PL187339B1 - Zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących do wytwarzania kompozycji ocznych i zastosowanie kompozycji ocznych do wytwarzania preparatów - Google Patents
Zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących do wytwarzania kompozycji ocznych i zastosowanie kompozycji ocznych do wytwarzania preparatówInfo
- Publication number
- PL187339B1 PL187339B1 PL97328656A PL32865697A PL187339B1 PL 187339 B1 PL187339 B1 PL 187339B1 PL 97328656 A PL97328656 A PL 97328656A PL 32865697 A PL32865697 A PL 32865697A PL 187339 B1 PL187339 B1 PL 187339B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- eye
- dimethyl ammonium
- lauryl dimethyl
- preservatives
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 40
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 title 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical class CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims abstract description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 26
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 claims description 2
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940073464 benzododecinium bromide Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- -1 manganese cations Chemical class 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako srodków kon- serwujacych do wytwarzania kompozycji ocznych, które sa przeznaczone do powtarzal- nego podawania przez dluzsze okresy czasu i/lub sa formulowane do dluzszego przeby- wania w oczach po kazdym podaniu, w celu unikniecia podraznien i/lub uszkodzen tkanki oczu powodowanej przez chlorek benzalkoniowy. 5. Zastosowanie kompozycji ocznych, majacych postac kroplowego zelu i za- wierajacych od 0,001 do 1% wagowych, korzystnie od 0,1 do 0,5% wagowych karbok- sypolimetylenu, od 0,0005 do 0,05% wagowych, korzystnie od 0,001 do 0,01% wago- wych chlorku benzylolaurylodwumetyloamoniowego, od 0,1 do 10% wagowych, ko- rzystnie od 1 do 5% wagowych sorbitolu, a takze wodorotlenek alkaliczny albo kwas, odpowiednio, w celu nastawienia fizjologicznie tolerowanej wartosci pH, zas uzupelnia- jacy skladnik stanowi woda, do wytwarzania preparatów do przedluzonego przebywania w oczach, w celu unikniecia podraznien i/lub uszkodzen tkanki oczu powodowanej przez chlorek benzalkoniowy. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących do wytwarzania kompozycji ocznych i zastosowanie kompozycji ocznych do wytwarzania preparatów. Te kompozycje oczne, o przedłużonym czasie przebywania w oczach, mające zwłaszcza postać kroplowego żelu, maści lub podobną, zawierają płynny nośnik o podwyższonej lepkości oraz środek konserwujący, a ewentualnie również jedną lub więcej niż jedną substancję czynną oraz zwykle używane dodatki takie, jak środki izotonizujące, substancje stosowane w celu nastawienia wartości pH itd.
Kompozycje oczne mogą być, tak jak inne preparaty farmaceutyczne, zanieczyszczone różnego rodzaju drobnoustrojami. Przy ich podawaniu trzeba unikać możliwości dostawania się takich drobnoustrojów do oczu i do ocznych błon śluzowych. Preparaty oczne muszą więc spełniać wysokie wymagania sterylności. Z tego powodu takie preparaty wytwarza się zasadniczo w sterylnych warunkach.
W celu podwyższenia sterylności, a zwłaszcza w tym celu, aby preparaty oczne, które nie są przeznaczone do natychmiastowego użytku, nadawały się do przechowywania, dodaje się do nich środki konserwujące. Środki te muszą wykazywać z jednej strony niezbędne działanie bakteriobójcze, aby zapewnić trwałą sterylność preparatów, z drugiej zaś strony nie powinny same wywoływać podrażnień ani uszkodzeń tkanki oczu, które przecież często już są uszkodzone.
Szczególnie istotne są te wymagania wobec tych kompozycji ocznych, które muszą być stosowane powtarzalnie przez dłuższy okres czasu (jeden lub więcej dni i dłużej), wskutek czego zawartość środka konserwującego w oczach utrzymuje się na stałym poziomie. W takim przypadku istnieje szczególnie wysokie niebezpieczeństwo podrażnień lub nawet uszkodzeń tkanki przez środek konserwujący.
