CN1152573A - 作为药物活性成分的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明叙述了取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其制备方法和其在药物制剂中的应用。

Description

作为药物活性成分的取代的 2，4-咪唑烷二酮化合物
本发明涉及取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其制备方法和其在药物制剂中的应用。
细胞毒素瘤坏死因子α(TNF-α)的过度形成在许多严重疾病的发病机理中起重要作用。这些疾病包括多发性硬化、移植物抗宿主综合症、移植排斥、口疮性口炎、结节性红斑麻风、伯克氏病、类风湿性关了炎和一系列件有炎症的疾病。这些疾病的治疗方法之一包括用具有抑制性质的免疫调节剂(例如地塞米松)一般性的抑制TNF-α的释放。
但是，对于涉及后毛细管小静脉的白细胞主导的脉管炎(例如口疮性口炎、皮肤红斑狼疮、坏疽性脓皮病和贝切特氏病中的口腔及生殖器溃疡)为避免一般性免疫抑制的不利之处，优选用病灶介入法。
作用于内皮的内生的介质和循环的白细胞是这些病的致病因素。TNF-α的局部释放和其它细胞因子导致在靠近白细胞的内皮的粘连物中聚集增多，这对脉管炎的形成起主要作用[M  Clauss et al.inTumour Necrosis Factors，编者：B.Beutler，Raven New York 1992，pp.49-64]。通过病灶介入能够抑制在内皮的变化而不同时阻断特异性细胞免疫防御的物质，优于一般性免疫抑制剂(例如地塞米松)，并可提供新的治疗方案。
过去已广泛研究了海因类化合物，本发明涉及的化合物也属此类。已经合成了许多有用的衍生物，例如用于化妆品，用作杀虫剂或除草剂或构成环氧树脂的基本组分。
在药物领域，已知海因化合物特别具有抗惊厥、抗炎作用  [J.Med.Chem.8，239(1965)；Arzneim.Forsch./Drug Res.27(II)，1942(1977)；pharmazie38，341(1983)；J.Med.Chem.28.601，(1985)]抗肿瘤活性[J.Med.Chem.18，846(1975)，Arzneim.Forsch./Drug Res.34(I)，663，(1984)]
本发明的目的是开发不导致一般性免疫抑制的新的、稳定的免疫调节剂。而且所研制的物质应具有抗脉管炎作用。
现在已发现，某些取代的2，4-咪唑烷二酮化合物满足了所研究物质的要求。这些属于海因类的化合物显示出较强的免疫调节作用。它们抑制TNF-α的释放而同时不会导致对细胞免疫防御常见的阻断。本发明的化合物还显示出(不仅仅归于抑制TNF-α释放的)抗脉管炎作用。
本发明从而提供了式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物其中R1表示C1-6烷基或C3-6环烷基，R2表示C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或
  -(CH2)1-4-COOR5或R1和R2一起表示-(CH2)4-6 -、-(CH2)2-O-(CH2)2-或R3表示H、C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5，R4是选自下式的芳香杂环基团R5表示C1-3烷基，R6表示H、C1-4烷基、苯基或苄基和R7表示H、C1-4烷基或三氟甲基
优选的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物中：R1表示C1-4烷基或C3-6环烷基，R2表示C3-6烷基、苯基、-(CH2)1-2-苯基或
   -(CH2)1-2-COOR5，或者R1和R2一起表示-(CH2)5-或
Figure A9612196000092
R3表示H、C1-4烷基或-(CH2)1-2-COOR5，R4是选自下式的芳香杂环基
Figure A9612196000101
R5表示C1-3烷基，R6表示H或苯基和R7表示H、甲基、叔丁基或三氟甲基。
特别优选定义如下的式I化合物，其中R1是乙基或环丁基，R2是苯基或R1和R2一起表示-(CH2)5-。尤其优选其中的R1和R2一起表示-(CH2)5-的式I化合物。
进一步特别优选定义如下的式I化合物，其中R3是H、C1-3烷基或-CH2-COOR5和R5表示乙基。尤其优选其中的R3是H的式I化合物。
此外特别优选定义如下的式I化合物，其中R4是选自吡啶-4-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、3-甲基异噁唑-5-基或5-甲基异噁唑-3-基的芳香杂环基。尤其优选其中的R4所示的芳香杂环基是噻唑-2-基的式I化合物。
本发明还提供了式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物的制备方法，其中R1表示C1-6烷基或C3-6环烷基，R2表示C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或-(CH2)1-4-COOR5或R1和R2一起表示-(CH2)4-6 -、-(CH2)2-O-(CH2)2-或R3表示H、C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5，R4是选自下述各式的芳香杂环基
Figure A9612196000112
R5表示C1-3烷基，R6表示H、C1-4烷基、苯基或苄基和R7表示H、C1-4烷基或三氟甲基。该方法的特征在于将1，1′-羰基二咪唑或碳酸二苯酯加到式II胺中
         R4-NH2                 (II)然后与式III化合物反应
Figure A9612196000121
(其中R8表示H或C1-3烷基)以得到其中R3表示H的式I化合物；如果需要，再将该化合物脱质子化后与式IV化合物
        X-C1-5烷基或式V化合物
        X-(CH2)1-4-COOR5反应，(其中X表示Cl、Br或I)以得到其中的R3表示C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5的式I化合物。
式II胺与1，1′-羰基二咪唑或碳酸二苯酯的反应以本领域已知方式完成[Angew.Chem.，73，66(1961)]。为得到R3为氢的式I化合物，与式III氨基酸酯的接续反应优选在质子惰性溶剂中，例如醚(如二乙醚或四氢呋喃)或在芳烃中(例如甲苯、氯苯或1，2-二氯苯)进行，反应温度为20℃至180℃之间。在该反应中，除了R3为H的式I化合物，还形成相应的式VI脲衍生物。
Figure A9612196000122
通过与亚硫酰氯反应可将R8为氢的式VI化合物转化为R3为H的式I化合物。其中的R8是C1-3烷基的式VI化合物先经加碱皂化再环化生成R3为H的式I化合物，或通过与盐酸一起加热直接转化成R3为H的式I化合物。
优选将R3为氢的式I化合物在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中与氢化钠脱质子化以制备R3表示C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5的式I化合物。后续的与式IV或V化合物的反应在温度20℃至50℃之间完成。
制备式I化合物所需的式III氨基酸酯可通过将相应的氨基酸酯化来制备，例如，通过与相应醇的盐酸溶液反应或通过与相应醇和酸催化剂(例如硫酸或磷酸)一起加热。
另一种获得式III化合物的方案是将式VII氨基酸酯与苯甲醛反应以生成式VIII化合物；将其用碱(优选二异丙基氨化锂)脱质子化后，在醚或烃中(例如二乙醚、四氢呋喃或苯)与式IX化合物
            X-R1(其中X表示Cl、Br或I)进行烷基化反应。然后，在酸作用下消去亚苄基。
本发明化合物为毒理安全的，因而适于作为药物活性成分。因此本发明还提供了或I取代2，4-咪唑烷二酮化合物在药物制剂中作为活性成分的应用，优选作为免疫调节剂或在具有抗脉管脉作用的药物制剂中作为活性成分。
除了至少一种式I取代的2，4-咪唑烷二酮此外，按照本发明的药物制剂中还包括赋形剂、增量剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂。所用的辅助物质及其用量的选择取决于该药物制剂的给药方式是口服、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、颊部还是局部。适于口服给药的制剂是片剂、口嚼片剂、包衣丸剂、胶囊、粒剂、滴剂、液剂或糖浆剂；而适于肠胃外、局部和吸入给药的是溶液、悬浮液、易再构成干燥制剂和喷雾剂。适于经皮给药的形式的实例是将按照本发明的化合物以溶解的形式贮存在贴膜剂或敷料中并选择性地加上促进皮肤透入的成分。口服或经皮给药的制剂可延迟释放本发明的化合物。
对病人给药的活性成份的量随着病人的体重、给药形式、适应症和病情的严重性而变化。通常，每kg给药1至150mg至少一种式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物。
实施例
E.Merck，Darmstadt提供的硅胶60(0.040-0.0063mm)用作柱色谱的固定相。
色谱法所用洗脱液的混合比表示均为体积/体积。
在Daicel Chemical Industries Ltd.提供的Chiracel OD柱上拆分外消旋体。
“mp”表示熔点，“RT”表示室温，和“of th.”表示“理论上”。本发明化合物的制备实施例1A
Figure A9612196000151
5，5-二丙基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮步骤1：2-氨基戊酸乙酯
