PL184446B1 - Podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL184446B1
PL184446B1 PL96316706A PL31670696A PL184446B1 PL 184446 B1 PL184446 B1 PL 184446B1 PL 96316706 A PL96316706 A PL 96316706A PL 31670696 A PL31670696 A PL 31670696A PL 184446 B1 PL184446 B1 PL 184446B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
coor
compound
Prior art date
Application number
PL96316706A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316706A1 (en
Inventor
Oswald Zimmer
Horst Böhlke
Stephan Wnendt
Cornelia Geist
Kai Zwingenberg
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL316706A1 publication Critical patent/PL316706A1/xx
Publication of PL184446B1 publication Critical patent/PL184446B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, podstawione po- chodne imidazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w którym R 1 oznacza C1 - 6-alkil lub C3-6- cykloalkil, R2 oznacza C1 - 6-alkil, fenyl, -(CH2)1 ;3 -fenyl lub -(CH2)1-4-COOR5 albo R 1 i R2 razem tworza grupe -(CH2)4 _ 6-, -(CH2)2 -O-(CH2 )2- lub grupe o wzorze 1 0 , R3 oznacza H, C1 -5-alkil lub grupe -(CH2 )M- COOR5 , R4 oznacza rodnik heteroaroma- tyczny ze zbioru wzorów 1 1 , 1 2 , 13, 14, 15, 16 lub 17, R5 oznacza C1 -3-alkil, R6 ozna- cza H, C1 -4-alkil, fenyl lub benzyl, a R 7 oznacza H, C 1-4-alkil lub trójfluorometyl. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne imidazolidynodionu-2,4, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny, korzystnie o działaniu immunomodulatora oraz o działaniu przeciw zapaleniu naczyń.
W patogenezie wielu ważkich schorzeń główną rolę odgrywa nadmierne tworzenie cytokiny czynnika-α martwicy nowotworowej (TNF-α). Do tych schorzeń zaliczają się stwardnienie rozsiane, objawy przeszczep-kontra-gospodarz, odrzucenie przeszczepu, pryszczykowe zapalenie jamy ustnej, rumień guzowaty trądowy, choroba Boecka, zapalenie stawów reumatoidalne i szereg dalszych schorzeń, które przebiegają z objawami zapalnymi. Znane zalecenie w leczeniu tych schorzeń polega na ogólnym tłumieniu uwalniania się czynnika TNF-α przez immunomodulatory o charakterze supresyjnym, przykładowo przez Dexamethason.
W przypadku schorzeń o leukocytowo zdominowanych, naczyniowych zapaleniach żyłek pokapilamych, przykładowo w przypadku pryszczykowatego zapalenia jamy ustnej, ostrego liszaju rumieniowatego, piodermii zgorzelinowej i wrzodów orogenitalnych w chorobie Behceta, należy niewątpliwie podejmować zogniskowaną interwencję, by uniknąć niedogodności ogólnej immunosupresji.
Jako czynniki patogeniczne w przypadku tych chorób mają znaczenie endogenne mediatory o działaniu na śródbłonek i krążące leukocyty. Lokalne uwolnienie czynnika TNF-a i innych cytokin prowadzi do ogniskowego podwyższenia adhezyjności śródbłonka wobec leukocytów, co miarodajnie przyczynia się do tworzenia zapaleń naczyń [M. Clauss i współpracownicy w: Tumor Necrosis Factors, wydawca: B. Beutler, Raven New York 1992, strony 49-64], Substancje, które przez zogniskowaną interwencję mogą tłumić zmiany śródbłonka, nie blokując równocześnie swoistej komórkowej odporności immunologicznej, przewyższają ogólne środki immunosupresyjne, takie jak Dexamethason, i mogą otworzyć nowe możliwości terapeutyczne.
Klasa pochodnych hydnatoiny, do której należą też związki według wynalazku, była intensywnie badana w przeszłości. Zsyntetyzowano mnóstwo pochodnych, które przykładowo znajdują zastosowanie w artykułach kosmetycznych, są stosowane jako środki owadobójcze lub chwastobójcze, albo tworzą osnowę dla żywic epoksydowych.
W zakresie farmaceutycznym znane są pochodne hydantoiny, zwłaszcza substancje przeciwdrgawkowe, przeciwzapalne [J. Med. Chem. 8, 239, (1965); Arzneim. Forsch./Drug Res. 27 (ID, 1942 (1977); Pharmazie 38, 341, (1983); J. Med. Chem. 18, 846, (1975), Arzneim. Forsch./Drug Res. 34(I), 663, (1984)].
Podstawowym celem wynalazku jest opracowanie nowych, stabilnych immunomodulatorów, które prowadzą nie do ogólnej immunosupresji. Opracowywane substancje nadto miałyby wykazywać działanie przeciw zapaleniom naczyń.
Stwierdzono, że żądania postawione opracowywanym substancjom spełniają określone podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4. Te, do klasy hydantoin należące związki wyróżniają się silnym działaniem immunomodulatorowym. Tłumią one uwalnianie się czynnika TNF-α, nie prowadząc równocześnie do ogólnego zablokowania komórkowej odporności
184 446 immunologicznej. Związki według wynalazku ponadto wykazują działanie przeciw zapaleniom naczyń, które sprowadza się nie tylko do hamowania czynnika TNF-a.
Nowe podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4 są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza C16-ilkil lub C3-6-cykloalkil, R2 oznacza C16-alkil, fenyl, -(CH2)1-3-fenyl lub -(CH2)14-COOR5, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH^-ó-, -(CH2)2-O-(CH2)2- lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza H, Ci-5-alkil lub grupę -(CH2)i-4-COOR5, R4 oznacza rodnik heteroaromatyczny ze zbioru wzorów 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R5 oznacza C^-alkil, R6 oznacza H, C1-4-alkil, fenyl lub benzyl, a R7 oznacza H, C14-alkil lub trójfluorometyl.
Korzystne podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4 odpowiadają wzorowi 1, w którym R1 oznacza C1-4-alkil lub C3_4-cykloalkil, R2 oznacza C3.6-alkil, fenyl, -(CH2)12-fenyl lub -(Cłb/^-CiOOlR, albo iR i R2 razem tworzą grupę -(CH2)5- lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza H, C^-alkil lub grupę -(C^tyrCOOR5, r4 oznacza rodnik heteroaromatyczny ze zbioru wzorów 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 lub 17, R5 oznacza C^-alkil, R6 oznacza H lub fenyl, a R7 oznacza H, metyl, ΠΙ-rz.-butyl lub trójfluorometyl.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są takie, w których R1 oznacza etyl lub cyklobutyl, R2 oznacza fenyl, albo R' i R2 razem tworzą grupę -(CH2)s-. W szczególności korzystnymi są związki o wzorze 1, w którym R1 i r2 razem tworzą grupę -(CH2)5-.
Dalszymi szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są takie, w których R3 oznacza H, Ci-3-alkil lub -CH2-COOR5, a R5 oznacza etyl. Faworyzowanymi są zwłaszcza związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza H.
