KR100599350B1 - 알츠하이머 치매와 같은 노인성 치매 치료용의 활성 성분들, 특히, 테트라히드로피리딘류 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 배합물 - Google Patents

알츠하이머 치매와 같은 노인성 치매 치료용의 활성 성분들, 특히, 테트라히드로피리딘류 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 배합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 화합물 (a), 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태 및
알츠하이머 유형의 치매(DAT) 증상 치료에 활성이 있는 화합물 (b), 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태
(단, 화합물 (b)는 화합물 (a)가 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 아닌 경우, 아세틸콜린에스테라아제 억제제임)
를 유효성분으로 함유하는 알츠하이머 유형의 노인성 치매 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003041866956-pct00004
상기식에서,
Y는 -CH- 또는 -N-이고,
R1는 수소, 할로겐, CF3, (C3-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시기이고,
R2는 수소, 할로겐, 히드록실, CF3, (C3-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시기이고,
R3 및 R4는 각각 수소 또는 (C1-C3) 알킬이고,
X는
(a) (C3-C6) 알킬, (C3-C6) 알콕시, (C3-C7) 카르복시알킬, (C1-C4) 알콕시카르보닐 (C3-C6) 알킬, (C3-C7) 카르복시알콕시, 또는 (C1-C4) 알콕시카르보닐 (C3-C6) 알콕시이거나,
(b) (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 시클로알킬옥시, (C3-C7) 시클로알킬메틸, (C3-C7) 시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐기로부터 선택된, 할로겐, 히드록시, (C1-C4) 알콕시, 카르복시, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 아미노, 모노 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노기에 의하여 임의로 치환된 라디칼이거나, 또는
(c) 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-C3) 알킬페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 또는 스티릴기로부터 선택된 기(상기 페닐기는 할로겐, CF3, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노, (C1-C4) 아실아미노, 카르복시, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐, 아미노 (C1-C4) 알킬, 히드록시 (C1-C4) 알킬 또는 할로게노 (C1-C4) 알킬에 의하여 임의로 치환됨)이다.
알츠하이머, 노인성 치매, 제약 조성물, 테프라히드로피리딘, 아세틸콜린에스테라아제 억제제.

Description

알츠하이머 치매와 같은 노인성 치매 치료용의 활성 성분들, 특히, 테트라히드로피리딘류 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 배합물{COMBINATION OF ACTIVE PRINCIPLES, IN PARTICULAR OF TETRAHYDROPYRIDINS AND ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITING AGENTS, FOR TREATING SENILE DEMENTIA SUCH AS ALZHEIMER DEMENTIA}
본 발명의 목적은, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체 (임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태)와 알츠하이머 유형의 노인성 치매 증상 치료에 활성이 있는 물질, 특히 아세틸콜린에스테라아제 억제제 (임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태)를 유효성분으로 하는, 알츠하이머 유형의 노인성 치매 치료용 신규 배합물을 포함하는 제약 조성물 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매 치료용으로 고안된 의약을 제조하기 위한 그의 용도이다.
이하에서 DAT("알츠하이머 유형의 치매")로 표시되는 알츠하이머 유형의 노인성 치매는 임상적으로는 인지 기능의 점진적인 퇴행으로 특징지워지는 신경퇴행성 질환으로, 노인층에서 발생되며 연령이 높을수록 증가하는 질환이다. 인구통계적 경향에 비추어 볼때, DAT는 점점 더 널리퍼지는 질환이 될 것이다.
DAT를 겪는 환자들에서는 몇가지 신경전달물질, 특히 아세틸콜린의 수치 감소가 관찰되고 있다.
현재 상용화되고 있는 유일한 DAT 치료법은 아세틸콜린에스테라아제 억제제를 투여하여 아세틸콜린의 가수분해를 감소시킴으로써 그 생체 유효성을 증가시키는 것이다. 그러므로, 이는 증상 치료(symptomatic treatment)이다.
제품명 COGNEX(등록상표)으로 시판되는 타크린(tacrine)과 제품명 ARICEPT(등록상표)로 시판되는 도네페질(donepezil)은 약하거나 중간 정도의 DAT의 증상을 치료하는 것으로 알려져 있는 아세틸콜린에스테라아제 억제제이다.
DAT 증상 치료를 위한 다른 제품들은 연구중이다. 이들 중 일부도 또한 아세틸콜린의 유효성에 영향을 주며, 다른 것들은 DAT를 겪는 환자들의 증상을 다른 기전으로 개선시킨다. 지금까지는 상품화된 어떠한 의약도 이 질환의 발전을 늦출 수 있다고 입증된 것은 없다.