将11.72的DL-正缬氨酸的90ml乙醇悬浮液与3.6ml浓硫酸化合并将混合物回流8天，生成清澈的溶液，冷却后，蒸馏除去乙醇。将剩余物溶于200ml蒸馏水中，加碳酸钾将pH值调至10和12之间。然后用每次50ml酸乙酯萃取3次，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤后再用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到11.93g(理论值的82％)2-氨基戊酸乙酯淡黄色油。步骤2：2-(亚苄氨基)戊酸乙酯
将11.90g步骤1产物的150ml二乙醚溶液连续与8.3ml苯甲醛、23ml三乙胺和7.0g无水硫酸镁化合。把混合物在室温搅拌24小时后过滤再用二乙醚清洗。通过蒸馏除去溶剂后得到18.40g(理论值的96％)2-(亚苄氨基)戊酸乙酯淡黄色粘团。步骤3：2-氨基-2-丙基戊酸乙酯
在0℃及干燥氮气下，边搅拌边使10.4ml二异丙胺的200ml四氢呋喃溶液与逐滴滴加的49ml 1.6摩尔的正丁基锂的正丁烷溶液化合。冷却至-78℃后，逐滴加入18.31g步骤2产物的80ml四氢呋喃溶液。将全部反应物料搅拌30分钟，然后逐滴加入8.8ml 1-碘丙烷的40ml四氢呋喃溶液。把该反应物料搅拌16小时，期间温度慢慢升至20℃。通过蒸馏除去溶剂。将生成的橙色剩余物重新溶解在500ml
1N盐酸中。在20℃搅拌1小时后，用每份100ml二乙醚萃取三次。用氢氧化钾把盐酸酸化的相的pH值调到10至12之间后，再用每份100ml的二乙醚萃取三次。把萃取液合在一起，用饱和氯化钠溶液洗二次再用硫酸钠干燥。把蒸去溶剂得到的粗产物通过硅胶柱用乙酸乙酯纯化，得到9.84g2-氨基-2-丙基戊酸乙酯(理论值的67％)略带颜色的油状物。步骤4：2-丙基-2-(3-噻唑-2-基脲基)戊酸乙酯
20℃时将5.40g 2-氨基噻唑的150ml四氢呋喃溶液与8.75g1，1′-羰基二咪唑化合，把混合物搅拌30分钟。然后在20分钟内把混合物的浴内温度升至55至60℃之间，逐滴加入9.80g步骤3产物的30ml氢呋喃溶液。得到红棕色清亮溶液，该溶液在55℃至60℃搅拌60小时。将蒸除溶剂后的剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯纯化，得到10.20g  2-丙基-2-(3-噻唑-2-基脲基)戊酸乙酯淡黄色油(理论值的62％)。步骤5：2-丙基-2-(3-噻唑-2-基脲基)戊酸
20℃时在搅拌下把10.03g步骤4的产物溶于200ml半浓氢氧化钠溶液。然后用浓盐酸把pH值调至4再每次用50ml二氯甲烷萃取三次。将萃取液用饱和氯化钠溶液洗一次再用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到8.48g(理论值的93％)2-丙基-2-(3-噻唑-2-基脲基)戊酸白色晶体(mp 154-155℃)。步骤6：5，5-二丙基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮
将8.28g步骤5的产物与20ml亚硫酰氯化合。在20℃将混合物搅拌18小时。加入冰以进行分解，用碳酸钾将pH值调为碱性值再用二氯甲烷每次20ml萃取三次，萃取液用饱和氯化钠溶液洗过后再用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，把产生的剩余物通过硅胶柱用乙酸乙酯纯化，得到5.50g5，5-二丙基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮(理论值的71％)白色晶体(mp127-128℃)。实施例1B5，5-二丙基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮
将1.71g  2-丙基2-(3-噻唑-2-基脲基)戊酸乙酯(实施例1A，步骤4的产物)与30ml 30％盐酸化合。把混合物回流3小时。混合物冷却后，用碳酸钾将pH值调至碱性值，用乙酸乙酯萃取三次后用饱和食盐溶液洗二次再用硫酸钠干燥。继之蒸去溶剂得到的粗产物通过硅胶柱用乙酸乙酯纯化，得到0.62g 5，5-二丙基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮(理论值的42％)。实施例2
Figure A9612196000172
3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮步骤1：1-氨基-1-环已烷羧酸乙酯
在实施例1A，步骤1的反应条件下，由100g 1-氨基-1-环己烷羧酸盐酸盐。500ml乙醇和20ml浓硫酸反应且其粗产物通过硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝5/1)纯化后，得到75.5g 1-氨基-1-环己烷羧酸乙酯(理论值的80％)淡黄色油。步骤2：3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮
将44.4g  2-氨基噻唑、71.9g  1，1′-羰基二咪唑与73.7g步骤1的产物按照实施例1A、步骤4的条件进行反应。将生成的产物混合物通过硅胶柱用乙酸乙酯纯化，得到71.8g  3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-一酮(理论值的66％，白色晶体(mp213-215℃)。实施例3：
Figure A9612196000181
1-丙基-3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮
将5.05g实施例2、步骤2的产物溶于20ml二甲基甲酰胺。20℃时搅拌下分批加入1.10g氢化钠(在矿物油中的50％悬浮物)。搅拌1小时之后，加入4ml 1-碘丙烷。再持续搅拌3小时后，用100ml蒸馏水稀释该混合物，然后每次用30ml 酸乙酯萃取3次和用硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，将剩余物通过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷＝8/5)纯化，得到3.95g 1-丙基-3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮(理论值的67％)白色晶体(mp135-138℃)。实施例45-乙基-5-苯基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮步骤1：2-氨基-2-苯基丁酸乙酯
将10.0g  2-氨基-2-苯基丁酸与140ml氢氯酸的
乙醇溶液(10％ HCl)在30℃搅拌10天。蒸去乙醇后，将剩余物重新溶于200ml蒸馏水中并将pH值用碳酸钾调至碱性值。用乙酸乙酯将混合物萃取三次，萃取液用硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，通过硅胶柱用乙酸乙酯进行纯化，得到6.93g  2-氨基-2-苯基丁酸乙酯(理论值的62％)淡黄色油。步骤2：5-乙基-5-苯基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮
在实施例1A、步骤4的条件下，使2.12g  2-氨基噻唑，3.26g 1，1′-羰基二咪唑与4.16g步骤1的产物反应。将粗混合物通过硅胶柱用乙酸乙酯纯化，得到3.90g  5-乙基-5-苯基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮(理论值的68％)白色晶体(mp 150-152℃)。实施例5：(+)-和(-)-5-乙基-5-苯基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮
通过在手性HPLC柱(流动溶剂：正己烷/2-丙醇＝1/1；固定相：纤维素三-3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)上拆分实施例4的外消旋体得到两种对映体。实施例6
Figure A9612196000201
5-乙基-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮
在室温氮气下没有湿气的情况下，将2.30g  2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑溶于40ml干燥的四氢呋喃中。接着加入3.24g1，1′-羰基二咪唑。将混合物在50℃搅拌30分钟。在生成的悬浮液中逐滴加入4.15g  2-氨基-2-苯基丁酸乙酯(实施例3步骤1的产物)在10ml干燥四氢呋喃中的溶液后在50℃搅拌20小时。蒸去溶剂后，将剩余物用乙醇重结晶，得到3.94g  5-乙基-3-(5-甲基[1，3，4]噻二唑-2-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮(理论值的58％)白色晶体(mp 223-225℃)。实施例7-28
表1所示化合物是在实施例1-6所述条件下由相应起始化合物制备的。
表1
实施例  化合物 R1 R2 R3 R4  mp[℃] 制备所依据的实施例
    7  5-异丙基-5-苯基-3-噻唑基-2，4-咪唑烷二酮 异丙基 苯基 H 噻唑-2-基  173-175     6
    8  3-(4-甲基-2，5-二氧代-1-噻唑-2-基-咪唑烷-4-基)丙酸乙酯 甲基 2-乙氧羰基乙基 H 噻唑-2-基  88-90     6
    9  5-异丁基-5-甲基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮 甲基 异丁基 H 噻唑-2-基  138-140     6
    11  3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺[4，4]-苯并壬烷-2，4-二酮     苯二甲基 H 噻唑-2-基  175-177     6
