BG64819B1 - Комбиниране на тетрахидропиридини и средства, инхибиращи ацетилхолинестераза, за лечение на сенилнадеменция от алцхаймеров тип - Google Patents
Комбиниране на тетрахидропиридини и средства, инхибиращи ацетилхолинестераза, за лечение на сенилнадеменция от алцхаймеров тип Download PDFInfo
- Publication number
- BG64819B1 BG64819B1 BG104428A BG10442800A BG64819B1 BG 64819 B1 BG64819 B1 BG 64819B1 BG 104428 A BG104428 A BG 104428A BG 10442800 A BG10442800 A BG 10442800A BG 64819 B1 BG64819 B1 BG 64819B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- compound
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- trifluoromethylphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип. Съставът съдържа като активни компоненти 4-заместен-1,2,3,6-тетрахидропиридин, избран от 1-(2-нафт-2-илетил) - 4 - (3-трифлуорометилфенил) - 1,2,3,6-тетрахидропиридин и 1-[2-(4-бифенилил) етил]-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин, в даден случай под формата на негови фармацевтичноприемливи соли, и съединение, което е активно за симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, в даден случай под формата на негови фармацевтично приемливи соли.
Description
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ нова комбинация от активни компоненти за лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, съставен от производни на 1,2,3,6-тетрахидропиридин, в даден случай под формата на техни фармацевтично приемливи соли и активна субстанция за симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, по-специално инхибитор на ацетилхолин-естераза, в даден случай под формата на нейни фармацевтично приемливи соли, и до използването на състава за получаване на лекарствени средства, предназначени за лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип.
Предшестващо състояние на техниката
Сенилната демеция от Алцхаймеров тип, означена по-нататък като DAT (“деменция от Алцхаймеров тип”) е невродегенеративно заболяване, характеризиращо се клинично с прогресивна дегенерация на когнитивните функции, срещащо се при възрастни хора с разпространение, което се увеличава с възрастта. Като се имат предвид демографските тенденции, DAT става все повече и повече разпространяваща се болест.
Намаляване нивото на различни невротрансмитери, по-специално ацетилхолин, се наблюдава у пациенти, страдащи от DAT.
Единственото лечение на DAT, с което пазарът разполага сега, се състои в прилагане на инхибитори на ацетилхолинестераза, които чрез намаляване хидролизата на ацетилхолин, увеличават нейната бионаличност. Следователно, касае се за симптоматично лечение.
Такрин, известен под търговска марка COGNEX®, и донепезил, продаван под търговската марка ARICEPT®, са инхибитори на ацетилхолинестераза, посочени за симптоматично лечение на слаби до умерени форми на DAT. Други продукти за симптоматично лечение на
DAT са в изследване. Някои от тях също действат на наличността на ацетилхолин, други подобряват симптоматологията на пациенти, страдащи от DAT чрез други механизми. Досега ня5 ма търговски достъпно лекарствено средство, което да е способно да забавя прогресирането на заболяването.
В ЕР 458696 е описано използването на 1 -(2-нафт-2-илетил)-4-(3 -трифлуорометилфе10 нил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин, означен в литературата като SR 57746, за получаване на лекарствени средства, предназначени за преодоляване на невродегенеративни състояния, включително сенилна деменция и болест на Alzheimer. 15 Невротропното действие на SR 57746 върху нервната система е подобно на това на някои ендогенни невротрофини като, например, фактор на растеж на нервите (NGF).
Във WO 1997/001536 са описани нови 420 заместени 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрахидропиридини с невропротективно и невротрофично, действие подобно на това на някои ендогенни невротрофини. В резултат на тази активност се предполага, че съединенията, описани в тази патен25 тна заявка, биха били полезни за лечение на някои заболявания на централната нервна система, включително болест на Alzheimer.
