PL193289B1

PL193289B1 - Sposób otrzymywania mieszaniny anhydroheks

Info

Publication number: PL193289B1
Application number: PL336552A
Authority: PL
Inventors: Maria Kurszewska; Eugenia Skorupowa; Andrzej Wiśniewski
Original assignee: Univ Gdanski
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2007-01-31
Also published as: PL336552A1

Abstract

Sposób otrzymywania mieszaniny anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych, znamienny tym, że poprzez aparaturę kwarcową zaopatrzoną w chłodnicę wodną, zawierają- -10 cą 1 g krystalicznego D-mannitolu i 0,4 g świeżo prażonych sit molekularnych typu 3·10- m, przepuszcza się najkorzystniej w temperaturze otoczenia gaz obojętny w czasie od 20 min do 40 min lecz najkorzystniej 30 min, po upływie którego mieszaninę reagującą umieszcza się wraz z aparaturą kwarcową właźni grzewczej i podgrzewa do temperatury 290°C ± 5° i utrzymuje w niej przez nie mniej niż 2godz., przepuszczając przez mieszaninę reagującą równocześnie bardzo powoli gaz obojętny, anastępnie aparaturę kwarcową usuwa się z łaźni ogrzewającej, schładza się w warunkach naturalnych do temperatury nie wyższej niż 50°C lecz najkorzystniej do temperatury otoczenia, otwiera i dodaje do tak otrzymanego ciemnobrązowego oleju od 80 g do 120 g lecz najkorzystniej około 100 g wody destylowanej o temperaturze około 50°C i prowadzi się proces rozpuszczania, a po rozpuszczeniu powstałych w wyniku reakcji związków, z otrzymanego roztworu usuwa się sita molekularne anastępnie otrzymaną mieszaninę produktów oczyszcza się przez ogrzewanie z dodatkiem 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze wrzenia roztworu utrzymywanej w przedziale od 100°C do 110°C przez czas nie krótszy niż 10 min., po upływie którego i po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej węgiel aktywny odsącza się na twardych, karbowanych sączkach bibułowych pod ciśnieniem otoczenia i usuwa się następnie zawarty w mieszaninie rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze około 50°C, otrzymując 0,74 g jasno-żółtego oleistego syropu będącego mieszaniną anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania mieszaniny anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych, metodą termicznej dehydratacji D-mannitolu bez rozpuszczalnika.

Wynalazek dotyczy przemysłowych sposobów otrzymywania roztworów mieszaniny anhydroheksitoli dla celów lecznictwa szpitalnego.

Najczęściej stosowanym w farmakoterapii lekiem osmoterapeutycznym o właściwościach odwadniających jest D-mannitol. Roztwory D-mannitolu podane drogą wlewu dożylnego bardzo szybko rozmieszczają się w przestrzeni zewnątrzkomórkowej zwiększając jej ciśnienie osmotyczne, co powoduje przesunięcie wody z komórek i tkanek, a tym samym ich odwodnienie. Roztwory D-mannitolu służą wyłącznie jako osmotyczny środek moczopędny ze względu na nieprzyswajalność tej substancji po podaniu pozajelitowym. Stwierdzono, że D-mannitol jest zaledwie w 5% metabolizowany w wątrobie do glikogenu, reszta zaś jest wydalana z moczem w formie niezmienionej.

W lecznictwie szpitalnym znajdują zastosowanie 10, 15 i 20% roztwory D-mannitolu z przeznaczeniem do usuwania obrzęków mózgu oraz zmniejszania podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i śródgałkowego.

Z uwagi na ograniczoną rozpuszczalność D-mannitolu w wodzie (1g rozpuszcza się w 5,5ml wody w temperaturze pokojowej) dla celów leczniczych można uzyskać jedynie roztwory o max. stężeniu 20%. Są to jednak roztwory przesycone, co powoduje, że w okresie przechowywania nie tylko w20% ale również w 15% roztworach wytrąca się krystaliczny osad D-mannitolu. Powoduje to, że takie roztwory nie mogą być podawane chorym. Wymagają ogrzewania na łaźni wodnej, aż do całkowitego rozpuszczenia kryształów, a następnie ochłodzenia do temperatury ciała ludzkiego.

