURVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=N1 XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WALYRZRLDDOTJG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 WALYRZRLDDOTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NVJCKHLCZVJYHR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 NVJCKHLCZVJYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLXREOJYZDTTE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 ZWLXREOJYZDTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJZHILQQKTVDMU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 JJZHILQQKTVDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTUHDMSMMCWNI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]phenyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RRTUHDMSMMCWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N abt-418 Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC(C)=NO1 ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N coluracetam Chemical compound C=12C(C)=C(C)OC2=NC=2CCCCC=2C=1NC(=O)CN1CCCC1=O PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229950010753 eptastigmine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LKGFRTZVCPEBMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]phenyl]phenoxy]pentanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCC(=O)OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LKGFRTZVCPEBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010480 icopezil Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- YMMXHEYLRHNXAB-RMKNXTFCSA-N milameline Chemical compound CO\N=C\C1=CCCN(C)C1 YMMXHEYLRHNXAB-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229950004373 milameline Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001843 velnacrine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 1
- 229950004402 zifrosilone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna tetrahydropirydyny i srodki inhibitu- jace acetylocholinoesterazy, znamienna tym, ze jako skladniki aktywne zawiera: - zwiazek (a) wybrany z grupy skladajacej sie z 1-(2-naft-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)- -1,2,3,6-tetrahydropirydyny lub jej soli chlorowodorkowej, 1-[2-(4-bifenylilo)etylo]-4-(3-trifluorometylo- fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny lub jej soli chlorowodorkowej, - zwiazek (b) wybrany z grupy skladajacej sie z tacrine, donepezilu, rivastigmine lub ich far- maceutycznie akceptowalnych soli. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca tetrahydropirydyny i środki inhibitujące acetylocholinoesterazy oraz zastosowanie tej kompozycji.
Kompozycja zawiera nowe połączenie składników aktywnych i jest przeznaczona do leczenia demencji starczej typu Alzheimera, składa się z pochodnych 1,2,3,6-tetrahydropirydyn, ewentualnie w postaci jednej z ich soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym i związku aktywnego w leczeniu objawowym demencji starczej typu Alzheimera, zwłaszcza inhibitora acetylocholinoesterazy, ewentualnie w postaci jednej z jej soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym. Kompozycję stosuje się do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia demencji starczej typu Alzheimera.
Demencja starcza typu Alzheimera, zwana poniżej DAT (w języku angielskim dementia of Alzheimer^ type), jest chorobą neurodegenerującą, charakteryzującą się klinicznie stopniową degradacją funkcji poznawczych, pojawiającą się u osób starszych, której skutki nasilają się z wiekiem. Z uwagi na tendencje demograficzne DAT będzie chorobą coraz to bardziej rozpowszechnioną.
U pacjentów dotkniętych DAT zaobserwowano zmniejszenie się poziomu wielu przekaźników nerwowych, zwłaszcza acetylocholiny.
Jedyne dostępne obecnie leczenie DAT polega na podawaniu inhibitorów acetylocholinoesterazy, które przez zmniejszenie hydrolizy acetylocholiny zwiększają jej dostępność biologiczną. Chodzi zatem o leczenie objawowe.
Tacrine, sprzedawana pod nazwą COGNEX®, i donepezil, sprzedawany pod nazwą ARICEPT®, są inhibitorami acetylocholinoesterazy zalecanymi w leczeniu objawowym słabych i umiarkowanych postaci DAT. Prowadzone są badania nad innymi produktami przeznaczonymi do leczenia objawowego DAT. Niektóre z nich oddziałują również na dostępność acetylocholiny, inne poprawiają objawy chorobowe pacjentów dotkniętych DAT przez inne mechanizmy. Jak dotychczas żaden lek dostępny na rynku nie jest w stanie zahamować postępu choroby.
EP-458696 opisuje wykorzystanie 1-(2-nafto-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6,-tetrahydropirydyny, zwanej w literaturze SR 57746, do wytwarzania leków przeznaczonych do zwalczania stanów neurodegenerujących, w tym demencji starczej i choroby Alzheimera. Działanie neurotropowe SR 57746 na układ nerwowy podobne jest do działania pewnych neurotrofin endogennych, takich jak na przykład czynnik wzrostowy nerwowy (NGF).