187 339
Problem ten dotyczy również takich kompozycji ocznych, które po jednorazowym podaniu wykazują przedłużony czas przebywania w oku lub na oku (w porównaniu z preparatami łatwo wymywalnymi cieczą łzową, jak np. zwykle stosowane wodne roztwory kropli). Takie preparaty zestawia się pod względem ich konsystencji o podwyższonej lepkości. Przykładem są tu wodne preparaty, zagęszczone żelowo przez dodanie rozpuszczalnych w wodzie polimerów, zwłaszcza tzw. żele kroplowe. Innym przykładem są znane maści, przeważnie w postaci emulsji, nadających się do nakładania pędzlem.
Jako środki konserwujące w kompozycjach ocznych stosuje się takie substancje, jak thiomersal, cetrimid i podobne.
Innym, często proponowanym środkiem konserwującym do stosowania w preparatach ocznych jest chlorek benzalkoniowy (chlorek benzalkonium). Chlorek benzalkoniowy jest międzynarodową nazwą umowną chlorków N-alkilo-N-benzylo-N,N-dwumetyloamoniowych z resztami alkilowymi od CgHn do C18H37. Chlorek benzalkoniowy zazwyczaj uzyskuje się z naturalnych tłuszczów lub olejów i stanowi on, w zależności od wykorzystywanego surowca, mieszaninę omawianych związków czwartorzędowych o zmiennym składzie.
W opisie wynalazku, jeśli nie podano inaczej, pod pojęciem „benzalkoniowy” (lub „benzalkonium”) rozumie się taką mieszaninę o różnych resztach alkilowych, przy czym liczba atomów węgla w reszcie alkilowej waha się od Cg do Cig.
W opisie patentowym US 4 053 628 został ujawniony klarowny roztwór chromoglikanu sodowego, który może zawierać liczne środki konserwujące. Proponuje się i podaje jako przykład, obok thiomersalu, cetrimidu, chlorku benzeteniowego i innych, również chlorek benzalkoniowy. Ogólnie wspomina się o możliwości dobierania lepkości takich roztworów; przykłady dotyczą jednak wyłącznie roztworów nie zawierających dodatków zmieniających lepkość. W publikacji tej nie omawia się niebezpieczeństwa podrażnień oczu środkami konserwującymi.
Z opisu patentowego US 4 271 143 jest znany żel oczny do opóźnianego uwalniania substancji czynnej z chlorkiem benzalkoniowym jako środkiem konserwującym. W dokumencie tym nie wspomina się o podrażnieniach oczu po przewidywanym długim czasie przebywania żelu w oczach. Badania, przedstawione w omawianym dokumencie US 4 271 143, trwały zawsze tylko kilka godzin. Jest to prawdopodobnie przyczyna, z powodu której, jak się wydaje, nie zaobserwowano problemów, występujących w przypadku takich żeli przy dłużej trwającym stosowaniu.
Dokument EP 470 667 ujawnia ciekłą kompozycję farmaceutyczną zawierającą, jako składnik aktywny, co najmniej jedną pochodną 4-chinolonu, w postaci kompleksu z kationami miedzi, cynku i manganu.
W przykładach tego dokumentu zostało ujawnione zastosowanie w kompozycji, jako środka konserwującego, bromku benzododecyniowego (bromku benzododecinium). W publikacji tej nie omawia się problemu dotyczącego podrażnień oczu.
W dokumencie FR 2 678 832 zostały opisane kompozycje oczne zawierające różne składniki aktywne i kwas poliakrylowy jako środek zagęszczający, dla osiągnięcia trwałych efektów działania w oczach. Opisane, stosowane środki konserwujące obejmują, między innymi, także chlorek benzalkoniowy, który wywołuje podrażnienia podczas długotrwałego i powtarzalnego stosowania. W dokumencie tym brak jest danych dotyczących kompatybilności ujawnionych środków konserwujących, w szczególności przy przedłużonym i powtarzalnym stosowaniu.