Активността на съединенията SR 57746 и съединенията, описани в WO 1997/001536 за ле30 чение на нервни заболявания като DAT, не е предназначена за лечение на симптомите, а чрез защита на невроните, да модифицира хода на болестта и да намали нейната прогресия.
Техническа същност на изобретението
Сега е намерено, че комбинация от горните съединения, в даден случай под формата на техни фармацевтично приемливи соли, със съе40 динение, активно при симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, по-специално инхибитор на ацетилхолинестераза, в даден случай под форма на негови фармацевтично приемливи соли, води до пълно и много ефи4 5 касно лечение на DAT, комбинацията упражнява бърз и допълващ се ефект.
Така, предмет на настоящото изобретение е фармацевтичен състав, съдържащ като активни компоненти
- съединение (а) избрано от 1-(2-нафт-2 илетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин, и съединение с формула (I)
в която Y означава -СН- или -N-;
R, означава водород, халоген, CF3, (С3С4) алкилова или (C,-C4) алкоксигрупа;
R2 означава водород, халоген, хидрокси, CF3, (С3-С4) алкилова или (С j -С4) алкоксигрупа;
R3 и R4 всеки е водород или (С,-С3) алкил;
X е а) (С3-С6) алкил; (С3-С6) алкокси; (С3С7) карбоксиалкил; (С1-С4)алкоксикарбонил(С3С6) алкил; (С3-С7) карбоксиалкокси; или (С,С4)алкоксикарбонил(С3-С6) алкокси;
b) радикал, избран от (С3-С7) циклоалкил, (С3-С7) циклоалкилокси, (С3-С7) циклоалкилметил, (С3-С7) циклоалкиламино и циклохексенил, който радикал в даден случай е заместен с халоген, хидрокси, (С,-С4) алкокси, карбокси, (С,С4) алкоксикарбонил, амино, моно- или ди-(С,С4) алкиламино; или
c) група, избрана от фенил, фенокси, фениламино, N-(C,-C3) алкилфениламино, фенилметил, фенилетил, фенилкарбонил, фенилтио, фенилсулфонил, фенилсулфинил или стирил, като фениловата група, в даден случай е моно- или полизаместена с халоген, CF3, (С,-С3) алкил, (С,С4) алкокси, циано, амино, моно- или ди-(С,-С4) алкиламино, (С,-С4) ациламино, карбокси, (С,С4) алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-(С,-С4) алкиламинокарбонил, амино(С(-С4) алкил, хидрокси(С)-С4) алкил или халогено(С,С4) алкил; в даден случай под форма на една от неговите фармацевтично приемливи соли и
- съединение (Ь), активно при симптоматично лечение на DAT, в даден случай под форма на една от неговите фармацевтично приемливи соли, при условие, че когато съединение (а) е различно от 1 -(2-нафт-2-илетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин или една от неговите фармацевтично приемливи соли, съединение (Ь) е инхибитор на ацетилхолинестераза.
ВЕР 101 381 се описва 1-(2-нафт-2-илетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин (SR 57746) и съединенията с фор мула (I) по-горе са описани в WO 1997/001536.
Особено предпочитано съединение (а) е 1-(2-нафт-2-илетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин (SR 57746), в даден случай под форма на една от неговите фармацевтично приемливи соли.
От фармацевтично приемливите соли на SR 57746, хидрохлоридьт, означен по-нататък SR 57746А, е особено предпочитана сол.
Предпочитан метод за получаване на SR 57746А се състои във взаимодействие между 2(2-бромоетил)нафтален и 4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин и изолиране на 1 -(2-нафт-2-илетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин хидрохлорид, който след това кристализира из смес от етанол/ вода чрез нагряване и охлаждане до 5°С, със скорост на охлаждане от 10°C/h и разбъркване със скорост от 400 оборота/min, така че да се получи смес от две кристални форми в съотношение около 66:34.
SR 57746А за предпочитане се използва във форма на микророчастици, например в по същество аморфна форма, получена чрез разпрашително сушене или в микрокристална форма чрез микрокристализация.