WO 97/01536 opisuje nowe 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny 4-podstawione, mające działanie neurotropowe i neuroochronne podobne do działania niektórych neurotrofin endogennych. Dzięki temu działaniu związki opisane w tym zgłoszeniu patentowym uważane są za użyteczne w leczeniu wielu patologii układu nerwowego ośrodkowego, w tym choroby Alzheimera.
Działanie związku SR 57746 i związków opisanych w WO 97/01536 w leczeniu patologii nerwowych, takich jak DAT, nie ma na celu leczenia objawów, lecz przez ochronę neuronów modyfikację przebiegu choroby i zahamowanie jej postępu.
Stwierdzono obecnie, że połączenie związków przedstawionych powyżej, ewentualnie w postaci jednej z ich soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, ze związkiem aktywnym w leczeniu objawowym demencji starczej typu Alzheimera, zwłaszcza inhibitorem acetylocholinoesterazy, ewentualnie w postaci jednej z jej soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym, umożliwia całkowite i bardzo skuteczne wyleczenie DAT, a działanie połączenia jest szybkie i uzupełniające.
A zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że jako składniki aktywne zawiera:
- związek (a), stanowiący pochodną hydropirydyny, wybrany z grupy składającej się z 1-(2-naft-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny lub jej soli chlorowodorkowej, 1-(2-(4-bifenylilo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny lub jej soli chlorowodorkowej,
- związek (b), będący środkiem inhibitującym acetylocholinoesterazy, wybrany z grupy składającej się z tacrine, donepezilu, rivastigmine lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Kompozycja w korzystnym wykonaniu zawiera od 0,5 do 700 mg związku (a).
W innym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera od 0,1 do 50 mg związku (b).
Korzystne wykonanie wynalazku obejmuje kompozycję zawierającą od 0,5 do 10 mg 1-(2-naft2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.
W innym kolejnym urzeczywistnieniu wynalazku kompozycja zawiera jako aktywne składniki korzystnie 1-(2-naft-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę i donepezil lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 194 597 B1
W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera jako aktywne składniki 1-(2-(4-bifenylilo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6,-tetrahydropirydynę i donepezil lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kompozycja według wynalazku zawiera korzystnie 0,5 do 5 mg chlorowodorku 1-(2-naft-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 2 do 10 mg donepezilu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku określona powyżej przeznaczona jest do leczenia demencji starczej typu Alzheimera.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia demencji starczej typu Alzheimera. W korzystnym wykonaniu zastosowania związek(b) wybiera się z tacrine i donepezilu.
1-(2-nafto-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo) -1,2,3,6,-tetrahydropirydynę (SR 57746) opisano w EP 101 381, a jej związki opisano w WO 97/01536.
Związkiem (a), szczególnie korzystnym jest 1-(2-nafto-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (SR 57746), ewentualnie w postaci jednej z jej soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym.
Wśród soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym SR 57746, szczególnie korzystną solą jest chlorowodorek zwany poniżej SR 57746A.
Korzystny sposób wytwarzania SR 57746A obejmuje reakcję między 2-(2-bromoetylo)naftalenem i 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6,-tetrahydropirydyną i wydzielenie chlorowodorku 1-(2-nafto-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6,-tetrahydropirydyny, który krystalizuje się następnie w mieszaninie etanol/woda przez ogrzewanie i ochładzanie w 5°C przy szybkości ochładzania 10°C na godzinę i szybkości mieszania 400 obrotów na minutę, tak aby otrzymać mieszaninę dwóch form krystalicznych w stosunku około 66/34.
Korzystnie SR 57746A jest stosowany w postaci mikrocząstkowej, na przykład w postaci przede wszystkim amorficznej otrzymanej przez atomizację lub w postaci mikrokrystalicznej otrzymanej przez rozdrabnianie.
Innym składnikiem (a) szczególnie korzystnym jest:
1-[2-(4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6,-tetrahydropirydyna, zwłaszcza sól chlorowodorkowa.