Z dokumentu FR 2 679 773 są znane preparaty oczne o różnych postaciach podawania, które zawierają dodatek substancji osmotycznie akceptowalnej, działającej przeciw drobnoustrojom. W dokumencie tym nie wspomina się o zastosowaniu chlorku benzylolaurylodwumetyloamoniowego i jego działaniu eliminującym podrażnienia.
Chlorek benzalkoniowy wykazuje doskonałe własności antyseptyczne również w preparatach ocznych, zwłaszcza w ocznych preparatach wodnych. Jednakże chlorek benzalkoniowy, jak to wykazano od czasu opublikowania wymienionych wyżej opisów patentowych, przejawia złą tolerancję, która może prowadzić do podrażnień, a nawet do uszkodzeń oczu.
187 339
B. Lopez i in. (Current Eye Research, 1991, 10 (7645 do 656) donoszą o szkodliwym działaniu środków konserwujących w syntetycznych cieczach łzowych na rogówkę u królików. Działanie cieczy łzowych, które konserwowano 0,01% chlorkiem benzalkoniowym, 0,001% środkiem polyąuat lub 0,004% środkiem thiomersal, określano w stosunku do grupy porównawczej, w której stosowano syntetyczną ciecz łzowąbez, środków konserwujących.
Za miarę uszkodzenia rogówki przyjęto podwyższenie zdolności wchłaniania karboksyfluoresceiny. Syntetyczne łzy, zawierające polyąuat lub thiomersal, wywoływały podwyższenie wchłaniania od jedno- do czterokrotnego. Syntetyczne łzy, które zawierały chlorek benzalkoniowy, wywoływały podwyższenie wchłaniania od 10 do 100-krotnego.
Kontrolne badania metodą mikroskopii elektronowej wykazały, że podwyższeniu zdolności wchłaniania karboksyfluoresceiny towarzyszy wzmożone uszkadzanie komórek w rogówce. Wskutek tego usilnie odradzono stosowanie soli benzalkoniowych w preparatach ocznych.
Zwrócono także uwagę na poszczególne składniki chlorku benzalkoniowego. Dokument JP-A 1 246 227 przedstawia sposób uniknięcia niezgodności w ciekłych, wodnych kompozycjach ocznych, zwłaszcza, w kroplach do oczu, które zawierały chlorek benzalkoniowy. Wiele medycznych substancji czynnych, stosowanych w postaci wodnych roztworów, wykazuje niezgodność z chlorkiem benzalkoniowym, która prowadzi do powstawania i strącania się kłaczków z rozpuszczalnych związków. Stosowanie chlorku benzalkoniowego jako środka konserwującego w takich wodnych kompozycjach jest zatem niemożliwe. Przy stosowaniu prawie czystego chlorku benzylolaurylodwumetyloamoniowego, a także homologu Ci2, z mieszaniny stanowiącej chlorek benzalkoniowy, nie występują przedstawione wyżej niezgodności. Konserwowanie kropli do oczu, których substancje czynne wykazywałyby niezgodność z chlorkiem benzalkoniowym, jest więc możliwe z zastosowaniem chlorku benzylolaurylodwumetylo amoniowego.
Problem braku tolerancji oczu na chlorek benzalkoniowy nie został dotychczas rozwiązany.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że przy stosowaniu soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących w preparatach ocznych występują znacznie mniejsze lub nie występują wcale podrażnienia ani uszkodzenia oczu, które obserwuje się przy stosowaniu innych środków konserwujących, z chlorkiem benzalkoniowym włącznie.
Zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że sole te stosuje się jako środki konserwujące do wytwarzania kompozycji ocznych, które są przeznaczone do powtarzalnego podawania przez dłuższe okresy czasu i/lub są formułowane do dłuższego przebywania w oczach po każdym podaniu, w celu uniknięcia podrażnień i/lub uszkodzeń tkanki oczu powodowanej przez chlorek benzalkoniowy.
Korzystnie, stosuje się chlorek benzylolaurylodwumetyloamoniowy.
Korzystnie, środki konserwujące stosuje się do wytwarzania kropli do oczu, zawierających co najmniej jedną substancję czynną.