Друго особено предпочитано съединение (а) е 1-{2-(4-бифенилил)етил]-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин, в даден случай под формата на негови фармацевтично приемливи соли, и особено неговата хлороводородна сол.
По-специално настоящото искане се отнася до фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активни компоненти съединение а), което е 4-заместен-1,2,3,6-тетрахидропиридин, избран от 1-(2-нафт-2-илетил)-4(3 -трифлуорометил фенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин и 1-[2-(4-бифенилил)етил]-4-(3-трифлуоро-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин, в даден случай под формата на негови фармацевтично приемливи соли, и съединение Ь), активно за симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, в даден случай под формата на негови фармацевтично приемливи соли.
Съединението Ь), активно за симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, е по-специално инхибитор на ацетилхолинестераза или негова фармацевтично приемлива сол.
Инхибиторът на ацетилхолинестераза е избран по-специално от такрин, донепезил и ривастигмин.
Фармацевтичният състав съгласно изобретението съдържа за предпочитане от 0.5 до 700 mg от съединение а) и от 0.1 до 50 mg от съединение Ь).
Предпочитаният състав съгласно изобретението съдържа от 0.5 до 10 mg 1-(2-нафт-2илетил)-4-(3-трифлуорометил фенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
Предпочитани са тези състави, съгласно изобретението, които съдържат като активни компоненти 1 -(2-нафт-2~илетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин и донепезил или техни фармацевтично приемливи соли.
Също така се предпочитат състави, които съдържат като активни компоненти 1-[2-(4-бифенилил)етил]-4-(3-трифлуоро-метилфенил)-
1,2,3,6-тетрахидропиридин и донепезил или техни фармацевтично приемливи соли.
Количеството на активните компоненти в тези състави е 0.5 до 5 mg 1-(2-нафт-2-илетил)4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин и 2 до 10 mg донепезил.
Съставите съгласно изобретението са подходящи за използване при лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, като за целта от тях се приготвят лекарствени средства, предназначени за лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип.
Особено предпочитани са състави съгласно изобретението, които съдържат 1-(2-нафт-2илетил)-4-(3 -трифлуоромегил фенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин или 1-[2-(4-бифенилил)етил]-4(3-трифлуоро-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин, в даден случай под формата на техни фармацевтично приемливи соли, при което съединението Ь) избрано от такрин, донепезил и ривастигмин.
В настоящото изобретение изразът “съединение, активно за симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип” означава продукт, който е способен да подобри симптоматологията на пациенти, страдащи от DAT, без да има ефект върху причината на болестта.
Такива съединения са например инхибитори на ацетилхолинестераза, М, мускаринови агонисти, никотинови агонисти, N-метил-О-ас партат (NMDA) рецепторни антагонисти, ноотропици, като са предпочитани инхибитори на ацетил-холинестеразата.
Съгласно предпочитан аспект изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ като активен компонент съединение (а), в даден случай под формата на негова фармацевтично приемлива сол, и съединение (Ь), избрано от инхибитори на ацетилхолинестераза, в даден случай под формата на негови фармацевтично приемливи соли.
Специално предпочитани инхибитори на ацетилхолинестераза са такрин и донепезил.
Други инхибитори на ацетилхолинестераза, които могат да се използват, са например ривастигмин (SDZ-ENA-713), галантамин, метрифонат, ептастигмин, велнакрин, физостигмин (Drugs, 1997, 53 (5): 752-768; The Merck Index 12 ed.).
Други инхибитори на ацетилхолинестераза са 5,7-дихидро-3-{2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил)етил} -6H-nnpono(3,2-f)-1,2-бензизоксазол-6-он, също известен като икопезил (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73, 745 или цифрозилон (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 9399), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37: 22922299).