Do szczególnie korzystnych związków o wzorze 1 należą nadto takie, w których R4 oznacza heteroaromatyczny rodnik ze zbioru obejmującego pirydynyl-4, pirydynyl-3, tiazolil-2, 3-metyloizoksazolil-5 lub 5-metyloizoksazolil-3. Szczególnie faworyzowanymi są związki o wzorze 1, w którym r4 jako rodnik heteroaromatyczny oznacza tiazolil-2.
Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych imidazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w którym r1 oznacza C1 _6-alkil lub C3.6-cykloalkil, R2 oznacza C16-alkil, fenyl, -(CH2)1-3-fenyl lub -(CH2)im-COOR5, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2)4-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2- lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza H, C15-alkil lub grupę -(Ch2)1-4-COOR5, R4 oznacza rodnik heteroaromatyczny ze zbioru wzorów 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R5 oznacza C13-alkil, r6 oznacza H, C1—.-alkil, fenyl lub benzyl, aR7 oznacza H, C1-4-alkil lub trójfluorometyl, polega według wynalazku na tym, że do aminy o wzorze 2 dodaje się 1,1'-karbonylodwuimidazol lub węglan dwufenylowy i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R8 oznacza H lub C^-alkil, prowadzącej do związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza H, związek ten ewentualnie deprotonuje się i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4 lub ze związkiem o wzorze 5, w których X oznacza Cl, Br lub J, prowadzącej do związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza C15-alkil lub -(Clbh-rCOOlR.
Reakcję aminy o wzorze 2 z 1,r-karbonylodwuimidazolem lub z węglanem dwufenylowym przeprowadza się w znany sposób [Angew. Chem., 73, 66 (1961)]. Następną reakcję z estrem aminokwasu o wzorze 3 do związku o wzorze 1, w którym r5 oznacza H, przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalnikach aprotonowych, takich jak etery, przykładowo eter etylowy lub tetrahydrofuran, albo w węglowodorach aromatycznych, przykładowo w toluenie, chlorobenzenie lub 1,2-dwuchlorobenzenie, w temperaturze 20-180°C. W reakcji tej może obok związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza H, powstawać też odpowiednia pochodna mocznika o wzorze 6. Związek o wzorze 6, w którym R8 oznacza H, można na drodze reakcji z chlorkiem tionylu przeprowadzać w związek o wzorze 1, w którym R3 oznacza H. Związek o wzorze 6, w którym R8 oznacza C^-alkil, alkalicznie zmydla się przed cyklizacją do związku o wzorze 1, w którym r3 oznacza H, albo bezpośrednio na drodze ogrzewania z kwasem solnym przeprowadza się w związek o wzorze 1, w którym r3 oznacza H.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym r3 oznacza C15-alkil lub -(CH2)m-COOR5, deprotonuje się związek o wzorze 1, w którym r3 oznacza H, korzystnie za pomocą wodorku sodowego w dwumetyloformamidzie lub w tetrahydrofuranie. Następną reakcję ze związkiem o wzorze 4 lub 5 przeprowadza się w temperaturze 20-50°C.
184 446
Ester aminokwasu o wzorze 3, potrzebny do wytwarzania związku o wzorze 1, można wytwarzać na drodze estryfikacji odpowiedniego aminokwasu, przykładowo za pomocą roztworów chlorowodoru w odpowiednim alkoholu albo na drodze ogrzewania z odpowiednim alkoholem w warunkach katalizowania kwasem, przykładowo kwasem siarkowym lub fosforowym.
Dalsza możliwość otrzymania związku o wzorze 3 polega na reakcji estru aminokwasu o wzorze 7 z benzaldehydem, prowadzącej do związku o wzorze 8, który po deprotonowaniu zasadą, korzystnie dwuizopropyloamidkiem litowym, w środowisku eterów lub węglowodorów, przykładowo w środowisku eteru etylowego, tetrahydrofuranu lub benzenu, alkiluje się związkiem o wzorze 9, w którym X oznacza Cl, Br lub J. Następnie w warunkach działania kwasami odszczepia się grupę benzylidenową.
Związki według wynalazku są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym i dlatego nadają się jako farmaceutyczne substancje czynne. Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są też leki w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają co najmniej jedną podstawioną pochodną imidazolidynodionu-2,4 o wzorze 1 jako substancję czynną, korzystnie jako immunomodulator lub jako substancję o działaniu przeciw zapaleniu naczyń.
Leki w postaci preparatów farmaceutycznych według wynalazku obok co najmniej jednej podstawionej pochodnej imidazolidynodionu-2,4 o wzorze 1 zawierają substancje nośnikowe, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Wybór tych substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależą od tego, czy lek ma być aplikowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskómie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków lub syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Związki według wynalazku w zasobniku w rozpuszczonej postaci, w folii przenoszącej lek lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich poprzezskómych postaci aplikacyjnych. Z postaci preparatów dających się stosować doustnie lub poprzezskórnie mogą związki według wynalazku uwalniać się ze zwłoką.
Ilości podawanej pacjentowi substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu aplikowania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle na 1 kg aplikuje się 1-150 mg co najmniej jednej podstawionej pochodnej imidazolidynodionu-2,4.
W podanych niżej przykładach wytwarzania związków jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki zmieszania środka eluującego dla metod chromatograficznych zawsze podawano jako objętość/objętość.
Rozdzielania racematów przeprowadzano na kolumnie o nazwie Chiracel OD Saule, firmy Daicel Chemical Industries, LTD.
Skrótowiec tt. oznacza temperaturę topnienia, przyk. oznacza przykład, tpok. oznacza temperaturę pokojową, a wyd.t. oznacza wydajność teoretyczną.
Przykład IA. Wytwarzanie związku o wzorze 26, czyli 5,5-dwupropylo-3-tiazol-2-iloimidazolidynodionu-2,4
Etap 1: 2-aminowalerianian etylowy
Zawiesinę 11,72 g DL-norwaliny w 90 ml etanolu zadaje się za pomocą 3,6 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę tę w ciągu 8 dni ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Tworzy się klarowny roztwór, z którego po ochłodzeniu usuwa się destylacyjnie etanol. Pozostałość rozprowadza się w 200 ml destylowanej wody i dodatkiem węglanu potasowego nastawia się odczyn na wartość pH=10-12. Następnie esktrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml octanu etylowego, jednokrotnie przemywa się za pomocą 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 11,93 g 2-aminowalerianianu etylowego (80% wyd.t.) w postaci żółtawego oleju.
184 446
Etap 2: 2-(benzylideno-amino)-walerianian etylowy
Roztwór 11,90 g produktu z etapu 1 w 150 ml eteru etylowego kolejno zadaje się za pomocą 8,3 ml benzaldehydu, 23 ml trójetyloaminy i 7,0 g bezwodnego siarczanu magnezowego. Mieszaninę tę miesza się wciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, następnie sączy i przemywa eterem etylowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 18,40 g 2-(benzylidenoamino)-walerianianu etylowego (96% wyd.t.) w postaci żółtawej lepkiej masy.
Etap 3: 2-amino-2-propylowalerianian etylowy
Roztwór 10,4 ml dwuizopropyloaminy w 200 ml tetrahydrofuranu, mieszając w temperaturze 0°C i przepuszczając bezwodny azot, zadaje się kroplami 49 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu wn-heksanie. Po ochłodzeniu do temperatury -78 °C roztwór 18,31 g produktu z etapu 2 wkrapla się do 80 ml tetrahydrofuranu. Całą szarżę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut i następnie dodaje się kroplami roztwór 8,8 ml 1--odopropanu w 40 ml tetrahydrofuranu. Szarżę reakcyjną miesza się wciągu 16 godzin, przy czym temperatura powoli wzrasta do 20°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się. Otrzymaniu pomarańczowo zabarwioną pozostałość rozprowadza się w 500 ml 1N kwasu solnego. Po 1-godzinnym mieszaniu w temperaturze 20°C ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru etylowego. Warstwę w kwasie solnym nastawia się za pomocą wodorotlenku potasowego na odczyn o wartości pH=10-12, po czym trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru etylowego. Ekstrakty łączy się, dwukrotnie przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Surowy produkt, otrzymany po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika, oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Otrzymuje się 9,84 g 2-amino-2-propylowalerianianu etylowego (67% wyd.t.) w postaci lekko zabarwionego oleju.
Etap 4: 2-propylo-2-(3-tiazol-2-iloureido)-walerianian etylowy
Roztwór 5,40 g 2-aminotiazolu w 150 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 20°C za pomocą 8,75 g 1,1'-karbonylodwuimidazolu i mieszaninę tę miesza się wciągu 30 minut. Następnie w ciągu 20 minut ogrzewa się na łaźni o temperaturze 55-60°C i wkrapla roztwór 9,80 g produktu z etapu 3 w 30 ml tetrahydrofuranu. Powstaje klarowny czerwono-brunatno zabarwiony roztwór, który w ciągu 60 godzin miesza się w temperaturze 55-60°C. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Otrzymuje się 10,20 g 2-propylo-2-(3-tiazol-2-iloureido)-walerianianu etylowego (62% wyd.t.) w postaci żółtawego oleju.
Etap 5: Kwas 2-propylo-2-(3-tiazol-2-iloureido)-walerianowy
10,03 g produktu z etauu C anieszając rozpuszcza się w temperatarze 20^ αλτ 200 ml ługu sodowego o stężeniu, odpowiadającym połowie ługu stężonego. Następnie odczyn nastawia się stężonym kwasem solnym na wartość pH=4 i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dwechloromarane. Ekstrakty te jednokrotnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 8,48 g kwasu 2-propylo-2-(3-tiazol-2-iloureido)-walerianowego (93% wyd.t.) w postaci białych kryształów (tt. 154-155°C).
Etap 6: 5,5-dwupropylo-3-tiazol-2-iloimidazolidynodion-2,4
8,28 g produktu z etapu 5 zadaje się za pomocą 20 ml chlorku tionylu. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C. Następnie w celu rozkładu dodaje się lód, za pomocą węglanu potasowego nastawia się odczyn na alkaliczną wartość pH i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml Zweuhloromerane. Po przemyciu ekstraktów nasyconym roztworem chlorku sodowego i po suszeniu nad siarczanem sodowym usuwa się rozpuszczalnik destylacyjnie. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Otrzymuje się 5,50 g 5,5-dwepropylo-3-tiazol-2-iloimidazolidynodion-2,4 (71% wyd.t.) w postaci białych kryształów (tt. 1l7-128°C).
Przykład IB. Wytwarzanie związku o wzorze 26, czyli 5,5-dwupropylo-3-tiazol-2-iloimidazoliZynodione-2,4
1,71 g 2-propylo-2-(3-riazol-2-iloureiZo)-walarianiane etylowego (produkt z przykładu IA, z etapu 4) zadaje się za pomocą 30 ml 30% kwasu solnego. Mieszaninę tę ogrzewa się
184 446 w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu nastawia się odczyn na alkaliczną wartość pH, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym, dwukrotnie przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Produkt surowy, otrzymany drogą następnego destylacyjnego usunięcia rozpuszczalnika, oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Otrzymuje się 0,62 g 5,5-dwupropylo-3-tiazol-2-iloimidazolidynodionu-2,4 (42% wyd.t.).
Przykład II. Wytwarzanie związku o wzorze 27, czyli 3-tiazol-2-ilo-1,3-diazaspiro[4,5]dekanodionu-2,4
Etap 1: 1-amiiK)cykloheksanokarboksylan-1 etylowy
W warunkach, opisanych w przykładzie IA w etapie 1, ze 100 g chlorowodorku kwasu 1-aminocykloheksanokarboksylowego-1, 500 ml etanolu i 20 ml stężonego kwasu siarkowego otrzymuje się, po oczyszczeniu produktu surowego na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol = 5/1, 75,5 g 1-aminocykloheksanokarbok.sylanu-1 etylowego (80% wyd.t.) w postaci lekko żółtawo zabarwionego oleju.
Etap 2: 3-tiazol-2-ilo-1,3-diazaspiro[4,5]dekanodion-2,4
44,4 g 2-aminotiazolUi zi,9 g 19 '-karbonylodwuimidazolu i73,7 produktu zetapu 1 poddaje się reakcji odpowiednio do warunków opisanych w przykładzie IA w etapie 4. Otrzymaną mieszaninę produktu oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Otrzymuje się 71,8 g 3-tiazul-2-ilo-1,3-diauaspiro[4,5]dekaoodiunao -2,4 (66% wyd.t.) w postaci białych kryształów (tt. 213-215°Ο).
Przykład III. Wytwarzanie związku o wzorze 28, czyli 1-krupykl-3-tίazol-2-ilo-1,3-diazaspiro [4,5] dekaoodiuoa-n ,4
5,05 g produktu z przykładu 2 z etapu 2 rozpuszcza się w 20 ml dwametyluformamidu. Następnie mieszając w temperaturze 20°C dodaje się porcjami 1,10 g wodorku sodowego (50% zawiesina woleju mineralnym). Po upływie 1 godziny mieszania dodaje się 4 ml 1-0odupropana. Całość nadal miesza się w ciągu 3 godzin. Następnie rozcieńcza się za pomocą 100 ml destylowanej wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/n-heksan = 8/5. Otrzymuje się 3,95 g 1-pr(lpykl-3-tiazol-2-ilo-1,3odiauaskiro[4,5]dekaoodionao2,4 (67% wyd.t.) w postaci białych kryształów (tt. 135-138°C).
Przykład IV. Wytwarzanie związku o wzorze 29, czyli 5-etylo-5ofeoylo-3-tiauol-2-iloimidauolidynudiunu-2,4
Etap 1: 2-amioo-2ofenylomaślan etylowy
10,0 g kwasu 2-amioo-2ofeoylumasłowegu miesza się ze 140 ml etanolowego roztworu chlorowodoru (10% HCl) wciągu 10 dni w temperaturze 30°C. Następnie oddestylowuje się etanol, pozostałość rozprowadza się w 200 ml destylowanej wody i za pomocą węglanu potasowego nastawia się odczyn na alkaliczną wartość pH. Po 3-krutoej ekstrakcji octanem etylowym, po suszeniu tych ekstraktów nad siarczanem sodowym i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika oczyszcza się produkt na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Otrzymuje się 6,93 g 2-aminu-n-feoylomaślanu etylowego (62% wyd.t.) w postaci żółtawo zabarwionego oleju.
Etap 2: 5-etyio-5-feoylo-3-tiazoi-2-iioimidauolidyoodiuo-n,4
2,12 g 2-amioutiazolu, 3,26 g 1,1 '-karbonylodwaimidauolu i 4,16 g produktu z etapu 1 poddaje się reakcji w warunkach opisanych w przykładzie LA w etapie 4. Po oczyszczeniu surowej mieszaniny na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego otrzymuje się 3,90 g 5-etylu-5-feoylu-3-tiazol-2-iloimidauolidynudiuoa-2,4 (68% wyd.t.) w postaci białych kryształów (tt. 150-152°C).
Przykład V. (+)- i (-)-5-etyloo5-feoylo-3-tiazol-noiloimidazolidyoodiooo2,4
Oba eoancjumery otrzymuje się na drodze rozdzielenia racematu z przykładu IV w chiralnej kolumnie do cieczowej chromatografii ciśnieniowej (faza ruchoma: układ o-heksao/propaool-n = 1/1; faza niemchDnia: trój-3,5-dwametylufenylukarbammiao celulozy).
184 446
Przykład VI. Wytwarzanie związku nr 30, czyli 5-etylo-3-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-5-fenyloimidazolidynodionu-2,4
W atmosferze azotu i wobec wykluczenia dostępu wilgoci rozpuszcza się 2,30 g 2-amino-5-metylo-1,3,4-tiadiazolu w temperaturze pokojowej w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się 3,24 g 1,1 '-karbonylodwuimidazolu. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Do otrzymanej zawiesiny wkrapla się roztwór 4,15 g 2-amino-2-fenylomaślanu etylowego (produkt z przykładu III z etapu 1) w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się 3,94 g 5-etylo-3-(5-metylo-2,3,4-tiadiazol-2-ilo)-5-fenyloimidazolidynodionu-2,4 (58% wyd.t.) w postaci białych kryształów (tt. 223-225°C).
Przykłady VII-XXVIII. Związki wyszczególnione w niżej podanej tabeli 1 wytwarza się z odpowiednich substratów w warunkach opisanych w przykładach I-VI.
184 446
Tabela 1
wytworzo- ny analogicznie do przyk. H > M > HH > H > 3 H ł—I
Tt.[’C] 173-175 88-90 138-140 138-140 197-199 109-111 160-162
(X tiazol-2-il tiazol-2-il tiazol-2-il tiazol-2-il tiazol-2-il tiazol-2-il tiazol-2-il
W x X W w X X
N fenyl 2-etoksy- karbmylo- etyl izobutyl fenylenodwumetyl benzyl pentyl 2-fenyloetyl
i—ł X izopropyl metyl metyl metyl metyl metyl
Związek 1 I o O N i—1 nj >1 Ό C -H (U g Ή -H 1 O Lf) ι—1 - 1 -H CM O 1 1 Η M C >1 1 O Ol r-l -H O O t ONO ft <ΰ C O -H N +J Ό -Η 1 1 1 rn -H in 1 rH 3-(4-meeylo-2,5-dwuketo-1-tiazol-2-iooiniLdazolidyn-4-ylo)-propionian etylowy 5-izobutylo-5-metylo-3-tiazol-2-iloimidazolidynodion-2,4 3-tiazol-2-ilo-1,3-diazaspiro[4,4]benzo^onanodion-2,4 5-btazylo-5-metylo-3-tiazol-2-Hoiiiidazolidynodion^, 4 5-metylo-5-pentylo-3-1 i a zo 1- 2 - i iida zo 1 i dynodion-2,4 5-metylo-5-(2-fenyloetylo)-3-tiazol-2-iloimidazolidynodion^, 4
Przykład IIA VIII X M H X ΙΙΧ ΙΙΙΧ > M X
184 446 cd. tabeli 1
III VI VI VI VI VI VI VI
co co 1 CN CO 217-220 156-157 145-146 . 153-154 174-176 158-160 252-254
i—1 Ή 1 CN 1 Γ—i o N (ΰ Ή -P 1,3,4-tiadiazol-2-il 1 (0 ω o N •H O H <—1 -H >, 1 -P n Φ 1 g H I O LO P 5-III-rz.-butylo-l,3,4-tiadiazol-2-il pirydyn-4-yl pirazyn-2-yl pirydyn-3-yl pirydyn-4-yl
etoksy- karbonylo- metyl X X X X X X
0) >1 -P Q) g O -H u a> Ή CU fenyl 1 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl pięciometylen
etyl etyl .. etyl etyl etyl etyl
(2,4-dwuketo-3-tiazol-2-ilo-l,3-diazaspiro[4,5]dec-l-ylooctan etylowy 5-etylo-5-fenylo-3-1,3,4-tiadiazol-2-iloimidazolidynodion-2,4 5-etylo-3-(5-metyloizoksazol-3-ilo)-5-fenyloimida zolidynodion-2,4 3-(5-III-rz.-butylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-5-etylo-5-fenyloimidazolidynodion-2, 4 5-etylo-5-fenylo-3-pi- rydyn-4-ylo imida zo 1 i dynodion-2,4 5-etylo-5-fenylo-3-pirazyn-2-yloimidazo1idynodion-2,4 5-etylo-5-fenylo-3-pirydyn-3-yloimidazolidynodion-2,4 3-pirydyn-4-ylo-l,3-diazaspiro[4,5]dekanodion-2,4
XV XVI XVII H H Hi £ XIX XX XXI ΙΙΧΧ
184 446 cd. tabeii 1
I-d > hd > H > ł—1 ł—1 M >
248-249 154-156 118-120 141-142 118-120 146-148
pirydyn-3-yl benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il 5-trój fluooometylo-1,3,4-tiadiazol-2-il 4, 6-dwmeeylo- pirydyn-2-yl 4-fenylotiazol- -2-il 3-metyloizoksa- zol-5-il
w W K K w
pięciometylen fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl
etyl etyl etyl etyl etyl
3-pirydyn-3-ylo-1, 3-diazaspiro[4, 5]dekanodion-2,4 3-benzo [1,2,5] tiadi.azcl-4-ilo-5-etylo-5-fenyloimida zolidynodion-2,4 5-etylo-5-fenylo-3- -(5-trój fluorometylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo) -imidazolidynodion-2, 4 3-(4 6-dwrnetylopirydyn-2-ylo)-5-etylo-5-fenyloimidazolidynodion-2,4 5-etylo-5-fenylo-3-(4-fenylotiazol-2-ilo)imidazolidynodion-2, 4 1 1 o o N H 'i -H Gl O C CM r—1 <D 1 >iH C 4-1 1 O (D LI7 -H g l Ti 1 — O ω o c — rH >1 1 -H Ti n i -h 1 LD H O 1 O HHN >1 O Ki -P N Ti <D 03 -H 1 F] S Lf) Λ4 -H
XXIII XXIV XXV H XXVII XXVIII
184 446
Na drodze rozdzielenia racematów z przykładów XVII, XVIII i XXVIII w warunkach opisanych w przykładzie V otrzymano w postaci lepkich olejów enancjomery zestawione w niżej podanej tabeli 2. Przy określaniu wartości skręcania [a]oRT (gdzie RT oznacza temperaturę pokojową) stosowano metanol jako rozpuszczalnik.
Tabela 2
Przykład Związek [<*]DRT
XXIX (+)-5-atylo-3-(5-metyloizoksazol-3-ilo)-5-faryloimiZazolidynoZior-2,4 + 36,2°
XXX (-)-5-atylo-3-(5-matyloizoksazol-3-ilo)-5-fanyloimiZazoliZynoZior-2,4 - 36,4°
XXXI (+)-3-(5-IΠ-rz.-betylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)-5-atylo-5-faryloimiZazolidyroZior-2,Z + 26,0°
XXXII (-)-3-(5-ΠI-rz.-betylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-5-atylo-5-faryloimiZazoliZyroZior-2,Z -26,1°
XXXIII (+)-5-atylo-3-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-5-faryloimiZazoliZyroZior-2,4 + 18,5°
XXXIV (-)-5-t^tr^yc^-3^--(^-r^e^tr^lt7i^i^^^^^^^<^l-^:^-ilιo)-5-fen;yl□imidazoliZyroZior-2,4 - 18,2°
Badania farmakologiczne
Uwalnianie czynnika TNF-α można in vitro badać na ludzkich jednojądrowych komórkach obwodowej krwi (komórki-T, komórki-B i monocyty) po stymulacji lipopolisacharydem (LPS) (patrz następnie pod 1.). LPS jest składnikiem bakteryjnej błony komórkowej i stymuluje monocyty i makrofagi.
Obok stymulowania za pomocą LPS można uwalnianie czynnika TNF-α prowokować też na drodze stymulacji ludzkich jadnojpZrowyuh komórek krwi obwodowej za pomocą właściwych dla komórki-T przeciwciał monoklonalnych przeciwko antygenom aktywacji (antiCD2/antiCD28) lub bakteryjnego seperanrygene Toxic Shock Syndrom Toxin-1 (TSST-1). Niezależnie od uwalniania czynnika TNF-α te środki stymulujące prowadzą m.in. także do tworzenia interleukiny-2 (IL-2). Związki, które jako skutek mają ogólną immunosupresję, hamują zarówno uwalnianie czynnika TNF-α jak i uwalnianie czynnika IL-2. Natomiast związki, które nie prowadzą do blokowania komórkowej odporności immunologicznej, miałyby silnie inhibitować uwalnianie czynnika TNF-α stymulowanego przez LPS, lecz indukować tylko nikłe hamowanie w przypadku właściwego dla komórki-T, stymulowanego uwalniania czynnika IL-2 (patrz następnie pod 2.).
1. Działanie na uwalnianie czynnika TNF-α (in vitro)
Hamujące działanie związków według wynalazku odnośnie uwalniania czynnika TNF-α badano w teście in vitro z komórkami jednojadi^owymi.
Jednojądrowe komórki uzyskano z heparynowanej krwi co najmniej trzech dobrowolnych dawców. W tym celu porcje po 20 ml krwi w znany sposób oddzielano na układzie gardientowym Ficoll’a-Paqee’a. Komórki te zbierano i trzykrotnie przemywano pożywką hodowli komórkowej. Stosowana pożywka hodowli komórkowej składała się z pożywki RPMI 1640 Medium wraz z 2 mM glutaminy (Life Technologies, Eggenstein) uzupełnionych za pomocą 10% płodowej surowicy cielęcej (Lite Technologies), 50 pg/ml streptomycyny (firmy Sigma, Deisenhofen), 50 jedn.międz./ml penicyliny (firmy Sigma) i 100 μΜ β-merkaproaranolu (firmy Merck, Darmstadt). Komórki jedr^ojądrowe rozprowadzano następnie w 15 ml pożywki hodowli komórkowej i dzielono na 1 ml szarże w wyjałowionych 24-otworowych płytkach inkubacyjnych. Do 1 ml szarży, którą wykorzystywano jako szarżę sprawdzianową dodawano każdorazowo 1 pl sulfotlenku Zwemetylowego (DMSO, firmy Merck). Do szarż testowanych dodawano 1 pl roztworu związku według wynalazku (w DMSO; stężenia końcowe w teście: 0,5; 5; 12,5 i 50 pg/ml). Szarże te inkubowano w ciągu 1 godziny w COi^^^ubatorze (5% CO2 90% wilgotność powietrza). Następnie, z wyjątkiem szarż sprawdzianowych, dodawano jako stymulator każdorazowo 2,5 pg LPS (z E. coli 0127:B8; firmy Sigma,
184 446
Deisenhofen). Inkubację tych szarż kontynuowano wciągu 20 godzin. Stężenie czynnika TNF-α w supernatantach hodowli komórkowej tych szarż określano za pomocą testu ELISA (firmy Boehringer-Mannheim) odnośnie tej inkubacji. Z wartości pomiarowych szarż sprawdzianowych i inkubowanych związkami według wynalazku szarż testowanych obliczano moc hamowania uwalniania się czynnika TNF-α. Za pomocą prostej (linii) regresji obliczano stężenia, które prowadziły do 50% zahamowania uwalniania się czynnika TNF-α (wartość-I C50).
Wszystkie zastosowane związki według wynalazku wykazały wyraźne działanie inhibitorowe na stymulowane przez LPS uwalnianie czynnika TNF-α. Wyniki zestawiono w podanej niżej tabeli 3.
Tabela 3
Działanie na stymulowane przez LPS uwalnianie czynnika TNF-α (wartość średnia i odchylenie standardowe)
Związek według wynalazku, wytworzony w przykładzie: Zahamowanie uwalniania czynnika TNF-α w % przy końcowym stężeniu 50 pg/ml w teście IC50 [pg/ml]
I 83 ±8
II 66 ± 18 31
III 80 ± 12
IV 90 ±3 8
V (+) -izomer 93 ±6 4
V (-) -izomer 74 ± 16 10
VI 74 ± 19
VIII 48 ± 14
X 76 ±9 9
XI 70 ± 16
XIII 73 ± 13 24
XIV 74 ±6
XV 78 ± 14
XVI 69 ±8
XVIII 65 ±29
XIX 92 ±4 <1
XX 87 ±3 5
XXII 80 ±7
XXIII 68 ±6
XXIV 89 ±4
XXV 49 ± 13
XXVI 71 ± 8
XXVII 73 ±20
XXIX 87 ±4 7
XXX 61 ±6
XXXI 68 ± 11
XXXIII 92 ±4 6
184 446
2. Działanie na komórkową odporność immunologiczną (in vitro)
W niżej omówionym szeregu testowym in vitro stosowano różnie stymulowane komórki jednojądrowe, żeby zbadać działanie związków według wynalazku na komórkową odporność immunologiczną.
Związki według wynalazku zbadano pod względem ich działania na uwalnianie czynnika TNF-α i czynnika IL-2. Przeprowadzenie tych prób następowało odpowiednio do warunków opisanych pod 1. Stymulatory zmieniano dla każdego szeregu testowego. Jako stymulatory wykorzystano albo monokluoaloe przeciwciała, antiCD2/aoti-CD28, saperaotygeo TSST-1 albo LPS.
Nastawiono następujące stężenia końcowe tych stymulatorów:
aotiCD2/antiCD28: 100 ng/ml AICD2.M1; 100 ng/ml AICD2.M2 (moouklonal·oe przeciwciała, oba skierowane przeciwko CD2; pochodzące z Deutsches Krebsforschaogs-centram, Prof. Dr. Meuer, Heidelberg); 0,1% (objętość/objętość) anti CD28 płyn puchlinowy z jamy otrzewnej (firmy CLB, Amsterdam);
saperaotygen: 0,1 Lig/ml TSOT- 1 (firmy figma. DeiserDofenn;
LPS: 2,5 Tg LPS (z E. coli 0127 :B8; firmy Sigma, Deisenhofen).
Związki według wynalazku stosowano w stężeniach (patrz tabela 4, kolumna 2), które spowodowały 60-90% zahamowanie wyiodukuwaoogo przez LPS uwalniania czynnika TNF-α.
W przypadku szarży testowych, stymulowanych za pomocą mieszaniny przeciwciał antiCD2/antiCD28 lub za pomocą saporaotygenu TSST-1, po zakończeniu prób badano w supematantach hodowli komórkowej stężenie czynnika IL-2 testem ELISA (firmy Boehringero Mannheim).
Stosowane związki według wynalazku nie wywołały ogólnego efektu immanosupresyjnego, gdyż w przeciwieństwie do Doxamethasoo'a indukowały tylko nikłe iohibitowaoio uwolnienia się czynnika IL-2.
Wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli 4.
184 446
0)
Χ>
Λ
Η
1 & 1 a
CM CN
U -P Φ
co N
Φ d LO LO 00
•H a I—ł X.
d Csl C#> LO co LO CN
fd 1 o rM
z id CP
o H Φ T—1 +1 +1 +1 +1 +1
§ fd <d H CP cp ,—1
jd ω %. K. •K.
cd -M o w OO CN LO co LT)
Csl d l—1 H co t—ł LT) 00 CO
1 1 1 d 5°
S g id l___»
cO £ Csl 1, N co
ο u -P Φ CN
CO N Id
c Φ d o ro LO
Ε -r-ł a Ή S,
d CN -P T—1 cp [fr CP 00
w td 1 o d Cs] CN CN rM
,c 2 id tn (d
y o H φ +1 +1 Ή +1 +1
•3 a td a td D2 ro ro CN CN 00
g .d a: s o s.
td •H o -1—{ co o T—1 OO
td d i—i -P LO CN tM ro
Λ O owe) 1 £ 1 1 co Cd id
o Ό >1
U dar N -P CN
£ υ co Φ
c N
CS U a Φ d LO »—1 CP CP
C/3 •r4 a a •K.
<υ d fcl co 00 co CO
1—' c cd o
CO <υ ź s tP
Sć >> o EH Φ +1 +1 +ł +1 +1
U -C g d
fr O fo td td Csl o CN T—1 rM
o Λ 2 1-(
o to -H o <#> LO LO CN t—1 00
cO Cs] d Γ—1 I-1 00 LO CP LO o
ci
a Ό <D Ui Φ
d
ΚΛ <d
^CJ z
O o
CO u co
+5 CO o r~i .—1 ,—» i—1 i-1
c £ 4J
fr CO e g g g g
\
o (U ω tP CP CP CP CP
_a>' •H Ή =L =Ł 3. a. =x
d u
0) O O O Lf) o
q> •N Φ S.
Φ* -p LO o o CN LO
cC -U lO LO Γ—1
Ί3 ω ’—’ 1—· 1—1 ’—1 1—1
c0
§ d (1)
cO £ -H
c N N
td Ό
1—l (d
s <d rM
r* X
CO N
*> N
Q d
tp a
d
rM d
Ό o
(U CO
S d cd
o Λ
λ: N -P
0) d Φ
CN o g
(d* (3
•H -P X X
Φ w > IM
cśl u H H X X
184 446
3. Działanie przeciw zapaleniom naczyń na modelu zwierzęcym
W celu scharakteryzowania in vivo działań związków o wzorze 1 według wynalazku przeciw zapaleniu naczyń stosowano dwufazowy model, który w swych początkach sięga do miejscowej reakcji Shwarizmaha [Exp. Toxic. Pathol., 47, 1-7 (1995)]. Z pomocą tego modelu wykrywalna jest inhibicja przenikalności śyódCłocks, której nie należy sprowadzać tylko do zahamowania uwalniania się czynnika TNF-α. Poza kwsntyfikowsnymi parametrami prgenikalnośai śrónbłocka jest jakościowo stwierdzalna daleko idąca redukcja lub brak charakterystycznej dla reakcji Shwartzman'a destrukcji tkankowej .
Męskim osobnikom myszy-NMRI w wαyuCksah krótkotrwałej narkozy usunięto włosy na grzbiecie. W symetrycznych miejscach obustronnie wstrzyknięto śródskómie 100 (pg lipopolisacharydu (Salmonella typhota; firmy Sigma, Deisenhofen) albo, jako sprawdzian, fizjologiczny roztwór chlorku sodowego. Po upływie 24 godzin poprzez żyłę ogonową aplikowano błękit Evscs Blau (firmy Merck, Darmstadt) w stężeniu 1 ml/kg. Następnie przeprowadzono podskórne wstrzyknięcie rekomCinαntswego, mysiego czynnika TNF-α (133 ng) pod oboma przez LPS uczulonymi fragmentami skóry. Po upływie 4 godzin od tej prowokacji agyccik2em TNF-α myszy poddano eutanazji i wycięto fragmenty skóry w zdefiniowanym obszarze. Zawartość błękitu Evans Blau w próbkach skóry zmierzono na drodze fotometryagcegn określenia ekstynkcji przy -23 nm, które następowało po 18-godzinnej ekstrakcji w foymsminzie w temperaturze -0°C.
Związki według wynalazku przeprowadzano w stan zawiesiny w wodnym 1 % roztworze kayboksymetylnaelulozy i aplikowano śródotrzewnowo lub doustnie. Dawkowanie związków według wynalazku następowało w przypadku podawania śródotyzewcowego każdorazowo na 10 minut przed aplikowaniem LPS lub czynnika TNF-α, r w przypadku podawania doustnego na 30 minut przed tymi stymulatorami. Dalsza dawka związków według wynalazku csttępnwsłs podczas fazy pyepsyscj2 po 8 gongicsch od wstrzyknięcia LPS. Dawkowanie wynosiło 5-400 mg/kg. W celu sprawdzianu zwierzęta wstępnie traktowano zs pomocąNaCl zamiast LPS.
W tabeli 5 zestawiono maksymalne efekty hamowania w % w przypadku przez LPS stymulowanych zwierząt, które traktowano związkami według wynalazku, w porównaniu z przygotowanymi za pomocą NsCl zwierzętami, które traktowano związkami według wynalazku. Dane procentowe stanowią wartości średnie z > 10 zwierząt w grupie.
Związki według wynalazku wykazują działanie przeciw zapaleniu naczyń, które można kwantyfikować dzięki stwierdzeniu inhibicji przenikalcości śrónCłonka. Wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli 5.
Tsbels 5
Inhibicja pygecikslcnśai śród^oinka (ekstrakcja błękitu Evscs Blsu)
Związek według wynalazku wytworzony w przyk.: Stężenie stosowane w teście mg/kg] Maksymalne hamowanie wynaczynienis błękitu Evscs Blsu
II 3x50 -7%
IV 3x 100 48%
V (łj-izomer 3 x 50 38%
V (-l-izomer 3 x 100 58%
184 446
184 446
R'
R“
Wzór 1
R4-NH 2
Wzór 2 h2n
COOR8
--R1
R2
Wzór 3
X-C ί _g-alkjl
Wzór 4
X-(CH ^-m-COOR5
Wzór 5
184 446
Ο z
COOF? — R1
Wzór 6
COOR?
H 2N/^' R2
Wzór 7
COOF®
Wzór 8
X-R1
Wzór 9
184 446
CH
Wzór 10
Wzór 11
Wzór 12
Wzór 13
Wzór 14 i!
N xy
Wzór 15 ©tch
Wzór 16
184 446
Ν
Wzór 18
Wzór 19
Wzór 20
Wzór 25
184 446
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (12)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe związki, podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-6-akil lub C3-6-cykloalkil, R2 oznacza C1---alkil, fenyl, -(CH2)i-3-fenyl lub -(CH2)i-4-COOR5, albo Ri i R2 razem tworzą grupę -(CH2)4-ó-, -(^2)2-0-(^2)2lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza H, Ci-5-alkil lub grupę -(CH2)i-4-COOR , R oznacza rodnik heteroaromatyczny ze zbioru wzorów 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R5 oznacza CM-alkil. R- oznacza H, CM-alkil, fenyl lub benzyl, a R7 oznacza H, CM-alkil lub trójfluorometyl.
2. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza Ci-t-alkil lub C3-4-cykloalkil, R2 oznacza C3-6-alkil, fenyl, -(CH2)12-fenyl lub -(CH^n-COORu albo R1 i R2 razem tworzy grupę -(CH2)s- lub grupę o wzorze 10, r3 oznacza H, CM-alkil lub -(CH2)1-2-COOR , Rt oznacza rodnik heteroaromatyczny ze zbioru wzorów 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 lub 17, R5 oznacza C1-3-alkil, R- oznacza H lub fenyl, a R7 oznacza H, metyl, ΙΙΙ-rz.-butyl lub trójfluorometyl.
3. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza etyl lub cyklobutyl, r2 oznacza fenyl albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2)5-.
4. Związki według zzsttz. 1, w którym R1 i R2 razem tworzą gąupę -(CH2)5-.
5. Związki według zzafrz. Ą w króiym R3 oznacza H, Ci .Calkil lilb -CH2-COOR5, a Ri oznacza etyl.
6. Związki według zzato. 5, w któiym R3 oznacza H.
7. Związki według zasU/. J wkórym R4 oznzcaa pi iyrydyM, ρίΓνόλ-ηνΙΥ PazoHY, l-metyloigoktazolil-5 lub 5-metyloizoktazolil-l.
8. Związki według zsttrg. 7, w którym r4 oznacza tiagolil-2.
9. Sposób wytwarzania nowych związków, podstawionych pochodnych imidagolidycodiocu-2,4 o wzorze 1, w którym R1 oznacza CM-alkil lub C3k6-aykloalkil, r2 oznacza Cm-alkil, fenyl, -(^2)1-3-fenyl lub -(CH2)m-COOR5, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2)4-6-, -(CH2)2-OJCH2)2- lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza H, CM-alkil lub grupę -(CH2)m-COOR5, R4 oznacza rodnik heteyosyomatycgny ze zbioru wzorów 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R5 oznacza Cn-alkil, R- oznacza H, C1-4-alkil, fenyl lub benzyl, a R7 oznacza H, CM-alkil lub trójfluorometyl, znamienny tym, że do aminy o wzorze 2 dodaje się 1,1'-karbocylonwuimidazol lub węglan dwufenylowy i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r8 oznacza H lub Cn-alkil, prowadzącej do związku o wzorze 1, w którym R'’ oznacza H, związek ten ewentualnie deprotonuje się i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4 lub ze związkiem o wzorze 5, w których X oznacza Cl, Br lub J, prowadzącej do związku o wzorze 1, w którym r3 oznacza CM-alkil lub -(CH2)m-COOR5.
10. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną. zawiera nową pochodną imidαgnlidycodimu^^ o wzorze 1, w którym R1 oznacza Ci^-alkil lub CUc-cylkoalkik R2 oznacza C1_6-alkil, fenyl, -(C^n-fenyl lub -(CC2)l-4-COOR5, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH-RK--, (CH2)2-O-(CH2)2- lub grupę o wzorze 10, r3 oznacza H, CM-alkil lub grupę -(cH2)m-COOr5, R4 oznacza rodnik heteyoαyomatycgcy ze zbioru wzorów 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R5 oznacza Cn-alkil, R- oznacza H, CM-alkil, fenyl lub benzyl i ak' oznacza H, CM-alkil lub trójfluorometyl.
11. Preparat farmaceutyczny o działaniu immunomodulatora według gastyg. 10, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną iminαzolidynonionu-2,4 o wzorze 1, w którym R1 oznacza CM-alkil lub C3.--cykloalkil, R2 oznacza CM-alkil, fenyl, -(CH2)13-fenyl lub -(CH2)m-COOR5, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CC2)4k--, -(CH2)2-O-(CH2)2- lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza H, CM-alkil lub grupę -(CH2)M-COORi, R4 oznacza rodnik heteroayomatycgcy ze zbioru wzorów 11, 12, 13, 14, 15, 1- lub 17,
184 446
R5 oznacza C 1-3-alkil, R6 oznacza H, Cj-t-alkil, fenyl lub benzyl, a R7 oznacza H, C 1-4-alkil lub trójfluorometyl.
12. Preparat farmaceutyczny o działaniu przeciw zapaleniu naczyń według zastrz. 10, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną imidazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cj^-alkil lub C3-6-cykloalkil, R2 oznacza Cj-s-alkil, fenyl, -(CH2)1-3-fenyl lub -(CH2)m-COOR5, albo R1 i r2 razem tworzą grupę -(CH2)4-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2- lub grupę o wzorze 10, R3 oznacza H, Ci-5-alkil lub grupę -(CH2)m-COOR , R4 oznacza rodnik heteroaromatyczny ze zbioru wzorów 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R5 oznacza C1-3-alkil, R6 oznacza H, Ci-r-akil, fenyl lub benzyl, aR7 oznacza H, C]---alkil lub trójfluorometyl.
PL96316706A 1995-10-27 1996-10-25 Podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL184446B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19540027A DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1995-10-27 Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316706A1 PL316706A1 (en) 1997-04-28
PL184446B1 true PL184446B1 (pl) 2002-10-31

Family

ID=7775931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96316706A PL184446B1 (pl) 1995-10-27 1996-10-25 Podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6004963A (pl)
EP (1) EP0770613B1 (pl)
JP (1) JPH09188677A (pl)
KR (1) KR100445539B1 (pl)
CN (1) CN1097050C (pl)
AR (1) AR004517A1 (pl)
AT (1) ATE181072T1 (pl)
AU (1) AU707751B2 (pl)
CA (1) CA2188908A1 (pl)
CO (1) CO4750655A1 (pl)
DE (2) DE19540027A1 (pl)
DK (1) DK0770613T3 (pl)
ES (1) ES2135148T3 (pl)
GR (1) GR3030558T3 (pl)
HU (1) HU222120B1 (pl)
IL (1) IL119488A (pl)
MX (1) MX9605023A (pl)
PE (1) PE20011055A1 (pl)
PL (1) PL184446B1 (pl)
RU (1) RU2163603C2 (pl)
SI (1) SI0770613T1 (pl)
ZA (1) ZA968956B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19917961A1 (de) 1999-04-21 2000-10-26 Degussa Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten
WO2001007048A1 (en) * 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
MXPA02011858A (es) * 2000-05-31 2004-07-30 Tanabe Seiyaku Co Inhibidores de adhesion de celula mediada por alfabeta2.
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
EP1621535A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621536A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621539A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
FR2896503B1 (fr) * 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
FR2896504B1 (fr) * 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AU2012241184B2 (en) * 2006-03-27 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
DK2656842T3 (en) 2006-03-27 2016-11-07 Univ California Androgen receptor MODULATOR FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER AND androgen receptor-ASSOCIATED DISEASES
AU2016201061B2 (en) * 2006-03-27 2017-03-02 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2013205325B2 (en) * 2006-03-27 2016-03-24 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
EP3020706A1 (en) 2006-03-29 2016-05-18 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder
TW200815428A (en) 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7649007B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
US7538107B2 (en) 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
US7652018B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
AU2007292992B2 (en) * 2006-09-08 2013-01-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
EP2220050A2 (en) 2007-10-26 2010-08-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
PE20110136A1 (es) * 2008-06-27 2011-03-17 Novartis Ag Compuestos organicos
SG176021A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
AU2011218173C1 (en) 2010-02-16 2015-04-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
IL312316A (en) 2012-09-26 2024-06-01 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrogens for the treatment of castration-resistant prostate cancer without metastases
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
JOP20200076A1 (ar) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals Inc مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091596B1 (de) * 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
FR2537133A1 (fr) * 1982-12-07 1984-06-08 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4746669A (en) * 1985-12-23 1988-05-24 Merck & Co., Inc. Substituted thiazoles as immunoregulants
JPH02101065A (ja) * 1988-10-06 1990-04-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾリン誘導体及びその製法
FR2656302B1 (fr) * 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
JPH06501708A (ja) * 1990-11-06 1994-02-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション イミダゾリジノン化合物
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19529425A1 (de) * 1995-08-10 1997-02-13 Dresden Arzneimittel Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung
US7466669B2 (en) * 2003-11-14 2008-12-16 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Reverse link scheduler for CDMA networks

Also Published As

Publication number Publication date
CA2188908A1 (en) 1997-04-28
HU222120B1 (hu) 2003-04-28
HUP9602932A3 (en) 1998-08-28
ATE181072T1 (de) 1999-06-15
MX9605023A (es) 1997-06-28
CN1097050C (zh) 2002-12-25
ES2135148T3 (es) 1999-10-16
IL119488A0 (en) 1997-01-10
AR004517A1 (es) 1998-12-16
EP0770613A1 (de) 1997-05-02
CN1152573A (zh) 1997-06-25
IL119488A (en) 2001-01-11
SI0770613T1 (en) 1999-10-31
KR970021076A (ko) 1997-05-28
KR100445539B1 (ko) 2004-12-30
DK0770613T3 (da) 1999-12-13
AU707751B2 (en) 1999-07-22
CO4750655A1 (es) 1999-03-31
RU2163603C2 (ru) 2001-02-27
HUP9602932A2 (hu) 1998-07-28
JPH09188677A (ja) 1997-07-22
HK1010367A1 (en) 1999-06-17
EP0770613B1 (de) 1999-06-09
HU9602932D0 (en) 1996-12-30
ZA968956B (en) 1997-05-29
US6004963A (en) 1999-12-21
PL316706A1 (en) 1997-04-28
DE19540027A1 (de) 1997-04-30
DE59602155D1 (de) 1999-07-15
PE20011055A1 (es) 2001-12-29
GR3030558T3 (en) 1999-10-29
AU6818196A (en) 1997-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184446B1 (pl) Podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
MXPA96005023A (en) Substitute compounds of imidazolidin-2,4-dionacomo substances pharmaceutically acti
FI78695B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
JPS5924157B2 (ja) 新規な化合物の製造法
US5541213A (en) Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
TW201018667A (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
US4512998A (en) Anthelmintic benzimidazole carbamates
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
SU1706389A3 (ru) Способ получени [5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол]карбаматов
JPH064623B2 (ja) イミダゾール誘導体
Khan et al. Synthesis of pyridinyl-benzo [d] imidazole/pyridinyl-benzo [d] thiazole derivatives and their yeast glucose uptake activity in vitro
WO1997005129A1 (en) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same
RU2184733C2 (ru) Замещенные пиперидин-2,6-дионы и способы их получения
US4256752A (en) Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue
US3378564A (en) Certain pyridyl tetrazole derivatives
CA2475780C (en) 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, their use to prepare drugs for treatment of immunological diseases
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents
JPH02124889A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPS5976083A (ja) ジヒドロピリジン類
JPS6256470A (ja) ３−アミノメチルピロ−ル−１−イル−アルキルアミン及びこの化合物を含有する治療剤
KR810000426B1 (ko) 2-치환-1,3-디아자사이클릭 화합물의 제조방법
KR820001686B1 (ko) 니트로이미다졸류의 제조방법
HK1010367B (en) Substituted imidazolidin-2,4-dione derivatives as immunomodulators
JPS6176494A (ja) シラトラン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20071025