Korzystnie środki konserwujące stosuje się do wytwarzania sztucznych cieczy łzowych.
Zastosowanie kompozycji ocznych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się kompozycje oczne mające postać kroplowego żelu i zawierające od 0,001 do 1% wagowych, korzystnie od 0,1 do 0,5% wagowych karboksypolimetylenu, od 0,0005 do 0,05% wagowych, korzystnie od 0,001 do 0,01% wagowych chlorku benzylolaurylodwumetyloamoniowego, od 0,1 do 10% wagowych, korzystnie od 1 do 5% wagowych sorbitolu, a także wodorotlenek alkaliczny albo kwas, odpowiednio, w celu nastawienia fizjologicznie tolerowanej wartości pH, zaś uzupełniający składnik stanowi woda, do wytwarzania preparatów do przedłużonego przebywania w oczach, w celu uniknięcia podrażnień i/lub uszkodzeń tkanki oczu powodowanej przez chlorek benzalkoniowy.
Kompozycje oczne wytwarzane z zastosowaniem soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących wykazują dobrą tolerancję dla oczu, również przy przedłużonym działaniu, a nie wykazują wad związanych ze stosowaniem kompozycji znanych ze stanu techniki, przy czym sole benzylolaurylodwumetyloamoniowe jako środki konserwujące utrzymują takie korzystne działanie, jak działanie wykazywane przez sole benzalkoniowe.
187 339
W szczególności, dzięki rozwiązaniu według wynalazku jest możliwe konserwowanie takich kompozycji ocznych, które powinny wykazywać przedłużony czas przebywania w oczach. W ten sposób można wytwarzać zwłaszcza takie żele kroplowe, maści lub tym podobne postacie, które po jednorazowym podaniu działają bardzo długo na oczy, ponieważ są powoli wymywane cieczą łzową. Środek konserwujący stosowany w tych kompozycjach wykazuje wszystkie zalety chlorku benzalkoniowego, nie prowadząc jednak do działania podrażniającego lub uszkadzającego oczy.
Korzystne są takie kompozycje oczne, które jako nośnik mają wodną, kroplową bazę żelową. W tym przypadku dodaje się ponadto syntetyczne lub naturalne polimery w wodnym roztworze lub w wodnej zawiesinie, w celu podwyższenia lepkości.
Jako syntetyczne polimery stosuje się zwłaszcza polimery karboksylowinylowe, znane już jako tworzywa, w szczególności karboksypolimetyleny, które są dostępne w handlu pod nazwą firmową „Carbopol”. Alternatywnie, można stosować dostępne w handlu pod nazwą firmową „EMA” kopolimery etylenu z bezwodnikiem kwasu maleinowego.
Spośród naturalnych polimerów stosuje się zwłaszcza różne pochodne celulozy, znane już jako składniki żelów ocznych, w szczególności alkilocelulozy, hydroksycelulozy, hydroksyalkilocelulozy itd. Korzystnie można stosować (dodatkowo lub alternatywnie) naturalne gumy roślinne, jak np. gumę guar, gumę xanthan itd. Dalszymi przykładami naturalnych polimerów, korzystnie stosowanych, są dekstran i jego pochodne.
Korzystne może być wytwarzanie kompozycji ocznych jako zasadniczo jedno fazowej cieczy na bazie wody, w której występują dalsze składniki, rozpuszczone lub w postaci cząstek zawiesiny.
Alternatywnie i często jeszcze korzystniej, można wytwarzać te kompozycje jako ciekłe dwufazowe, z fazą wodną i fazą hydrofobową. Można preferować dostarczanie ciągłej fazy wodnej z emulgowanymi w niej kropelkami fazy hydrofobowej zwłaszcza wówczas, gdy dany preparat zawiera szczególne substancje czynne (jak np. witaminę A). Jako fazę hydrofobową stosuje się oleje, średniołańcuchowe trójglicerydy itd. W szczególności, w przypadku preparatów, zawierających witaminę A jako substancję czynną, korzystnie stosuje się średniołańcuchowe trójglicerydy jako fazę hydrofobową.