Други инхибитори на ацетилхолинестераза са, например, тези, описани в патентна заявка JP 09-095483, WO 1997/013754, WO 1997/ 021681, WO 1997/019929, ZA 96-04565, US 5 455 245, WO 1995/021822, ЕР 637 586, US 5 401 749, ЕР 742 207, US 5 547 960, WO 1996/020176, WO 1996/002524, ЕР 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, ЕР 649 846, ЕР 648 771, JP 07-048370, US 5 391 553, WO 1994/029272, ЕР 627 400.
Антагонисти на М, рецептори са, например, миламелин, безипиридин, талзаклидин, ксаномелин, YM-796 и YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990,187:479-486), 3-{М-(2-диетиламино-2-метилпропил)-6-фенил-5-пропил} пиридазинамин, също известен като SR-46559 (Biog. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833-838), AF-102, CI-979, L689,660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, тиопилокарпин, VAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68).
Предпочитани никотинови агонисти са, например, МКС-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), ABT-418 (Br. J.
Pharmacol., 1997, 120: 429-438).
Предпочитан NMDA рецепторен антагонист е, например, мемантин (Arzneim. Forsch., 1991,41: 773-780).
Съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до използване на съставите съгласно изобретението за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип.
Съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, който се състои в прилагане към пациента, страдащ от тази болест, на ефикасно количество от съединение (а) по-горе, в даден случай под форма на една от неговите фармацевтично приемливи соли и ефикасно количество от съединение (Ь), по-специално инхибитор на ацетилхолинестераза, в даден случай под форма на една от една от неговите фармацевтично приемливи соли, като прилагането е едновременно, последователно или алтернативно, на интервали, и ефикасното количество на активни компоненти, съдържащо се в отделни единици форми на прилагане или, когато активните компоненти се прилагат едновременно, двата активни компонента за предпочитане се съдържат в една фармацевтична форма.
Активните компоненти съгласно настоящото изобретение за предпочитане се прилагат орално.
Във фармацевтичните състави от настоящото изобретение за орално прилагане, активните компоненти могат да се прилагат в единични форми на приложение, в смеси със стандартни фармацевтични носители, към животни и хора, за лечение на изброените заболявания. Подходящи единични форми за приложение включват, например, делими таблети, капсули, прахове, гранули и разтвори или орални суспензии.
Когато твърдият състав се приготвя под форма на таблети, основният активен компонент се смесва с фармацевтичните носители като желатин, нишесте, лактоза, магнезиев стеарат, талк, гуми арабика или подобни. Таблетите могат да бъдат покрити със захароза или други подходящи материали, или могат да бъдат обработени така, че да имат удължена или забавена активност, и непрекъснато да освобождават предварително определеното количество активен компонент.
Приготвянето на капсули се извършва чрез смесване на активния компонент с разредител и изливане на получената смес в меки или твърди капсули.
При приготвянето на формите сироп или еликсир, активният компонент може да се съдържа заедно с подслаждащо средство, за предпочитане несъдържащо калории, метилпарабен и пропилпарабен като антисептици, както и средство, подобряващо вкуса и подходящ оцветител.
Праховете и гранулните дисперсии във вода могат да съдържат активния компонент в смес с диспергиращи средства или умокрящи средства, или суспендиращи средства като поливинилпиролидон, както и с подслаждащи средства или подобрители на вкуса.
Активните компоненти могат също да бъдат приготвени под форма на микрокапсули, в даден случай с един или повече носители или добавки.
Във фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение, активният компонент може да бъде под форма на включен в циклодекстрини комплекс, техни етери или техни естери.
Количеството на активното вещество, което ще се прилага, зависи, както винаги, от степента на прогресиране на болестта, както и от възрастта и теглото на пациента.
Дозите на двата активни компонента са подобни на тези, обичайно избрани в областта за изолирано прилагане на всеки от тези активни компоненти.