EP-458696는 노인성 치매와 알츠하이머 질환을 포함하는 신경 퇴행성 질환을 치유하도록 고안된 의약 제조용으로 문헌에서 SR 57746으로 표기되는 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 용도를 기재하고 있다. 신경계 상에서의 SR 57746의 뉴로트로핀 작용(neurotrophic action)은 예를 들면 신경 성장 인자(NGF)와 같은, 특정한 내생 뉴로트로핀(endogenous neurotrophins)의 작용과 유사하다.
WO 97/01536는 특정한 내생 뉴로트로핀과 신경방어 및 뉴로트로핀 활성이 유사한 신규한 4-치환 1-페닐알킬-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 기재하고 있다. 이러한 활성의 결과, 본 특허출원에 기재된 화합물들은 알츠하이머 질환을 포함하여, 여러 중추 신경계의 질환 치료에 유용할 것으로 추정된다.
DAT와 같은 신경 질환의 치료에 있어서, WO 97/01536에 기재된 화합물과 화합물 SR 57746의 활성은 증상을 치료하도록 고안된 것이 아니라, 뉴우런을 보호함으로써 질환의 경로를 변형시켜 그 진전을 감소시키기 위한 것이다.
상술한 화합물들(임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태)과 알츠하이머 유형의 노인성 치매 증상의 치료에 활성이 있는 화합물, 특히 아세틸콜린에스테라아제 억제제(임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태)의 배합물은 신속하고 상보적인 효과를 제공함으로써, DAT를 완전하며 매우 효과적으로 치료하도록 한다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 목적은,
- 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 화합물 (a), 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태
<화학식 I>
Figure 112000009578261-pct00001
상기식에서,
Y는 -CH- 또는 -N-이고,
R1는 수소, 할로겐, CF3, (C3-C4) 알킬 또는 (C1-C 4) 알콕시기이고,
R2는 수소, 할로겐, 히드록실, CF3, (C3-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시기이고,
R3 및 R4는 각각 수소 또는 (C1-C3) 알킬이고,
X는
(a) (C3-C6) 알킬, (C3-C6) 알콕시, (C3-C7) 카르복시알킬, (C1-C4) 알콕시카르보닐 (C3-C6) 알킬, (C3-C7) 카르복시알콕시, 또는 (C1-C4) 알콕시카르보닐 (C3-C6) 알콕시이거나,
(b) (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 시클로알킬옥시, (C3-C7) 시클로알킬메틸, (C3-C7) 시클로알킬아미노 및 시클로헥세닐기로부터 선택된, 할로겐, 히드록시, (C1-C4) 알콕시, 카르복시, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 아미노, 모노 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노기에 의하여 임의로 치환된 라디칼이거나, 또는
(c) 페닐, 페녹시, 페닐아미노, N-(C1-C3) 알킬페닐아미노, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐카르보닐, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 또는 스티릴기로부터 선택된 기(상기 페닐기는 할로겐, CF3, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노, (C1-C4) 아실아미노, 카르복시, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐, 아미노 (C1-C4) 알킬, 히드록시 (C1-C4) 알킬 또는 할로게노 (C1-C4) 알킬에 의하여 임의로 치환됨), 및
- 알츠하이머 유형의 치매(DAT) 증상 치료에 활성이 있는 화합물 (b), 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태
(단, 화합물 (a)가 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 아닌 경우, 화합물 (b)는 아세틸콜린에스테라아제 억제제임)
를 유효성분으로 함유하는 제약 조성물이다.
1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(SR 57746)은 EP 101 381에 기재되어 있고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 WO 97/01536에 기재되어 있다.
특히 유리한 화합물 (a)는 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(SR 57746)으로, 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태이다.
SR 57746의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서, 특히 바람직한 염은 이하에서 SR 57746A로 표시되는 염산염이다.
SR 57746A을 제조하기 위한 유리한 방법은 2-(2-브로모에틸)나프탈렌과 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테프라히드로피리딘을 반응시키고, 1-(2-나프트 -2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염을 단리한 다음, 가열하고 10℃/시간의 냉각속도로 5℃까지 식히고, 400 rpm (resolution/minutes)의 속도로 교반하여 에탄올/물 혼합물로부터 결정화함으로써, 약 66/34의 비율의 두개의 결정 형태의 혼합물을 얻는 것이다.
SR 57746A는 바람직하게는, 예를 들면 스프레이 건조에 의하여 얻어지는 본질적으로 무정형 형태, 또는 미세 이온화(microionization)에 의하여 얻어지는 미세결정 형태와 같은 미세입자 형태로 사용된다.
또다른 특히 유리한 화합물 (a)는 1-{2-(4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 특히 그의 염산염이다.