Stężenia soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych odpowiadają zwykle stosowanym stężeniom, które nastawia się w przypadku chlorku benzalkoniowego. Solą benzylolaurylometyloamomowąjest przeważnie chlorek.
Oprócz wyżej przedstawionych kompozycji ocznych, które wytwarza się w celu uzyskania dłuższego czasu ich przebywania w oku po każdym podawaniu, rozwiązanie według wynalazku można wykorzystać do wytwarzania takich kompozycji ocznych, które wprawdzie nie zawierają składników podwyższających lepkość (a przez to opóźniających wymywanie), ale które to kompozycje powinno stosować się powtarzalnie przez dłuższy okres czasu (ich stosowanie prowadzi także do trwałego podwyższenia poziomu środka konserwującego w oczach). Również takie preparaty mogą prowadzić do podrażnień lub nawet do uszkodzeń tkanki, jeśli zawierają szkodliwe środki konserwujące. A zatem, w przypadku takich preparatów można także wykorzystywać rozwiązanie według wynalazku, stosując jako środek konserwujący sól benzylolaurylodwumetyloamoniową.
Przykładami postaci kompozycji ocznych są nie tylko krople do oczu, lecz także syntetyczne ciecze łzowe, jak w przypadku badań przedstawionych przez Lopeza i in.
Wynalazek został zilustrowany w następujących przykładach.
Przykład I.
Kompozycja oczna, zawierająca 0,01% chlorku benzylolaurylodwumetyloamoniowego.
Wielkość szarży: 2 kg
187 339
| Składniki | Ilości w gramach |
| Carbopol 980 NF | 4,0000 |
| Chlorek benzylolaurylodwumetyloamoniowy | 0,2000 |
| Sorbit | 80,0000 |
| NaOH, stały | 1,5700 |
| Woda | (uzupełnienie do wielkości szarży) |
Przykład II.
Kompozycja oczna zawierająca 0,005% chlorku benzylolaurylodwumctyloamoniowego. Wielkość szarży: 2 kg
| Składniki | Ilości w gramach |
| Carbopol 980 NF | 4,0000 |
| Chlorek benzylolaurylodwumetyloamoniowy | 0,1000 |
| Sorbit | 80,0000 |
| NaOH, stały | 1,5700 |
| Woda | (uzupełnienie do wielkości szarży) |
Z użyciem kompozycji według przykładów I i II przeprowadzono długotrwałe badania na królikach doświadczalnych (Charles River). Równolegle przeprowadzono na odpowiedniej grupie kontrolnej badania porównawcze, w których stosowano takie same pod każdym względem kompozycje, różniące się jednak rodzajem środka konserwującego. Zamiast chlorku benzylolaurylodwumetyloamoniowego stosowano z jednej strony chlorek benzalkoniowy w takich samych stężeniach, a z drugiej strony thiomersal w stężeniu 40 μΜ/g (standardowym).
Czas trwania badań wynosił 5 tygodni.
Po zakończeniu badań siedem spośród ośmiu królików z grupy kontrolnej, której podano kompozycję konserwowaną thiomersalem, wykazywało silne podrażnienia, a częściowo również uszkodzenia oczu.
W grupie kontrolnej, która otrzymała preparat konserwowany chlorkiem benzalkoniowym, po zakończeniu badań wszystkie króliki wykazywały silne podrażnienia, a częściowo uszkodzenia tkanki ocznej.
Natomiast kompozycje oczne według przykładów I i II wynalazku, po zakończeniu trwania badań u żadnego z królików nie doprowadziły do dającego się stwierdzić podrażnienia oczu. Nie zaobserwowano również żadnych uszkodzeń tkanki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących do wytwarzania kompozycji ocznych, które są przeznaczone do powtarzalnego podawania przez dłuższe okresy czasu i/lub są formułowane do dłuższego przebywania w oczach po każdym podaniu, w celu uniknięcia podrażnień i/lub uszkodzeń tkanki oczu powodowanej przez chlorek benzalkoniowy.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się chlorek benzylolaurylodwumetyloamoniowy.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że środki konserwujące stosuje się do wytwarzania kropli do oczu, zawierających co najmniej jedną substancję czynną.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że środki konserwujące stosuje się do wytwarzania sztucznych cieczy łzowych.
- 5. Zastosowanie kompozycji ocznych, mających postać kroplowego żelu i zawierających od 0,001 do 1% wagowych, korzystnie od 0,1 do 0,5% wagowych karboksypolimetylenu, od 0,0005 do 0,05% wagowych, korzystnie od 0,001 do 0,01% wagowych chlorku benzylolaurylodwumetyloamoniowego, od 0,1 do 10% wagowych, korzystnie od 1 do 5% wagowych sorbitolu, a także wodorotlenek alkaliczny albo kwas, odpowiednio, w celu nastawienia fizjologicznie tolerowanej wartości pH, zaś uzupełniający składnik stanowi woda, do wytwarzania preparatów do przedłużonego przebywania w oczach, w celu uniknięcia podrażnień i/lub uszkodzeń tkanki oczu powodowanej przez chlorek benzalkoniowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19614823A DE19614823A1 (de) | 1996-04-15 | 1996-04-15 | Ophthalmische Zusammensetzung mit verlängerter Verweilzeit am Auge |
| PCT/EP1997/001138 WO1997038674A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-03-06 | Ophthalmische zusammensetzung mit verlängerter verweilzeit am auge |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328656A1 PL328656A1 (en) | 1999-02-15 |
| PL187339B1 true PL187339B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=7791310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328656A PL187339B1 (pl) | 1996-04-15 | 1997-03-06 | Zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących do wytwarzania kompozycji ocznych i zastosowanie kompozycji ocznych do wytwarzania preparatów |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6599944B1 (pl) |
| EP (1) | EP0801948B1 (pl) |
| JP (1) | JP4582822B2 (pl) |
| CN (1) | CN1215988A (pl) |
| AT (1) | ATE201820T1 (pl) |
| AU (1) | AU714093B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708669A (pl) |
| CA (1) | CA2251982C (pl) |
| DE (2) | DE19614823A1 (pl) |
| DK (1) | DK0801948T3 (pl) |
| ES (1) | ES2159783T3 (pl) |
| GR (1) | GR3036498T3 (pl) |
| PL (1) | PL187339B1 (pl) |
| PT (1) | PT801948E (pl) |
| SI (1) | SI0801948T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997038674A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19614823A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Ophthalmische Zusammensetzung mit verlängerter Verweilzeit am Auge |
| DE19744113A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Dexamethason-Gel |
| IN185228B (pl) * | 1999-02-03 | 2000-12-09 | Bakulesh Mafatlal Dr Khamar | |
| DE19918324A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Pharmazeutische Zusammensetzung wirksam gegen durch Bakterien, Viren, Pilze, Hefen und Protozoen verursachte Krankheitszustände |
| DE19938668B4 (de) * | 1999-08-14 | 2006-01-26 | Bausch & Lomb Inc. | Tränenersatzmittel |
| DE10132876A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-30 | Medproject Pharma Entwicklungs | Zweiphasige, tropfbare Hydrogele zur Anwendung am Auge |
| US8545487B2 (en) * | 2007-12-05 | 2013-10-01 | Avedro Inc. | Eye therapy system |
| US8366689B2 (en) * | 2008-09-30 | 2013-02-05 | Avedro, Inc. | Method for making structural changes in corneal fibrils |
| US8574277B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-11-05 | Avedro Inc. | Eye therapy |
| WO2011116306A2 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Avedro, Inc. | Systems and methods for applying and monitoring eye therapy |
| US9044308B2 (en) | 2011-05-24 | 2015-06-02 | Avedro, Inc. | Systems and methods for reshaping an eye feature |
| EP2713849B1 (en) | 2011-06-02 | 2017-02-15 | Avedro, Inc. | Systems for monitoring time based photo active agent delivery or photo active marker presence |
| CN102416011A (zh) * | 2011-10-10 | 2012-04-18 | 艾硕特生物科技（昆明）有限公司 | 一种广谱、高效的抗菌洗液 |
| EP3808339B1 (en) | 2012-05-03 | 2025-11-12 | Alcon Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
| US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| WO2013166385A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
| EP2872081B2 (en) | 2012-07-16 | 2025-07-16 | Avedro, Inc. | Systems for corneal cross-linking with pulsed light |
| US9498122B2 (en) | 2013-06-18 | 2016-11-22 | Avedro, Inc. | Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment |
| US9498114B2 (en) | 2013-06-18 | 2016-11-22 | Avedro, Inc. | Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment |
| US9308165B2 (en) * | 2013-08-22 | 2016-04-12 | Therapeutic Vision, Inc. | Composition for treating ocular effects of diabetes |
| EP3212140B1 (en) | 2014-10-27 | 2021-12-01 | Avedro, Inc. | Systems for cross-linking treatments of an eye |
| WO2016077747A1 (en) | 2014-11-13 | 2016-05-19 | Avedro, Inc. | Multipass virtually imaged phased array etalon |
| US10258809B2 (en) | 2015-04-24 | 2019-04-16 | Avedro, Inc. | Systems and methods for photoactivating a photosensitizer applied to an eye |
| WO2016191342A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Avedro, Inc. | Systems and methods for monitoring cross-linking activity for corneal treatments |
| CN116832158A (zh) | 2015-07-21 | 2023-10-03 | 艾维德洛公司 | 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1399834A (en) * | 1971-05-12 | 1975-07-02 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4053628A (en) * | 1971-05-12 | 1977-10-11 | Fisons Limited | Composition |
| AU499860B2 (en) * | 1975-04-24 | 1979-05-03 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Deflector plate to equalise fuel distribution in induction gas flow |
| JPS5313588A (en) * | 1976-07-23 | 1978-02-07 | Alcon Lab Inc | Ophthalmic solution |
| GB2013084B (en) * | 1978-01-25 | 1982-07-28 | Alcon Lab Inc | Ophthalmic drug dosage |
| US4271143A (en) * | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
| DE3415663A1 (de) * | 1984-04-27 | 1985-10-31 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Eine neue ophthalmologische verabreichungsform |
| US4738851A (en) * | 1985-09-27 | 1988-04-19 | University Of Iowa Research Foundation, Inc. | Controlled release ophthalmic gel formulation |
| US5032392A (en) * | 1986-09-04 | 1991-07-16 | Vision Pharmaceuticals | Aqueous ophthalmic solutions for the treatment of dryness and/or irritation of human or animal eyes |
| FR2665635A1 (fr) * | 1990-08-10 | 1992-02-14 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique fluide a base d'un complexe metallique et son procede de preparation. |
| FR2678832B1 (fr) | 1991-07-10 | 1995-03-17 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a resorption amelioree et leurs procedes de preparation. |
| FR2679773A1 (fr) | 1991-07-30 | 1993-02-05 | Merck Sharp & Dohme | Preparation ophtalmique contenant un agent osmotique acceptable antimicrobien. |
| WO1994010976A1 (en) * | 1992-11-16 | 1994-05-26 | Ciba Vision Ag, Hettlingen | Polyvinyl alcohol/borate ophthalmic drug delivery system |
| WO1994015597A1 (en) * | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions comprising benzyllauryldimethylammonium chloride |
| DE19614823A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Ophthalmische Zusammensetzung mit verlängerter Verweilzeit am Auge |
-
1996
- 1996-04-15 DE DE19614823A patent/DE19614823A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-06 AT AT97103736T patent/ATE201820T1/de active
- 1997-03-06 DE DE59703711T patent/DE59703711D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-06 CN CN97193787A patent/CN1215988A/zh active Pending
- 1997-03-06 PT PT97103736T patent/PT801948E/pt unknown
- 1997-03-06 JP JP53667697A patent/JP4582822B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-06 DK DK97103736T patent/DK0801948T3/da active
- 1997-03-06 WO PCT/EP1997/001138 patent/WO1997038674A1/de not_active Ceased
- 1997-03-06 EP EP97103736A patent/EP0801948B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-06 ES ES97103736T patent/ES2159783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-06 BR BR9708669A patent/BR9708669A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 PL PL97328656A patent/PL187339B1/pl unknown
- 1997-03-06 US US09/171,344 patent/US6599944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-06 CA CA002251982A patent/CA2251982C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-06 SI SI9730178T patent/SI0801948T1/xx unknown
- 1997-03-06 AU AU20246/97A patent/AU714093B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-31 GR GR20010401358T patent/GR3036498T3/el unknown
-
2003
- 2003-07-23 US US10/625,634 patent/US20040071778A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0801948A1 (de) | 1997-10-22 |
| ATE201820T1 (de) | 2001-06-15 |
| US6599944B1 (en) | 2003-07-29 |
| DK0801948T3 (da) | 2001-09-10 |
| DE59703711D1 (de) | 2001-07-12 |
| WO1997038674A1 (de) | 1997-10-23 |
| CA2251982A1 (en) | 1997-10-23 |
| DE19614823A1 (de) | 1997-10-16 |
| CA2251982C (en) | 2008-01-29 |
| EP0801948B1 (de) | 2001-06-06 |
| CN1215988A (zh) | 1999-05-05 |
| PL328656A1 (en) | 1999-02-15 |
| GR3036498T3 (en) | 2001-11-30 |
| JP2000508646A (ja) | 2000-07-11 |
| ES2159783T3 (es) | 2001-10-16 |
| AU714093B2 (en) | 1999-12-16 |
| AU2024697A (en) | 1997-11-07 |
| SI0801948T1 (en) | 2001-10-31 |
| BR9708669A (pt) | 1999-08-03 |
| PT801948E (pt) | 2001-10-31 |
| US20040071778A1 (en) | 2004-04-15 |
| JP4582822B2 (ja) | 2010-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187339B1 (pl) | Zastosowanie soli benzylolaurylodwumetyloamoniowych jako środków konserwujących do wytwarzania kompozycji ocznych i zastosowanie kompozycji ocznych do wytwarzania preparatów | |
| ES2236352T3 (es) | Locion antimicrobiana de accion rapida de eficacia aumentada. | |
| CA2436269C (en) | Artificial tear composition containing a combination of three demulcents | |
| EP0976407A1 (en) | Antiseptic composition | |
| US10765707B2 (en) | Honey-based gel composition | |
| CN115624507B (zh) | 一种温和抑菌剂及其制备方法和应用 | |
| JP2008222638A (ja) | 油成分含有眼用組成物 | |
| CN105079858A (zh) | 一种伤口杀菌修复液体敷料及其制法 | |
| US5942232A (en) | Composition with plant additives and treatment method for reducing stress levels in fish | |
| JPS61143318A (ja) | 新規な製剤およびその調整方法 | |
| US11484483B2 (en) | Topical lotion having sanitizing properties | |
| JP2003206241A (ja) | 眼科用剤 | |
| ES2539792T5 (es) | Vehículo en forma de una emulsión aceite-en-agua destinado principalmente a una utilización oftálmica o dermocosmética | |
| ES2234164T3 (es) | Formulaciones oftalmicas acuosas que comprenden quitosano. | |
| JP2003002837A (ja) | 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法 | |
| JP3734521B2 (ja) | 点眼製剤 | |
| JP2671353B2 (ja) | 点眼剤 | |
| JP2002003330A (ja) | 化粧料 | |
| JP2003226636A (ja) | 弱酸性洗浄料 | |
| KR102482158B1 (ko) | 소독용 겔 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| JPH0129170B2 (pl) | ||
| ES2982239T3 (es) | Composición que comprende terpinen-4-ol para el tratamiento de la demodicosis | |
| US20250281431A1 (en) | Topical Antimicrobial Lotion for Treating Pyotraumatic Dermatitis Lesions | |
| GR1010664B (el) | Υδατικο διαλυμα πολλαπλων χρησεων για φακους επαφης που περιεχει εκτοϊνη και μιγμα φυτικων παρασκευασματων | |
| CN120424720A (zh) | 眼科用镜的护理组合物及其应用 |