Innymi korzystnymi związkami mogły by być:
1-[2-(3'-chloro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(2'-chloro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4,-^i^l^l(^rc^--^-l^ife^rr^l^l(^)(^t;^l^]^'^-^(3-^'^ri1;luorome^ylofenylo)-1,2,3.6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4'-fluoro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(3'-trifluorometylo-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-cykloheksylofenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-bifenylylo)etylo]-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiiydyna;
1-[2-(4-bifenylylo)-2-metylopropylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-fenoksyfenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-benzylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-n-butylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-n-butoksyfenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-(4-etoksykarbonylopropoksy)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-bifenylylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(2,3'-dichloro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(3-chloro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(3',5'-dichloro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(2',4'-dichloro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo) -1,2,3,6-tetrahydropiiydyna;
1-[2-(2-chloro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiiydyna;
1-[2-(3'-chloro-4-bifenylylo)-2-metylopropylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiiydyna;
1-[2-(2-fluoro-4-bifenylylo)propylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-metoksy-3-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4'-metoksy-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4'-hydroksy-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluoro-metylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
PL 194 597 B1
1-[2-(4'-etoksykarbonylobutoksy-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(3-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(3'-chloro-4'-fluoro-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(2'-trifluorometylo-4-bifenylylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(3,4-diizobutylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(3,4-dipropylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-cykloheksylofenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;
1-[2-(4-izobutylofenylo)propylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i ich sole akceptowane pod względem farmaceutycznym.
W niniejszym opisie wyrażenie związek aktywny w leczeniu objawowym DAT oznacza produkt, który jest zdolny poprawić objawy chorobowe pacjentów dotkniętych DAT, nie wpływając na przyczyny choroby.
Takimi związkami są, na przykład, inhibitory acetylocholinoesterazy, przy czym szczególnie korzystne są związki agonistyczne muskarynowe M-ι, związki agonistyczne nikotynowe, związki antagonistyczne receptora N-metylo-D-asparganianu (NMDA), związki nootropowe, inhibitory acetylocholinoesterazy.
Według korzystnego aspektu wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny składnik (a), ewentualnie w postaci jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym i składnik (b) wybrany wśród inhibitorów acetylocholinoesterazy, ewentualnie w postaci jednej z jej soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym.
Inhibitorami acetylocholinoesterazy szczególnie korzystnymi są tacrine i donepezil.
Innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy, które można zastosować, są, na przykład, rivastigmine (SDZ-ENA-713), galanthamine, metrifonate, eptastigmine, velnacrine, physostigmine (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Merck Index 12 ed.).
Innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy są ponadto 5,7-dihydro-3-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]-6H-pirolo[3,2-f]-1,2-benzizoksazol-6-on zwany także icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38:2802-2808), MDL-73, 745 lub zifrosilone (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37:2292-2299).
Innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy są, na przykład, opisane w zgłoszeniach patentowych JP-09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5, 547 960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627 400.
Związkami agonistycznymi receptora M1 są, na przykład, milameline, besipiridine, talsclidine, xanomeline, YM-796 i YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), 3-[N-(2-dietyloamino-2-metylopropylo)-6-fenylo-5-propylo]-pirydazynoamina, zwana również SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2:833:838), AF-102, CI-979, L-689, 660, LU 25-109, S-99, 77-2, SB 202,026, tiopilocarpina, WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68).
Związkami agonistycznymi nikotynowymi są, na przykład, MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14):1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62:81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120:429-438).)
Korzystnym związkiem antagonistycznym receptorów NMDA jest, na przykład, memantine (Arzneim. Forsch., 1991,41:773-780).
Według jednego z aspektów, niniejszy wynalazek dotyczy stosowania kompozycji wynalazku do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia demencji starczej typu Alzheimera.
Sposób leczenia demencji starczej typu Alzheimera, polega na podawaniu pacjentowi dotkniętemu tą chorobą skutecznej dawki składnika (a) przedstawionego powyżej, ewentualnie w postaci jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym i skutecznej dawki składnika (b), zwłaszcza inhibitora acetylocholinoesterazy, ewentualnie w postaci jednej z jej soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, przy czym wspomniane podawanie jest jednoczesne, następuje kolejno po sobie lub w pewnych odstępach czasu, a skuteczne dawki składników aktywnych mogą być zawarte w oddzielnych jednostkowych formach podawania lub też, gdy składniki aktywne podaje się jednocześnie, oba składniki aktywne korzystnie są zawarte w jednej formie farmaceutycznej.
PL 194 597 B1
Składniki aktywne według niniejszego wynalazku korzystnie podaje się doustnie.
W kompozycjach farmaceutycznych niniejszego wynalazku do podawania doustnego składniki aktywne można podawać zwierzętom i ludziom w celu leczenia wyżej wymienionych chorób w jednostkowych formach podawania jako mieszaninę z klasycznymi podłożami farmaceutycznymi.
Odpowiednie jednostkowe formy podawania obejmują, na przykład, tabletki, ewentualnie podzielone, kapsułki, postać sproszkowaną, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne.