Dotychczas znane są metody syntezy mieszaniny anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych, poprzez dehydratację D-mannitolu w środowisku kwasu siarkowego, wymagają one jednak długich czasów reakcji i skomplikowanych metod oczyszczania i izolowania produktów reakcji.

Celem wynalazku jest opracowanie nowego sposobu syntezy standaryzowanej mieszaniny anhydroheksitoli wykazującej 2,5 krotnie silniejsze właściwości osmoterapeutyczne i lepszą rozpuszczalność w wodzie niż obecnie stosowany D-manmtol.

Sposób otrzymywania mieszaniny anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych charakterystyczny według wynalazku tym, że poprzez aparaturę kwarcową zaopatrzoną w chłodnicę wodną, zawierającą 1g krystalicznego D-mannitolu i 0,4 g świeżo prażonych sit molekularnych typu -10

3-10^- m, przepuszcza się najkorzystniej w temperaturze otoczenia gaz obojętny w czasie od 20 min do 40 min lecz najkorzystniej 30 min, po upływie którego mieszaninę reagującą umieszcza się wraz zaparaturą kwarcową w łaźni grzewczej i podgrzewa do temperatury 290°C ± 5° i utrzymuje w niej przez nie mniej niż 2 godz., przepuszczając przez mieszaninę reagującą równocześnie bardzo powoli gaz obojętny. Następnie aparaturę kwarcową usuwa się z łaźni ogrzewającej, schładza się w warunkach naturalnych do temperatury nie wyższej niż 50°C lecz najkorzystniej do temperatury otoczenia, otwiera idodaje do tak otrzymanego ciemnobrązowego oleju od 80 g do 120 g lecz najkorzystniej około 100 g wody destylowanej o temperaturze około 50°C. Prowadzi się następnie proces rozpuszczania, a po rozpuszczeniu powstałych w wyniku reakcji związków, z otrzymanego roztworu usuwa się sita molekularne a następnie otrzymaną mieszaninę produktów oczyszcza przez ogrzewanie z dodatkiem 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze wrzenia roztworu utrzymywanej w przedziale od 100°C do 110°C przez czas nie krótszy niż 10 min. Poupływie tego czasu i po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej węgiel aktywny odsącza się na twardych, karbowanych sączkach bibułowych pod ciśnieniem otoczenia i usuwa się następnie zawarty w mieszaninie rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniemi w temperaturze około 50°C, otrzymując 0,74 g jasnożółtego oleistego syropu będącego mieszaniną anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych. Istotnym jest w sposobie według wynalazku, że w celu poprawienia wydajności procesu,sita molekularne pozostawia się przez 2 dni w rozpuszczalniku (wodzie lub etanolu), który następnie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem zwłaszcza przy użyciu pompki wodnej w temperaturze około 50°, oraz że jako gaz obojętny do przepuszczania przez aparaturę kwarcową zawierającą mieszaninę reagującą stosuje się azot lub argon. Istotnym jest że jako łaźnię grzewczą stosuje się najkorzystniej stop Wooda. Korzystnie gaz obojętny przepuszcza się przez aparaturę kwarcową zawierającą mieszaninę reagującą z szybkością nie większą niż 2 ml/min. W niektórych korzystnych wariantach wykonania sposobu według wynalazku jako rozpuszczalnik do rozpuszczania schłodzonego ciemnobrązowego oleju otrzymanego po reakcji, stosuje się alkohol etylowy, a do wytwarzania obniżonego ciśnienia podczas usuwania rozpuszczalniPL 193 289 B1 ka stosuje się pompkę wodną, przyłączoną do sieci wodociągowej, w której panuje ciśnienie nie wyższe niż 3039,75 hPa.

Mieszanina anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych otrzymana sposobem według wynalazku, charakteryzuje się brakiem toksyczności oraz wysokim stopniem wydalania przez organizm, podobnie do dotychczas stosowanego w farmakoterapii D-mannitolu. Ponadto, 20% termicznie wyjałowione roztwory mieszaniny anhydroheksitoli wykazują w pierwszych 5 godzinach od podania drogą wlewu dożylnego, działanie diuretyczne około 2,5 raza silniejsze od obecnie używanego D-mannitolu. Taki efekt terapeutyczny wydaje się mieć istotne znaczenie zwłaszcza w urazach powypadkowych, w których pierwsze godziny często decydują o życiu pacjenta. Sposób otrzymywania mieszaniny anhydroheksitoli poprzez termiczną dehydratację D-mannitolu w obecności sit molekular-10 nych typu 3·10^- m jest procesem wydajnym, prostym i tanim w realizacji, nie wymagającym użycia rozpuszczalnika w trakcie reakcji oraz spełniającym wymogi dotyczące ochrony środowiska poprzez zastosowanie reagentów zupełnie nie szkodliwych dla środowiska.

Wynalazek jest szczegółowo opisany na przykładzie jego wykonania i zobrazowany na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia chromatogram gazowy otrzymanej sposobem według wynalazku mieszaniny anhydroheksitoli, a fig. 2 wzory strukturalne produktów cyklicznych mieszaniny anhydroheksitoli.

Sposób otrzymywania mieszaniny anhydroheksitoli, o właściwościach osmoterapeutycznych według wynalazku polega na tym, że poprzez aparaturę kwarcową zaopatrzoną w chłodnicę wodną, zawierającą 1 g krystalicznego D-mannitolu i 0,4 g świeżo prażonych sit molekularnych typu 3·10^- m, przepuszcza się gaz obojętny (argon lub azot) w czasie 30 min. Po upływie tego czasu mieszaninę reagującą umieszcza się właźni grzewczej najkorzystniej w stopie Wooda i ogrzewa w temperaturze 290°C ± 5° przez 2 godz., przepuszczając równocześnie bardzo powoli gaz obojętny (argon lub azot). Następnie aparaturę kwarcową usuwa się z łaźni ogrzewającej, otwiera i dodaje do otrzymanego ciemnobrązowego oleju około 100 g wody destylowanej lub alkoholu etylowego o temperaturze około 50°C. Po rozpuszczeniu powstałych związków, z otrzymanego roztworu usuwa się sita molekularne, aotrzymaną mieszaninę produktów oczyszcza przez ogrzewanie z 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze wrzenia roztworu w czasie 10 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej węgiel aktywny odsącza się na twardych, karbowanych sączkach bibułowych pod normalnym ciśnieniem, a następnie usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej w temperaturze około 50°C. Otrzymuje się 0,74 g jasnożółtego oleistego syropu. W celu poprawienia wydajności procesu, sita molekularne pozostawia się przez 2 dni w rozpuszczalniku (w wodzie lub etanolu), który następnie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem przy użyciu pompki wodnej, w temperaturze około 50°C.

Skład jakościowy i ilościowy uzyskanego oleistego produktu określa się przy wykorzystaniu kapilarnej chromatografii gazowej. Przed analizą chromatograficzną w fazie gazowej składniki badanej mieszaniny przeprowadza się w znany sposób w lotne i trwałe pochodne. Najkorzystniejszymi są pochodne O-acetylowe, ze względu na ich łatwą i szybką możliwość syntezy oraz wysoką trwałość. Wtym celu 5 mg poddawanej oznaczeniu mieszaniny anhydroalditoli o właściwościach osmoterapeutycznych rozpuszcza się w 10 ml metanolu, pobiera 20 ml tak otrzymanego roztworu i umieszcza wszczelnie zamykanej ampułce szklanej o pojemności 1,5 ml. Następnie usuwa się metanol w strumieniu azotu w temperaturze pokojowej, a suchą pozostałość zadaje się 200 ml bezwodnika kwasu octowego i dodaje około 5 mg bezwodnego octanu sodu. Po ponownym uszczelnieniu ampułki jej zawartość ogrzewa się do temperatury 100°C i przetrzymuje w tej temperaturze przez 1godz. Po tym czasie lotne składniki mieszaniny usuwa się w strumieniu azotu w temperaturze pokojowej, a pozostałość rozpuszcza w 100 ml chloroformu. Z otrzymanej mieszaniny pobiera się 1 ml roztworu i nastrzykuje na kolumnę kapilarną chromatografu gazowego. Korzystnie stosuje się następujące warunki rozdziału: chromatograf gazowy Carlo Erba Vega 6180, iniektor bezpośredniego wprowadzenia próbki na kolumnę „on column, detektor płomieniowo-jonizacyjny (FID), kolumna kapilarna „fused silica DB-23 (60 m. x 0,258 mm), temperatura pieca (140-160°C, 4°/min., 160-200°C, 6°/min., 200-240°C, 8°/min., 240°C, 10 min.), wodór jako gaz nośny o szybkości przepływu 2 ml/min (mierzono w temperaturze pokojowej), integrator Spectra Physics DP 700. Rozdział tej mieszaniny przedstawia chromatogram gazowy (fig. 1). Na chromatogramie tym widać pięć intensywnych i dobrze rozdzielonych sygnałów pochodzących od produktów oraz sygnał substratu. Identyfikacja tych sygnałów dokonana metodą koiniekcji standardów w CGC oraz analizą NMR wykazała, że są to produkty cykliczne, których struktury przedstawiono na schemacie (fig. 2). Oznaczenia cyfrowe sygnałów chromatograficznych (fig. 1) odpowiadających poszczególnym związkom są identyczne z odpowiednimi strukturami przedstawionymi na schemacie (fig. 2). Są to: 1,4:3,6-dknhydro-D-mannitol (zw. 1), 1,4-anhydro-D-mannitol (zw. 2), 1,5-anhydro-D-mannitol

PL 193 289 B1 (zw. 3), 2,5-anhydro-D-glucitol (zw. 4), 1,4-anhydro-D-talitol (zw. 5). Otrzymywana wielokrotnie mieszanina anhydroheksitoli charakteryzuje się zawsze tym samym składem jakościowym i ilościowym.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania mieszaniny anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych, znamienny tym, że poprzez aparaturę kwarcową zaopatrzoną w chłodnicę wodną, zawierającą 1 g -10 krystalicznego D-mannitolu i 0,4 g świeżo prażonych sit molekularnych typu 3·10^- m, przepuszcza się najkorzystniej w temperaturze otoczenia gaz obojętny w czasie od 20 min do 40 min lecz najkorzystniej 30 min, po upływie którego mieszaninę reagującą umieszcza się wraz z aparaturą kwarcową właźni grzewczej i podgrzewa do temperatury 290°C ± 5° i utrzymuje w niej przez nie mniej niż 2godz., przepuszczając przez mieszaninę reagującą równocześnie bardzo powoli gaz obojętny, anastępnie aparaturę kwarcową usuwa się z łaźni ogrzewającej, schładza się w warunkach naturalnych do temperatury nie wyższej niż 50°C lecz najkorzystniej do temperatury otoczenia, otwiera i dodaje do tak otrzymanego ciemnobrązowego oleju od 80 g do 120 g lecz najkorzystniej około 100 g wody destylowanej o temperaturze około 50°Ci prowadzi się proces rozpuszczania, a po rozpuszczeniu powstałych w wyniku reakcji związków, zotrzymanego roztworu usuwa się sita molekularne anastępnie otrzymaną mieszaninę produktów oczyszcza się przez ogrzewanie z dodatkiem 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze wrzenia roztworu utrzymywanej w przedziale od 100°C do 110°C przez czas nie krótszy niż 10 min., po upływie którego i po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej węgiel aktywny odsącza się na twardych, karbowanych sączkach bibułowych pod ciśnieniem otoczenia i usuwa się następnie zawarty w mieszaninie rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze około 50°C, otrzymując 0,74 g jasno-żółtego oleistego syropu będącego mieszaniną anhydroheksitoli o właściwościach osmoterapeutycznych.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu poprawienia wydajności procesu, sita molekularne pozostawia się przez 2 dni w rozpuszczalniku (wodzie lub etanolu), który następnie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem zwłaszcza przy użyciu pompki wodnej w temperaturze około 50°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gaz obojętny do przepuszczania przez aparaturę kwarcową zawierającą mieszaninę reagującą stosuje się azot.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gaz obojętny do przepuszczania przez aparaturę kwarcową zawierającą mieszaninę reagującą stosuje się argon.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako łaźnię grzewczą stosuje się najkorzystniej stop Wooda.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że gaz obojętny przepuszcza się przez aparaturę kwarcową zawierającą mieszaninę reagującą z szybkością nie większą niż 2 ml/min.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik do rozpuszczania schłodzonego ciemnobrązowego oleju otrzymanego w wyniku reakcji stosuje się alkohol etylowy.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytwarzania obniżonego ciśnienia podczas usuwania rozpuszczalnika stosuje się pompkę wodną, przyłączoną do sieci wodociągowej w której panuje ciśnienie nie wyższe niż3039,75 hPa.