Съставите съгласно изобретението съдържат препоръчваните дози за некомбинирано лечение, например, 0,5 до 700 mg от съединение (а) или една от неговите фармацевтично приемливи соли и 0,1 до 50 mg от съединение (Ь) или една от неговите фармацевтично приемливи соли или дори по-ниски дози, дадени така, че комбинацията да упражни синергичен ефект.
Предпочитани състави съдържат, например 0,5 до 5 mg SR 57746 или една от неговите фармацевтично приемливи соли и 0,1 до 50 mg инхибитор на ацетилхолинестераза или една от неговите фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани състави съдържат 0,5 до 5 mg SR 57746 или една от неговите фармацевтично приемливи соли, по-специално хидрохло рид, и 2 до 10 mg донепезил или една от неговите фармацевтично приемливи соли.
Дозите, посочени в настоящата рецептура, се отнасят до активните компоненти, непревърнати под форма на сол.
Активността на състава съгласно изобретението се демонстрира чрез използване на специфичен модел за септохипокампусна холинергична система върху увреждания, причинени чрез инжектиране на винкристин, който причинява биохимични изменения, подобни на промените, налични в болестта на Alzheimer.
Процедурата, използвана в този модел, пораженията, причинени от винкристина, както и оценката на социалната памет, са описани в ЕР 655247.
Оценка на тест за социалната памет у плъхове
След провокиране на поражения чрез инжектиране на винкристин, както е описано в ЕР 655247, плъховете показват стабилна и трайна амнезия. Плъховете се разделят на две групи, едната група получава разтворител, а другата група получава SR 57746А при доза 5 mg/kg р.о., доза, която е недостатъчна да позволи функционално възстановяване във времето на паметта у плъховете, подложени на този тест (ефикасната доза е 10 mg/kg както е описано в ЕР 655247). След това се прилага доза от 1 mg/kg р.о. такрин към двете групи плъхове. Контролната група, която е получила разтворител и такрин, не показва възвръщане на паметта, докато групата, която е лекувана с SR 57746А (субефикасна доза) и такрин, показват значително възстановяване на недостатъчното задържане на паметта.
Резултатите от този тест показват синергично действие на комбинацията съгласно настоящото изобретение.
Като резултат от този допълващ и синергичен ефект на съставните части на комбинацията, едновременно гарантираща защита и дори излекуване на невроните, засегнати от заболяването, както и незабавно подобрение на симптомите на пациента, съставът съгласно изобретението дава възможност за ефикасно лечение на DAT във всички нейни форми.
Патентни претенции
Claims (10)
1,2,3,6-тетрахидропиридин или негова фармацевтично приемлива сол, по-специално хлороводородна сол.
1,2,3,6-тетрахидропиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активни компоненти: съединение а), което е 4-заместен-1,2,3,6-тетрахидропиридин, избран от 1-(2-нафт-2-илетил)-4(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин и 1-[2-(4-бифенилил)етил]-4-(3-трифлуоро-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин, в даден случай под формата на негови фармацевтично приемливи соли, и съединение Ь), активно за симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, в даден случай под формата на негови фармацевтично приемливи соли.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението Ь), активно за симптоматично лечение на сенилна деменция от Алцхаймеров тип, е инхибитор на ацетилхолинестераза.
3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението а) е 1-(2нафт-2-илетил)-4-(3-трифлуорометил-фенил)-
4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението а) е 1-[2-(4бифенилил)етил]-4-(3-трифлуорометил-фенил)-
5. Състав съгласно претенции 1 до 4, характеризиращ се с това, че инхибиторът на ацетилхолинестераза е избран от такрин, донепезил и ривастигмин.
6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа от 0.5 до 700 mg от съединение а).
7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа от 0.1 до 50 mg от съединение Ь).
8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа от 0.5 до 10 mg 1 -(2-нафт-2 -илетил)-4-(3 -трифлуоро-метилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа като активни компоненти 1 -(2-нафт-2-илетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин и донепезил или техни фармацевтично приемливи соли.
10. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че съдържа като активни компоненти 0.5 до 5 mg 1-(2-нафт-2-илетил)-4-(36
Издание на Патентното ведомство на Република България
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714322A FR2771007B1 (fr) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
| FR9714324A FR2771006B1 (fr) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104428A BG104428A (bg) | 2001-08-31 |
| BG64819B1 true BG64819B1 (bg) | 2006-05-31 |
Family
ID=26233932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104428A BG64819B1 (bg) | 1997-11-14 | 2000-05-11 | Комбиниране на тетрахидропиридини и средства, инхибиращи ацетилхолинестераза, за лечение на сенилнадеменция от алцхаймеров тип |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1030671A1 (bg) |
| JP (1) | JP2001523642A (bg) |
| KR (1) | KR100599350B1 (bg) |
| CN (1) | CN1243540C (bg) |
| AU (1) | AU743228B2 (bg) |
| BG (1) | BG64819B1 (bg) |
| BR (1) | BR9814035A (bg) |
| CA (1) | CA2309966A1 (bg) |
| CO (1) | CO4980891A1 (bg) |
| DZ (1) | DZ2649A1 (bg) |
| EA (1) | EA003255B1 (bg) |
| EE (1) | EE04235B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0100098A3 (bg) |
| ID (1) | ID24933A (bg) |
| IL (2) | IL136122A0 (bg) |
| IS (1) | IS5482A (bg) |
| MY (1) | MY120461A (bg) |
| NO (1) | NO20002450L (bg) |
| NZ (1) | NZ504420A (bg) |
| OA (1) | OA11464A (bg) |
| PL (1) | PL194597B1 (bg) |
| SA (1) | SA98190747B1 (bg) |
| SK (1) | SK286040B6 (bg) |
| TR (1) | TR200001262T2 (bg) |
| TW (1) | TW585766B (bg) |
| UY (1) | UY25247A1 (bg) |
| WO (1) | WO1999025363A1 (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0311780B8 (pt) | 2002-06-14 | 2021-05-25 | Toyama Chemical Co Ltd | composição farmacêutica para melhorar a função cerebral |
| DK1529116T3 (da) * | 2002-08-07 | 2009-11-09 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til forudsigelse af respons på behandling med rivastigmin baseret på ApoE-genotypen hos demenspatienter |
| CN1520818A (zh) * | 2003-02-09 | 2004-08-18 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物 |
| AU2005320547B2 (en) | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| BR112016017808B1 (pt) | 2014-01-31 | 2022-07-12 | Cognition Therapeutics, Inc | Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto e composição para a inibição de um efeito betaamilóide numa célula neuronal |
| KR102614814B1 (ko) * | 2017-05-15 | 2023-12-20 | 카그니션 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 신경변성 질환 치료용 조성물 |
| KR102224917B1 (ko) | 2018-03-20 | 2021-03-09 | (주)인벤티지랩 | 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2019182319A1 (ko) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | (주)인벤티지랩 | 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN109265391B (zh) * | 2018-11-13 | 2021-11-19 | 枣庄学院 | 联苯多取代1,2,5,6-四氢吡啶化合物及其合成方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0458696A2 (fr) * | 1990-05-22 | 1991-11-27 | Sanofi | Utilisation d'une 1-(2-naphtyléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles cérébraux et neuronaux |
| WO1997001536A1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-01-16 | Sanofi | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453428A (en) * | 1991-02-14 | 1995-09-26 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York | Method and composition for the treatment of apathy-amotivation syndrome |
| CN1126546C (zh) * | 1995-03-06 | 2003-11-05 | 英特纽隆制剂药有限公司 | 使用胞磷胆碱减少梗塞面积 |
-
1998
- 1998-10-26 CO CO98062479A patent/CO4980891A1/es unknown
- 1998-10-28 TW TW087117874A patent/TW585766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 SK SK711-2000A patent/SK286040B6/sk unknown
- 1998-11-09 CA CA002309966A patent/CA2309966A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-09 IL IL13612298A patent/IL136122A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 TR TR2000/01262T patent/TR200001262T2/xx unknown