다른 유리한 화합물을 후술하는 바와 같다:
1-{2-(3'-클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(2'-클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4'-클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4'-플루오로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(3'-트리플루오로메틸-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-시클로헥실페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-비페닐일)에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-비페닐일)-2-메틸프로필}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-페녹시페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-벤질페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘;
1-{2-(4-n-부틸페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-n-부톡시페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-(4-에톡시카르보닐프로폭시)페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-비페닐일)에틸}-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(2,3'-디클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(3-클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트 라히드로피리딘;
1-{2-(3',5'-디클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(2',4'-디클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(2-클로로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(3'-클로로-4-비페닐일)-2-메틸프로필}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(2-플루오로-4-비페닐일)프로필}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-메톡시-3-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4'-메톡시-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4'-히드록시-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4'-에톡시카르보닐부톡시-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(3-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로 피리딘;
1-{2-(3'-클로로-4'-플루오로-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(2'-트리플루오로메틸-4-비페닐일)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(3,4-디이소부틸페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(3,4-디프로필페닐)에틸}-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-시클로헥실페닐)에틸}-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘;
1-{2-(4-이소부틸페닐)프로필}-4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들이다.
본 명세서에서, "DAT 증상 치료에 활성이 있는 화합물"이라는 표현은 질환의 원인에는 영향을 주지 않으면서 DAT를 겪는 환자의 증상을 개선시킬 수 있는 제품을 가리킨다.
그러한 화합물은, 예들 들면, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, M1 무스카린 아고니스트(M1 muscarinic agonists), 니코틴 아고니스트(nicotinic agonists), N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제 및 누트로핀 제제(nootropics)이며, 아 세틸콜린에스테라아제 억제제가 특히 유리하다.
바람직한 특성에 따르면, 본 발명은 화합물 (a), 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태로부터 선택되는 화합물 (b)를 유효 성분으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특히 유리한 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 타크린(tacrine)과 도네페질 (donepezil)이다.
기타 사용가능한 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 예를 들어 리바스티그민 (rivastigmine; SDZ-ENA-713), 갈란쓰아민(galanthamine), 메트리포네이트 (metrifonate), 엡타스티그민 (eptastigmine), 벨나크린(velnacrine), 피소스티그민 (physostigmine) (문헌[Drugs, 1997, 53 (5): 752-768; The Merck Index 12 ed.]참조)이다.
기타 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 5,7-디히드로-3-{2-(1-(페닐메틸)-4-피페리디닐)에틸}-6H-피롤로(3,2-f)-1,2-벤즈이속사졸-6-온이며, 이는 또한 이코페질(icopezil)(문헌[J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808]참조), MDL-73,745 또는 지프로실론(zifrosilone)(문헌[Eur.J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99]참조), TAK-147(문헌[J. Med. Chem., 1994, 37: 2292-2299]참조)으로 알려져 있다.
기타 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 예를 들면 특허 출원 JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627 400 에 기재된 것들이다.
M1 수용체 길항제로는 예를 들면, 밀라멜린(milameline), 베시피리딘 (besipiridine), 탈사클리딘(talsaclidine), 자노멜린(xanomeline), YM-796 및 YM-954(문헌[Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486] 참조), 3-{N-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)-6-페닐-5-프로필}-피리다진아민이 있으며, 또한 SR-46559 (문헌 [Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833-838]참조), AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, 티오필로카르핀(thiopilocarpine), WAL 2014(문헌 [Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68]참조)로 알려져 있다.
유리한 니코틴 아고니스트로는 예를 들면 MKC-231 (문헌[Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500)참조], T-588(문헌[Japan J. Pharmocol., 1993, 62: 81-86]참조), ABT-418(문헌[Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438)]참조)이 있다.
유리한 NMDA 수용체 길항제로는 예를 들면 메만틴(문헌[Arzneim. Forsch., 1991, 41: 773-780]참조)이 있다.
다른 특징에 의하면, 본 발명은 알츠하이머 유형의 노인성 치매 치료용으로 고안된 의약을 제조하기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 특징에 의하면, 본 발명은 또한 알츠하이머 유형의 노인성 치매를 겪고 있는 환자들에게 유효 투여량의 상기 화합물 (a), 임의로는 약제학적으로 허용가능한 염중 하나의 형태임 및 유효 투여량의 화합물 (b), 특히 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 임의로는 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태임)를 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 번갈아가면서 투여하는 것으로 이루어지는 알츠하이머 유형의 노인성 치매 치료의 방법에 관한 것이다. 여기서, 유효 투여량의 유효 성분들은 별개의 단위 투여 형태에 포함될 수도 있고, 두 개의 유효 성분이 동시에 투여되는 경우에는 두 개의 유효 성분은 유리하게는 단일 제약 형태에 포함될 수도 있다.
본 발명에 따른 유효 성분은 바람직하게는 경구로 투여된다.
본 발명의 경구 투여용 제약 조성물에서, 유효 성분은 상술한 질환을 치료하기 위하여 표준 약제학적 부형제와의 혼합물로, 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태로는 임의로는 나눌수 있는 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 경구 현탁액 등이 있다.
고체 조성물을 정제 형태로 제조할 때, 주요한 유효 성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아 검 등과 같은 약제학적 부형제와 혼합된다. 정제는 수크로오스 또는 기타 적합한 재료로 코팅될 수도 있고, 또는 이들의 활성을 지속하거나 연장하도록 그리고 지속적으로 미리 지정된 양만큼 유효 성분을 방출하도록 처리될 수도 있다.
캡슐제제는 유효 성분과 희석제를 혼합하고 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 부어넣음으로써 얻어진다.
시럽 또는 일릭서(elixir) 형태의 제제는 적합한 착색제 뿐 아니라 풍미제, 바람직하게는 무칼로리의 감미제와 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 활성성분과 함께 함유할 수 있다.
수분산성인 분말과 과립은 감미제 또는 풍미 중화제의 혼합물과 마찬가지로, 분산제나 습윤제와의 혼합물 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제 등과의 혼합물로 유효 성분을 함유할 수 있다.
또한 유효 성분은 임의로는 1종 이상의 부형제 또는 첨가제와 함께, 미세캡슐의 형태로도 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 유효 성분은 또한 시클로덱스트린, 이들의 에테르 또는 에스테르에서 포합 복합체의 형태일 수 있다.
투여될 유효 성분의 양은 보편적인 경우와 마찬가지로, 환자의 연령, 체중 및 질환의 진행 정도에 따라 상이하게 투여된다.
두 개의 유효 성분의 투여량은 이들 유효 성분 각각을 독립 투여 할때 당업계에서 통상적으로 선택되는 투여량과 유사하다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 비배합 치료에서 권고되는 투여량, 예를 들면, 화합물(a) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.5 mg 내지 700 mg, 및 화합물(b) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.1 mg 내지 50 mg 또는 그보다 낮은 투여량을 함유하고 있으며, 이들의 배합에 의하여 상승적 효과가 발현된다.
유리한 조성물은 예를 들면, SR 57746 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.5 내지 5 mg 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허 용가능한 염을 0.1 내지 50 mg 함유한다.
바람직한 조성물은 SR 57746 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 염산염, 0.5 내지 5 mg과 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 2 내지 10 mg을 함유한다.
본 상세한 설명에 설명되었던 투여량은 염 형태로 배합되지 않은 유효 성분에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 활성은, 알츠하이머 질환에서 나타나는 변화와 유사한 생화학적 변형을 유발하는 빈크리스틴(vincristine)의 주사로 인하여 발생되는 장해에 대한 셉토-힙토캄팔(septo-hippocampal) 콜린성 시스템용의 특정 모델을 사용하여 입증할 수 있다.
이러한 모델에 사용되는 방법, 빈크리스틴에 의하여 유발되는 장애 및 사회적 기억의 평가는 EP 655247에 기재되어 있다.
<쥐에서의 사회적 기억의 평가 시험>
EP 655247에 기재된 바와 같이, 빈크리스틴을 주사하여 장애를 발생시킨 후, 쥐들은 변함없이 꾸준하게 기억상실을 나타낸다. 쥐들을 두 개의 그룹으로 나누어, 한 그룹에는 용매를 제공하고, 다른 그룹에는 경구로 SR 57746A를 5 mg.kg 의 투여량(이 양은 본 시험을 진행하는 쥐의 기억을 기능적으로 회복시키는 데에는 불충분함-EP 655247에 기술된 바와 같이 10 mg/kg이 유효 투여량임)으로 제공하였다. 다음에는 타크린 1 mg/kg을 두 그룹의 쥐에 복강내 투여하였다. 용매와 타크린을 제공한 대조군은 아무런 기억 회복을 나타내지 못한 반면 SR 57746A(준 유효 투여량)와 타크린으로 처리한 그룹은 기억 유지 장애에 있어서 현저한 회복을 나타낸다.
이 시험 결과는 본 발명의 배합물의 상승적 작용을 보여준다.
본 배합물의 성분들의 이러한 상보적이며 상승적인 효과의 결과로서, 환자의 증상의 신속한 개선 뿐 아니라 이 질환에 의하여 영향을 받는 뉴우런의 보호 및 심지어는 치료까지 동시에 보장해줌으로써, 본 발명의 조성물은 모든 형태의 DAT의 효과적인 치료를 가능하게 한다.

Claims (19)

1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태인 화합물 (a) 및
타크린(tacrine), 도네페질(donepezil) 및 임의로는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태로부터 선택되는 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 화합물 (b)
를 유효성분으로 함유하는 알츠하이머 유형의 노인성 치매 치료용 제약 조성물.
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제1항에 있어서, 화합물 (a)를 0.5 내지 700 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 화합물 (b)를 0.1 내지 50 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 0.5 내지 10 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.5 내지 5 mg 및 도네페질 2 내지 10 mg을 함유하는 조성물.
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