Gdy wytwarza się kompozycję stałą w formie tabletek, miesza się główny składnik aktywny z podłożem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub tym podobne. Można powlec tabletki sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami lub ponadto można je poddać obróbce tak, aby miały one przedłużone lub spowolnione działanie i aby uwalniały w sposób ciągły określoną ilość składnika aktywnego.
Mieszając składnik aktywny z rozcieńczalnikiem i wlewając otrzymaną mieszaninę do miękkich lub twardych kapsułek otrzymuje się preparat w postaci kapsułek.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik aktywny razem ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metylparaben i propylparaben jako środki antyseptyczne, jak również środek smakowy i odpowiedni barwnik.
Preparaty w proszku lub granulki dyspergujące w wodzie mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi lub środkami przeprowadzającymi w zawiesinę, jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub korektorami smaku.
Składnik aktywny może mieć również formę mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma podłożami lub dodatkami.
W kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku składnik aktywny może mieć również postać związku włączeniowego w cyklodekstrynach, ich eterach lub ich estrach.
Ilość podawanego składnika aktywnego zależy, jak zawsze, od stopnia postępu choroby, jak również od wieku i wagi pacjenta.
Dawki dwóch składników aktywnych są podobne do dawek normalnie stosowanych przy odrębnym podawaniu każdego z tych składników aktywnych.
Kompozycje według wynalazku zawierają więc dawki zalecane w leczeniu niepołączonym, na przykład, od 0,5 do 700 mg składnika (a) lub jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym i od 0,1 do 50 mg składnika (b) lub jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym lub też mniejsze dawki, zważywszy, że połączenie wywiera działanie synergiczne.
Korzystne kompozycje zawierają, na przykład, 0,5 do 5 mg SR 57746 lub jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym i 0,1 do 50 mg inhibitora acetylocholinoesterazy lub jednej z jej soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym.
Korzystne kompozycje zawierają, na przykład, 0,5 do 5 mg SR 57746 lub jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, zwłaszcza chlorowodorku i 2 do 10 mg donepezilu lub jednej z jego soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym.
Dawki zalecane w niniejszym opisie dotyczą składników aktywnych w postaci nie będącej solą.
Działanie kompozycji według wynalazku wykazano stosując model określony dla układu cholinergicznego septo-hipocampowego w zmianach chorobowych spowodowanych wstrzyknięciem winkrystyny. W tym modelu ocenia się wpływ badanych produktów na amnezję spowodowaną przez wstrzyknięcie winkrystyny, która wywołuje biochemiczne zmiany podobne do tych występujących w chorobie Alzheimera.
Tryb postępowania w tym modelu, zmiany chorobowe spowodowane winkrystyną, jak również ocena pamięci społecznej opisano w EP 655247.
Test oceny pamięci społecznej u szczurów
Po wywołaniu zmian chorobowych spowodowanych wstrzyknięciem winkrystyny, jak opisano w EP 655247, szczury okazują amnezję stałą i trwałą. Szczury dzieli się na dwie grupy, jedna z grup otrzymuje rozpuszczalnik, druga grupa otrzymuje SR 57746A w dawce 5 mg/kg p.o., dawce, która nie jest wystarczająca, by umożliwić odzyskanie funkcjonalne, co się tyczy pamięci szczurów poddanych testowi (przy czym dawką skuteczną jest 10 mg/kg, jak podano w EP 655247). Dawkę 1mg/kg i.p. tacrine podaje się następnie dwóm grupom szczurów. Grupa kontrolna, która otrzymała rozpuszczalnik i tacrine, nie wykazuje żadnego odzyskania pamięci, podczas gdy grupa, którą poddano działaniu SR 57746A (dawka podskuteczna) i tacrine wykazuje znaczące odzyskanie braków zapamiętywania.
PL 194 597 B1
Wyniki tego testu umożliwiają stwierdzenie działania synergicznego połączenia według niniejszego wynalazku.