- 1998-11-09 JP JP2000520796A patent/JP2001523642A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-09 ID IDW20000860A patent/ID24933A/id unknown
- 1998-11-09 BR BR9814035-3A patent/BR9814035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 CN CNB988130947A patent/CN1243540C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 WO PCT/FR1998/002384 patent/WO1999025363A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 PL PL98340500A patent/PL194597B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 HU HU0100098A patent/HUP0100098A3/hu unknown
- 1998-11-09 EP EP98954538A patent/EP1030671A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-11-09 KR KR1020007005231A patent/KR100599350B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 EE EEP200000290A patent/EE04235B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 AU AU11609/99A patent/AU743228B2/en not_active Ceased
- 1998-11-09 EA EA200000412A patent/EA003255B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 NZ NZ504420A patent/NZ504420A/en unknown
- 1998-11-11 DZ DZ980259A patent/DZ2649A1/xx active
- 1998-11-12 UY UY25247A patent/UY25247A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-14 SA SA98190747A patent/SA98190747B1/ar unknown
- 1998-11-14 MY MYPI98005180A patent/MY120461A/en unknown
-
2000
- 2000-05-09 IS IS5482A patent/IS5482A/is unknown
- 2000-05-11 NO NO20002450A patent/NO20002450L/no unknown
- 2000-05-11 BG BG104428A patent/BG64819B1/bg unknown
- 2000-05-12 OA OA1200000141A patent/OA11464A/en unknown
- 2000-05-14 IL IL136122A patent/IL136122A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0458696A2 (fr) * | 1990-05-22 | 1991-11-27 | Sanofi | Utilisation d'une 1-(2-naphtyléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles cérébraux et neuronaux |
| WO1997001536A1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-01-16 | Sanofi | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60122928T2 (de) | Therapeutische zusammensetzung von amlodipin und benazepril / benazeprilat | |
| AU743609B2 (en) | Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention | |
| EP0216555B1 (en) | Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections | |
| US20030144255A1 (en) | Compositions for prevention and treatment of dementia | |
| CA2690110A1 (en) | Ampa receptor antagonists for neuropathic pain | |
| MXPA02011610A (es) | Combinacion de sustancia activa que contiene un opioide que tiene una estructura tipo fentanilo y cetamina. | |
| EP2148673A1 (en) | Cinnamide compounds for dementia | |
| AU2004283425A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor | |
| AU2006321907A1 (en) | Use of a CB1 antagonist for treating negative symptoms of schizophrenia | |
| US20050148614A1 (en) | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type | |
| BG64819B1 (bg) | Комбиниране на тетрахидропиридини и средства, инхибиращи ацетилхолинестераза, за лечение на сенилнадеменция от алцхаймеров тип | |
| ZA200508067B (en) | Combination comprising paroxetine and 2-(s)-(4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-methyl-phenyl) -ethyl]-methyl amide for treatment of depression and/or anxiety | |
| US4797404A (en) | Pharmaceutical preparation comprising co-dergocrine and a calcium antagonist | |
| JP2002504134A (ja) | 疼痛を治療するためのドラフラジン類似体の使用 | |
| CZ20001734A3 (cs) | Farmaceutická kompozice a její použití | |
| MXPA00004600A (en) | Combination of active principles, in particular of tetrahydropyridins and acetylcholinesterase inhibiting agents, for treating senile dementia such as alzheimer dementia | |
| US4363809A (en) | Organic compounds | |
| JPS6144816A (ja) | 組み合わせ生成物およびその調製方法 | |
| JP2003226642A (ja) | 眼疾患予防及び／又は治療薬 | |
| FR2771007A1 (fr) | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |