PL193080B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierający hormony - Google Patents
Transdermalny system terapeutyczny zawierający hormonyInfo
- Publication number
- PL193080B1 PL193080B1 PL345455A PL34545599A PL193080B1 PL 193080 B1 PL193080 B1 PL 193080B1 PL 345455 A PL345455 A PL 345455A PL 34545599 A PL34545599 A PL 34545599A PL 193080 B1 PL193080 B1 PL 193080B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- pressure sensitive
- estradiol
- adhesive
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 17
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 13
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- -1 urethane amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 description 2
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/932—Specified use of nanostructure for electronic or optoelectronic application
- Y10S977/939—Electron emitter, e.g. spindt emitter tip coated with nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Transdermalny system terapeutyczny w postaci plastra do kontrolowanego uwalniania estradiolu w polaczeniu z octanem noretysteronu, majacy warstwe tylna i zwiazany z nia zawie- rajacy estradiol i octan noretysteronu zbiornik przesycony tymi substancjami czynnymi, wytwo- rzony z uzyciem poliakrylanowych klejów przylepcowych i inhibitorów krystalizacji, oraz usuwal- na warstwe ochronna, znamienny tym, ze jako inhibitor krystalizacji zawiera polimer zawieraja- cy grupy aminowe. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny (TTS) w postaci plastra do kontrolowanego uwalniania estradiolu w połączeniu z octanem noretysteronu na skórę ludzką.
Estradiol w połączeniu z octanem noretysteronu wykazuje bardzo niewielką rozpuszczalność w stanie nasycenia w substancjach pomocniczych, zwykle stosowanych do wytwarzania transdermalnych systemów terapeutycznych, takich jak poliakrylanowe kleje przylepcowe, substancje klejące, zmiękczacze i środki polepszające wchłanianie. Wskutek tego zawartość rozpuszczonej substancji czynnej w TTS jest znacznie ograniczona, względnie podczas przechowywania występuje niepożądana krystalizacja wskutek przesycenia. Tak więc zawartość rozpuszczonych substancji czynnych w matrycy jest zmniejszona, co ujemnie wpływa na ich uwalnianie.
W przypadku złożonych preparatów zawierających estradiol i octan noretysteronu opracowano postacie użytkowe typu transdermalnego systemu terapeutycznego, w którym substancje czynne są zawarte w przestrzennie oddzielonych obszarach. Wytwarzanie tego rodzaju preparatów TTS jest jednak bardzo kosztowne.
Umieszczenie transdermalnych systemów terapeutycznych razem ze środkami suszącymi w opakowaniu pierwotnym zmniejsza niebezpieczeństwo rekrystalizacji, jest to jednak bardzo drogie.
W opisie patentowym DE-OS 43 36 557 opisano zawierający substancję czynną transdermalny system terapeutyczny na bazie kleju przylepcowego zawierającego ester kalafonii. Taki system wytwarza się w ten sposób, że ugniata się składniki stopione w temperaturze 100-140°C, po czym uzyskaną masę nanosi się na podłoże. Tak wysoka temperatura w procesie wytwarzania postaci leku stwarza niebezpieczeństwo, że zawartość produktów rozkładu może osiągnąć niedopuszczalnie wysoki poziom.
W publikacji WO 95/30409 opisano polimerowy układ uwalniający do stosowania miejscowego, przeznaczony do podawania określonych substancji czynnych za pomocą pompki uwalniającej aerozol bez propelenta. Zaletą okazała się nieobecność kleju. Jako dodatkowe składniki stosuje się inhibitory krystalizacji, stabilizatory i/lub środki zwiększające przenikanie, takie jak podstawione cyklodekstryny, transkutol, mocznik i izoterpen, przy czym nie zastrzegano połączenia substancji czynnych estradiolu i octanu noretysteronu.
Istniała zatem potrzeba opracowania trwałych plastrów, to znaczy plastrów, w których nie zachodzi zjawisko rekrystalizacji, zawierających substancje czynne estradiol i octan noretysteronu.
Nieoczekiwanie okazało się, że takie plastry można uzyskać dzięki zastosowaniu odpowiedniego inhibitora krystalizacji.
Zgodny z wynalazkiem transdermalny system terapeutyczny w postaci plastra do kontrolowanego uwalniania estradiolu w połączeniu z octanem noretysteronu, ma warstwę tylną i związany z nią zawierający estradiol i octan noretysteronu zbiornik przesycony tymi substancjami czynnymi, wytworzony z użyciem poliakrylanowych klejów przylepcowych i inhibitorów krystalizacji, oraz usuwalną warstwę ochronną, a cechą tego systemu jest to, że jako inhibitor krystalizacji zawiera polimer zawierający grupy aminowe.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny według wynalazku zawiera inhibitor krystalizacji wybrany z grupy obejmującej polimery na bazie metakrylanu butylu, metakrylanu 2-dimetyloaminoetylu i metakrylanu metylu, zwłaszcza w stosunku molowym 1:2:1, poliaminoamidy, poliaminoimidazoliny, polieterouretanoaminy, poliaminy i poliglukozoaminy.
Korzystny jest transdermalny system terapeutyczny, w którym zbiornik zawiera jeden lub większą liczbę inhibitorów krystalizacji w ilości 0,05 -30% wagowych.
Korzystny jest transdermalny system terapeutyczny, w którym zbiornik zawiera estradiol i octan noretysteronu w stosunku wagowym od 1:2 do 1:15, korzystnie od 1:3 do 1:7, przy czym całkowite stężenie wynosi do 25% wagowych.
Korzystny jest transdermalny system terapeutyczny, w którym zbiornik zawiera składnik z grupy środków przeciwstarzeniowych, zmiękczaczy, przeciwutleniaczy i środków polepszających wchłanianie, przy czym stężenie zmiękczacza wynosi 0-5% wagowych, a stężenie środka przeciwstarzeniowego wynosi 0,1 -2% wagowych.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny jako klej przylepcowy zawiera rozpuszczalnikowy klej przylepcowy, dyspersyjny klej przylepcowy, topliwy klej przylepcowy lub klej sieciowalny promieniowaniem UV.
PL 193 080 B1
W korzystnym transdermalnym systemie terapeutycznym zbiornik składa się z dwu lub większej liczby warstw.
Zazwyczaj grubość zbiornika w postaci warstwowej wynosi 0,02 - 0,500 mm, korzystnie 0,030 - 0,200 mm.
W korzystnym transdermalnym systemie terapeutycznym zbiornik jest zaopatrzony w dodatkową warstwę przylepną lub w przylepne obrzeże.
W wyniku powstawania mostków wodorowych pomiędzy zasadowymi grupami inhibitorów krystalizacji i ruchliwymi atomami wodoru cząsteczki estradiolu dochodzi do unieruchomienia estradiolu. Wskutek tego zmniejsza się stężenie wolnego ruchliwego estradiolu w matrycy plastra i następuje zahamowanie krystalizacji.
Odpowiednie środki przeciwstarzeniowe, zmiękczacze, przeciwutleniacze i środki polepszające wchłanianie są znane fachowcom i są opisane np. w opisie patentowym DE 37 43 949.
Aby transdermalny układ terapeutyczny można było nakładać na skórę, konieczne jest, żeby wykazywał właściwości przylepne. Dla uzyskania takich przylepnych właściwości w przypadku transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku stosuje się poliakrylanowy klej przylepcowy w postaci roztworów w rozpuszczalnikach organicznych, tak zwany rozpuszczalnikowy klej przylepcowy.
Ponadto można stosować poliakrylanowy klej przylepcowy w postaci wodnej dyspersji.
Odpowiedni jest również topliwy klej przylepcowy. Kleje te nie zawierają rozpuszczalników lub środków dyspergujących i nanosi się je w stanie stopionym.
Odpowiednie są również akrylanowe kleje przylepcowe sieciowalne promieniowaniem UV. Nie zawierają one rozpuszczalników i nanosi się je zwykłymi sposobami powlekania. Pod wpływem naświetlania promieniowaniem UV następuje sieciowanie łańcuchów polimerów. Jest to niezbędne dla nadania klejowi przylepcowemu wystarczającej kohezji.
Zbiornik transdermalnego systemu terapeutycznego może składać się z kilku warstw zawierających substancje czynne w takim samym lub różnym stężeniu.
Zbiornik może być zaopatrzony w dodatkową warstwę przylepną lub w przylepne obrzeże. Jest to wymagane wtedy gdy sam zbiornik jest przylepny w niewystarczającym stopniu.
Transdermalny system terapeutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania dla celów terapeutycznych w medycynie.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r zyk ł a d 1
155,08 g Durotaku 387-2287 (firmy National Starch) (poliakrylanowego kleju przylepcowego),
4,81 g Eudragitu E 100 (firmy Rohm) (kopolimeru kationowego na bazie metakrylanu dimetyloaminoetylu) ujednorodniono przez mieszanie i rozpuszczono wraz z zawiesiną,
2,17 g Eutanolu G (firmy Caesar und Loretz) (długołańcuchowego alkoholu tłuszczowego),
0,03 g acetyloacetonianu glinu (firmy Merck-Schuchardt),
1,29 g półhydratu estradiolu,
8,33 g octanu noretysteronu w mieszaninie rozpuszczalników składającej się z 27,98 g octanu etylu i
27,97 g etanolu.
Tak otrzymany roztwór kleju naniesiono na usuwalną, obustronnie silikonowaną warstwę ochronną Hostaphan RN 100, tak że po wysuszeniu powstała zawierająca substancję czynną matryca o gramaturze 96,3 g/m2. Na tak otrzymaną matrycę nalaminowano nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę tylną (folia poliestrowa o grubości 0,015 mm). Na koniec wykrojono transdermalne systemy 2 terapeutyczne o wielkości 40 cm2.
P r zyk ł a dy 2 - 7i przykład porównawczy
Systemy TTS wytworzono w sposób opisany w przykładzie 1, z tym ze zastosowano substancje wyjściowe wymienione w tabeli 1 w ilościach podanych w tej tabeli.
PL 193 080 B1
T ab e l a 1 Skład [g]
| Przykład | Porównawczy | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Durotak 387-2287 | 424,31 | 132,84 | 162,25 | 171,50 | 171,50 | 162,25 | 171,50 |
| Półhydrat estradiolu | 3,37 | 1,34 | 1,34 | 1,34 | 1,34 | 1,34 | 1,34 |
| Octan noretysteronu | 21,60 | 8,65 | 8,65 | 8,65 | 8,65 | 8,65 | 8,65 |
| Eutanol G | 5,59 | 2,25 | 2,25 | 2,25 | 2,25 | 2,25 | 2,25 |
| Acetyloacetonian-Al | 1,36 | 0,054 | 0,054 | 0,054 | 0,054 | 0,054 | 0,054 |
| Octan etylu | 36,48 | 29,28 | 27,11 | 27,11 | 29,28 | 27,11 | |
| Etanol | 36,48 | 29,28 | 27,11 | 27,11 | 29,28 | 27,11 | |
| Keton metylowo-etylowy | 134,79 | - | - | - | - | - | - |
| Euredur 145 | - | 20,0 | - | - | - | - | - |
| Euredur 125 | - | - | 5,0 | - | - | - | - |
| Euredur 250 | - | - | - | 0,5 | - | - | - |
| Euredur 43 | - | - | - | - | 0,5 | - | - |
| Euredur 27 | - | - | - | - | - | 5,0 | - |
| Euredur 10 | - | - | - | - | - | - | 0,5 |
Składniki o nazwie handlowej Euredur to produkty na bazie poliamin i poliaminoamidów, zwykle stosowane jako utwardzacze do żywic epoksydowych.
Badanie zjawiska krystalizacji przeprowadzono mikroskopowo, przy 40-krotnym powiększeniu w świetle przechodzącym. Wyniki podano w tabeli 2.
T ab el a 2 Zjawisko krystalizacji
| Przykład | Liczba kryształów na 40 cm2 po przechowywaniu przez 3 miesiące w 40°C |
| Porównawczy | 154 |
| 1 | 0 |
| 2 | 0 |
| 3 | 0 |
| 4 | 0 |
| 5 | 0 |
| 6 | 0 |
| 7 | 0 |
Z tabeli 2 wynika, że dzięki dodaniu inhibitorów krystalizacji otrzymuje się transdermalne systemy terapeutyczne nie wykazujące skłonności do krystalizacji, w przeciwieństwie do przykładu porównawczego (bez inhibitora krystalizacji), w którym nastąpiła znaczna krystalizacja w okresie 3 miesięcy.
Claims (9)
1. Transdermalny system terapeutyczny w postaci plastra do kontrolowanego uwalniania estradiolu w połączeniu z octanem noretysteronu, mający warstwę tylną i związany z nią zawierający estradiol i octan noretysteronu zbiornik przesycony tymi substancjami czynnymi, wytworzony z użyciem poliakrylanowych klejów przylepcowych i inhibitorów krystalizacji, oraz usuwalną warstwę ochronną, znamienny tym, że jako inhibitor krystalizacji zawiera polimer zawierający grupy aminowe.
2. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera inhibitor krystalizacji wybrany z grupy obejmującej polimery na bazie metakrylanu butylu, metakrylanu 2-dimetyloaminoetylu i metakrylanu metylu, zwłaszcza w stosunku molowym 1:2:1, poliaminoamidy, poliaminoimidazoliny, polieterouretanoaminy, poliaminy i poliglukozoaminy.
3. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zbiornik zawiera jeden lub większą liczbę inhibitorów krystalizacji w ilości 0,05 -30% wagowych.
4. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zbiornik zawiera estradiol i octan noretysteronu w stosunku wagowym od 1:2 do 1:15, korzystnie od 1:3 do 1:7, przy czym całkowite stężenie wynosi do 25% wagowych.
5. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zbiornik zawiera składnik z grupy środków przeciwstarzeniowych, zmiękczaczy, przeciwutleniaczy i środków polepszających wchłanianie, przy czym stężenie zmiękczacza wynosi 0 - 5% wagowych, a stężenie środka przeciwstarzeniowego wynosi 0,1 -2% wagowych.
6. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako klej przylepcowy zawiera rozpuszczalnikowy klej przylepcowy, dyspersyjny klej przylepcowy, topliwy klej przylepcowy lub klej sieciowalny promieniowaniem UV.
7. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zbiornik składa się z dwu lub większej liczby warstw.
8. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że grubość zbiornika w postaci warstwowej wynosi 0,02 - 0,500 mm, korzystnie 0,030 - 0,200 mm.
9. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zbiornik jest zaopatrzony w dodatkową warstwę przylepną lub w przylepne obrzeże.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19828273A DE19828273B4 (de) | 1998-06-25 | 1998-06-25 | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
| PCT/EP1999/003922 WO1999066901A2 (de) | 1998-06-25 | 1999-06-08 | Transdermales therapeutisches system, enthaltend hormone und kristallisationsinhibitoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345455A1 PL345455A1 (en) | 2001-12-17 |
| PL193080B1 true PL193080B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=7871950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345455A PL193080B1 (pl) | 1998-06-25 | 1999-06-08 | Transdermalny system terapeutyczny zawierający hormony |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6899894B1 (pl) |
| EP (1) | EP1089719B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002518430A (pl) |
| KR (1) | KR100550888B1 (pl) |
| CN (1) | CN1148172C (pl) |
| AR (1) | AR019715A1 (pl) |
| AT (1) | ATE215819T1 (pl) |
| AU (1) | AU768755B2 (pl) |
| BR (1) | BR9912210A (pl) |
| CA (1) | CA2335582C (pl) |
| CZ (1) | CZ300707B6 (pl) |
| DE (2) | DE19828273B4 (pl) |
| DK (1) | DK1089719T3 (pl) |
| ES (1) | ES2177290T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0102498A3 (pl) |
| IL (2) | IL140434A0 (pl) |
| NZ (1) | NZ509015A (pl) |
| PL (1) | PL193080B1 (pl) |
| PT (1) | PT1089719E (pl) |
| TR (1) | TR200003839T2 (pl) |
| TW (1) | TW533084B (pl) |
| WO (1) | WO1999066901A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200007751B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10025971B4 (de) * | 2000-05-25 | 2004-09-02 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US6750291B2 (en) * | 2002-04-12 | 2004-06-15 | Pacific Corporation | Film-forming agent for drug delivery and preparation for percutaneous administration containing the same |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US20040086551A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
| EP1426049B1 (en) * | 2002-12-02 | 2005-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| US20080226698A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization |
| US20080286348A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Todhunter John A | Secured transdermal delivery system |
| WO2009107478A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤及び包装体 |
| WO2009107479A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 久光製薬株式会社 | 貼付製剤 |
| WO2009139411A1 (ja) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | 久光製薬株式会社 | パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤 |
| US8366600B2 (en) * | 2008-06-19 | 2013-02-05 | Nupathe Inc. | Polyamine enhanced formulations for triptan compound iontophoresis |
| CN103933018A (zh) * | 2013-01-18 | 2014-07-23 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种透皮给药系统 |
| EP3395336A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-10-31 | Nitto Denko Corporation | Transdermal absorption preparation |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954343A (en) * | 1986-03-29 | 1990-09-04 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Dermal pharmaceutical preparations |
| JPH0745400B2 (ja) * | 1986-03-29 | 1995-05-17 | 日東電工株式会社 | 外用医薬製剤 |
| DE3743946A1 (de) | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| JP2857882B2 (ja) * | 1988-11-02 | 1999-02-17 | 富山化学工業株式会社 | ピロキシカムのプラスター剤 |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| DE3939376C1 (pl) * | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
| GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
| JPH04261119A (ja) * | 1991-02-13 | 1992-09-17 | Lintec Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
| CA2077369A1 (en) | 1991-09-09 | 1993-03-10 | Hitoshi Akemi | Acrylic gel material and gel-based medical preparation for percutaneous absorption employing the same |
| US5676968A (en) * | 1991-10-31 | 1997-10-14 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors |
| US5286810A (en) * | 1992-08-07 | 1994-02-15 | Srchem Incorporated | Salt of polymer from maleic acid, polyamind and ammonia |
| DE4230588C1 (de) * | 1992-09-12 | 1993-10-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dexpanthenol-haltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Steroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4238223C1 (de) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| DK0813865T3 (da) * | 1993-04-20 | 2001-11-19 | Hexal Ag | Plaster med virksomt stof |
| DE4336557C2 (de) | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE4333595A1 (de) * | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut |
| DE4405898A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide |
| AU2402495A (en) | 1994-05-05 | 1995-11-29 | Merck Frosst Canada Inc. | Topical polymeric drug delivery system |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| DE19548332A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-10 | Rotta Res Bv | Hormonpflaster |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| US5951999A (en) * | 1997-02-21 | 1999-09-14 | Adhesives Research, Inc. | Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system |
| DE19728517C2 (de) * | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
1998
- 1998-06-25 DE DE19828273A patent/DE19828273B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-08 BR BR9912210-3A patent/BR9912210A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-08 DK DK99927904T patent/DK1089719T3/da active
- 1999-06-08 CA CA002335582A patent/CA2335582C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 CZ CZ20004798A patent/CZ300707B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 IL IL14043499A patent/IL140434A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-08 PT PT99927904T patent/PT1089719E/pt unknown
- 1999-06-08 HU HU0102498A patent/HUP0102498A3/hu unknown
- 1999-06-08 EP EP99927904A patent/EP1089719B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 PL PL345455A patent/PL193080B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 WO PCT/EP1999/003922 patent/WO1999066901A2/de active IP Right Grant
- 1999-06-08 NZ NZ509015A patent/NZ509015A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 CN CNB998088706A patent/CN1148172C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 AT AT99927904T patent/ATE215819T1/de active
- 1999-06-08 ES ES99927904T patent/ES2177290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 AU AU45086/99A patent/AU768755B2/en not_active Ceased
- 1999-06-08 JP JP2000555587A patent/JP2002518430A/ja active Pending
- 1999-06-08 KR KR1020007014673A patent/KR100550888B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 TR TR2000/03839T patent/TR200003839T2/xx unknown
- 1999-06-08 DE DE59901202T patent/DE59901202D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 US US09/720,287 patent/US6899894B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-22 TW TW088110455A patent/TW533084B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 AR ARP990103056A patent/AR019715A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-12-20 IL IL140434A patent/IL140434A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 ZA ZA200007751A patent/ZA200007751B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9912210A (pt) | 2001-04-10 |
| PL345455A1 (en) | 2001-12-17 |
| HUP0102498A2 (hu) | 2001-11-28 |
| CN1310616A (zh) | 2001-08-29 |
| IL140434A0 (en) | 2002-02-10 |
| EP1089719A2 (de) | 2001-04-11 |
| WO1999066901A2 (de) | 1999-12-29 |
| DE19828273A1 (de) | 1999-12-30 |
| CZ300707B6 (cs) | 2009-07-22 |
| ZA200007751B (en) | 2001-07-18 |
| AR019715A1 (es) | 2002-03-13 |
| WO1999066901A3 (de) | 2000-03-23 |
| IL140434A (en) | 2006-10-05 |
| CN1148172C (zh) | 2004-05-05 |
| DE19828273B4 (de) | 2005-02-24 |
| DE59901202D1 (de) | 2002-05-16 |
| NZ509015A (en) | 2004-01-30 |
| PT1089719E (pt) | 2002-09-30 |
| US6899894B1 (en) | 2005-05-31 |
| KR100550888B1 (ko) | 2006-02-10 |
| TW533084B (en) | 2003-05-21 |
| CA2335582C (en) | 2006-04-11 |
| AU768755B2 (en) | 2004-01-08 |
| AU4508699A (en) | 2000-01-10 |
| ES2177290T3 (es) | 2002-12-01 |
| EP1089719B1 (de) | 2002-04-10 |
| TR200003839T2 (tr) | 2001-06-21 |
| HUP0102498A3 (en) | 2002-01-28 |
| CZ20004798A3 (en) | 2001-05-16 |
| KR20010053132A (ko) | 2001-06-25 |
| DK1089719T3 (da) | 2002-08-05 |
| ATE215819T1 (de) | 2002-04-15 |
| CA2335582A1 (en) | 1999-12-29 |
| JP2002518430A (ja) | 2002-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193080B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny zawierający hormony | |
| EP2821070B1 (en) | Adhesive skin patch | |
| KR100297548B1 (ko) | 덱스판텐올이함유된,스테로이드호르몬의경피적용을위한플라스터 | |
| FI96578C (fi) | Menetelmä nitroglyseriiniä luovuttavan laastarin valmistamiseksi | |
| EP2279739B2 (en) | Donepezil-containing patch preparation and packaging thereof | |
| JP5675225B2 (ja) | 貼付製剤 | |
| SK95297A3 (en) | Plaster containing estradiol | |
| ES2702879T3 (es) | Composiciones de anfetamina transdérmicas estables y métodos de fabricación | |
| EP0827741A2 (en) | Composition for transdermal delivery system containing nonsteroidal anti-inflammatory drug as an active ingredient | |
| FI118885B (fi) | Skopolamiinilaastari | |
| EP1877509B1 (en) | An aqueous polymeric system for pressure sensitive adhesive matrix preparation | |
| EP2246054B1 (en) | Fentanyl-containing patch for external use | |
| US8968774B2 (en) | Preparation and composition of meloxicam transdermal drug delivery system | |
| EP2371360B1 (en) | Selegiline-containing adhesive preparation | |
| MXPA00012902A (en) | Transdermal therapeutic system containing hormones and crystallization inhibitors | |
| EP0661046B1 (en) | Transdermal patch with isosorbide dinitrate as active ingredient | |
| WO2019234662A1 (en) | Transdermal drug delivery system containing rotigotine | |
| SK22097A3 (en) | Transdermal therapeutic system and a method for producing same | |
| EP1089720B1 (de) | Transdermales therapeutisches system, enthaltend hormone und kristallisationsinhibitoren | |
| JP4988078B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| EP2514440B1 (en) | Transdermal preparation containing basic anti-inflammatory agent | |
| CA2144441C (en) | Dexpanthenol-containing plaster for the transdermal application of steroid hormones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120608 |