Dzięki działaniu uzupełniającemu i synergicznemu składników połączenia, zapewniającego jednocześnie ochronę, a nawet wyleczenie neuronów dotkniętych chorobą, jak również natychmiastową poprawę objawów u pacjenta, kompozycja wynalazku umożliwia skuteczne leczenie DAT we wszystkich postaciach.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Komppozęjafarmaacutyycnazzwierającc ppohoonątetrahyyrooiryydny i śrookiinnibitującc acetylocholinoesterazy, znamienna tym, że jako składniki aktywne zawiera:- związek (a) wybrany z grupy składającej się z 1-(2-na1t-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometyloaenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny lub jej soli chlorowodorkowej, 1-[2-(4-biaenylilo)etylo]-4-(3-trifluorometyloaenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny lub jej soli chlorowodorkowej,- związek (b) wybrany z grupy składającej się z tacrine, donepezilu, rivastigmine lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
- 2. Oompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 0,5 do 700 mg związku (a).
- 3. Oompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 0, 1 do 50 mg związku (b) .
- 4. Oompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od 0,5 do 10 mg 1-(2-na1t-2-ylo-etylo)-4-(3-trialuorometyloaenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.
- 5. Oompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jako aktywne składniki 1-(2-naat-2-yloetylo--4((3ttrifluorometylorenylo)-1,2,3,6-tetrahydro>pirydynę i donepezil lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 6. Komppozyja weerug zzatrz. 1, z znmieenn tym, żż zzwieraj jak ahtywna ss^m^ 1 -[2-(4-όΗ1 nylilo)etylo]-4-(3-trifluorometyloaenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę i donepezil lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. Komppozyją ween..ιg pz^nL D zznmieenn tym, Pż pzwiera P,5 Pd p mm pcilorowoodrku P-(2-naft-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometyloaenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 2 do 10 mg donepezilu.
- 8. KomppozcjafarmpacutyycnazZdriniowonaw zzhtrzzeżuiu 1 ddi eeczuia ddmpuaji starcczt typu Alzheimera.
- 9. Zahtosowohiekunίlppozcji zZdUną)wohajw znhtrzr. 1 dd wotworzzhial eUuw przzenaacznayh do leczenia demencji starczej typu Alzheimera.
- 10. Zahtosowohiewoek..ιgzzhtrz.9, z znmieenntym. żż zwiączU (btwoyierasięz Ιθα^ί ddo nepezilu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714322A FR2771007B1 (fr) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
| FR9714324A FR2771006B1 (fr) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
| PCT/FR1998/002384 WO1999025363A1 (fr) | 1997-11-14 | 1998-11-09 | Association de principes actifs, notamment de tetrahydropyridines et d'agents inhibiteurs de l'acetylcholinesterase, pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340500A1 PL340500A1 (en) | 2001-02-12 |
| PL194597B1 true PL194597B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=26233932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98340500A PL194597B1 (pl) | 1997-11-14 | 1998-11-09 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną tetrahydropirydyny i środki inhibitujące acetylocholinoesterazy i jej zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1030671A1 (pl) |
| JP (1) | JP2001523642A (pl) |
| KR (1) | KR100599350B1 (pl) |
| CN (1) | CN1243540C (pl) |
| AU (1) | AU743228B2 (pl) |
| BG (1) | BG64819B1 (pl) |
| BR (1) | BR9814035A (pl) |
| CA (1) | CA2309966A1 (pl) |
| CO (1) | CO4980891A1 (pl) |
| DZ (1) | DZ2649A1 (pl) |
| EA (1) | EA003255B1 (pl) |
| EE (1) | EE04235B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0100098A3 (pl) |
| ID (1) | ID24933A (pl) |
| IL (2) | IL136122A0 (pl) |
| IS (1) | IS5482A (pl) |
| MY (1) | MY120461A (pl) |
| NO (1) | NO20002450L (pl) |
| NZ (1) | NZ504420A (pl) |
| OA (1) | OA11464A (pl) |
| PL (1) | PL194597B1 (pl) |
| SA (1) | SA98190747B1 (pl) |
| SK (1) | SK286040B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001262T2 (pl) |
| TW (1) | TW585766B (pl) |
| UY (1) | UY25247A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999025363A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2389937T1 (sl) | 2002-06-14 | 2018-10-30 | Toyama Chemical Co., Ltd, | Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije |
| CN1681941A (zh) * | 2002-08-07 | 2005-10-12 | 诺瓦提斯公司 | 基于ApoE基因型治疗痴呆的方法 |
| CN1520818A (zh) * | 2003-02-09 | 2004-08-18 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物 |
| JP2008525313A (ja) | 2004-12-27 | 2008-07-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗痴呆薬の安定化方法 |
| EP4023294A1 (en) | 2014-01-31 | 2022-07-06 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating alzheimer's disease |
| BR112019023851A2 (pt) | 2017-05-15 | 2020-08-18 | Cognition Therapeutics, Inc. | compostos, suas composições farmacêuticas e métodos para tratamento de doenças neurodegenerativas |
| WO2019182319A1 (ko) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | (주)인벤티지랩 | 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR102224918B1 (ko) | 2018-03-20 | 2021-03-09 | (주)인벤티지랩 | 도네페질 및 메만틴을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 복합 조성물 및 이의 제조 방법 |
| CN109265391B (zh) * | 2018-11-13 | 2021-11-19 | 枣庄学院 | 联苯多取代1,2,5,6-四氢吡啶化合物及其合成方法与应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| US5453428A (en) * | 1991-02-14 | 1995-09-26 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York | Method and composition for the treatment of apathy-amotivation syndrome |
| CN1126546C (zh) * | 1995-03-06 | 2003-11-05 | 英特纽隆制剂药有限公司 | 使用胞磷胆碱减少梗塞面积 |
| FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
-
1998
- 1998-10-26 CO CO98062479A patent/CO4980891A1/es unknown
- 1998-10-28 TW TW087117874A patent/TW585766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 BR BR9814035-3A patent/BR9814035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 IL IL13612298A patent/IL136122A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 EE EEP200000290A patent/EE04235B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 AU AU11609/99A patent/AU743228B2/en not_active Ceased
- 1998-11-09 TR TR2000/01262T patent/TR200001262T2/xx unknown
- 1998-11-09 CN CNB988130947A patent/CN1243540C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 CA CA002309966A patent/CA2309966A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-09 WO PCT/FR1998/002384 patent/WO1999025363A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 PL PL98340500A patent/PL194597B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 HU HU0100098A patent/HUP0100098A3/hu unknown
- 1998-11-09 ID IDW20000860A patent/ID24933A/id unknown
- 1998-11-09 NZ NZ504420A patent/NZ504420A/en unknown
- 1998-11-09 EP EP98954538A patent/EP1030671A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-11-09 EA EA200000412A patent/EA003255B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 KR KR1020007005231A patent/KR100599350B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 SK SK711-2000A patent/SK286040B6/sk unknown
- 1998-11-09 JP JP2000520796A patent/JP2001523642A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-11 DZ DZ980259A patent/DZ2649A1/xx active
- 1998-11-12 UY UY25247A patent/UY25247A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-14 SA SA98190747A patent/SA98190747B1/ar unknown
- 1998-11-14 MY MYPI98005180A patent/MY120461A/en unknown
-
2000
- 2000-05-09 IS IS5482A patent/IS5482A/is unknown
- 2000-05-11 BG BG104428A patent/BG64819B1/bg unknown
- 2000-05-11 NO NO20002450A patent/NO20002450L/no unknown
- 2000-05-12 OA OA1200000141A patent/OA11464A/en unknown
- 2000-05-14 IL IL136122A patent/IL136122A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0216555B1 (en) | Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections | |
| MXPA02011610A (es) | Combinacion de sustancia activa que contiene un opioide que tiene una estructura tipo fentanilo y cetamina. | |
| MXPA06003762A (es) | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa. | |
| EP1674099A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril / benazeprilat | |
| JP2009518423A (ja) | 統合失調症の副作用および陰性症状を治療するためのｃｂ１アンタゴニストの使用 | |
| PL194597B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną tetrahydropirydyny i środki inhibitujące acetylocholinoesterazy i jej zastosowanie | |
| US20050148614A1 (en) | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type | |
| ZA200508067B (en) | Combination comprising paroxetine and 2-(s)-(4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-methyl-phenyl) -ethyl]-methyl amide for treatment of depression and/or anxiety | |
| MXPA00004600A (en) | Combination of active principles, in particular of tetrahydropyridins and acetylcholinesterase inhibiting agents, for treating senile dementia such as alzheimer dementia | |
| CZ20001734A3 (cs) | Farmaceutická kompozice a její použití | |
| KR100549656B1 (ko) | 디페닐 알킬-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HU192050B (en) | Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist | |
| US5852044A (en) | Use of NK1 receptor antagonists for preparing cardio-regulatory drugs | |
| WO2001022997A1 (fr) | Analgesiques | |
| SI21062A2 (sl) | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat | |
| HU211618A9 (hu) | 4-Amino-1-(2-piridil)-piperidinek felhasználása pszichotróp hatású szerek előállítására Az átmeneti oltalom az 6. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081109 |