    12  5-苄基-5-甲基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮 甲基 苄基 H 噻唑-2-基  197-199     1A
    13  5-甲基-5-戊基-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮 甲丙基 戊基 H 噻唑-2-基  109-111     1A
    14  5-甲基-5-(2-苯基乙基)-3-噻唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮 甲基 2-苯乙基 H 噻唑-2-基  160-162     1A
    15  (2，4-二氧代-3-噻唑-2-基-1，3-二氮杂螺  [4，5]癸-1-基)乙酸乙酯     1，5-亚戊基 乙氧羰基甲基 噻唑-2-基  82-88     3
    16  5-乙基-5-苯基-3[1，3，4]噻二唑-2-基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 1，3，4-噻二唑-2-基  217-220     6
实施例 化合物 R1 R2 R3 R4 mp[℃] 制备所依据的实施例
    17 5-乙基-3-(5-甲基-异恶唑-3-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 5-甲基-异恶唑-3-基 156-157   6
    18 3-(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-5-乙基-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 5-叔丁基[1，3，4]噻二唑-2-基 145-146   6
    19 5-乙基-5-苯基-3-吡啶-4-基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 吡啶-4-基 153-154   6
    20 5-乙基-5-苯基-3-吡嗪-2-基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 吡嗪-2-基 174-176   6
    21 5-乙基-5-苯基-3-吡啶-3-基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 吡啶-3-基 158-160   6
    22 3-吡啶-4-基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮 1，5-亚戊基 H 吡啶-4-基 252-254   6
    23 3-吡啶-3-基-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮 1，5-亚戊基 H 吡啶-3-基 248-249   6
    24 3-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-5-乙基-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 苯并[1，2，5]噻二唑-4-基 154-156   6
    25 5-乙基-5-苯基-3-(5-三氟甲基[1，3，4]-噻二唑-2-基)-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 5-三氟甲基[1，3，4 ]噻二唑-2-基 118-120   6
    26 3-(4，6-二甲基-吡啶-2基)-5-乙基-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 4，6-二甲基-吡啶-2基 141-142   1A
    27 5-乙基-5-苯基-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 4-苯基-噻唑-2-基 118-120   1A
    28 5-乙基-3-(3-甲基-异恶唑-5-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮 乙基 苯基 H 3-甲基-异恶唑-5-基 146-148   6
在实施例5所述条件下，通过拆分实施例17、18和28的外消旋体得到粘性油状物形式的表2所示的对映体。以甲醇为溶剂来测定旋光角[α]D RT。
表2
  实施例     化合物    [α]D RT
    29     (+)-5-乙基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮     +36.20°
    30     (-)-5-乙基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮     -36.40°
    31     (+)-3-(5-叔丁基[1，3，4]噻二唑-2-基)-5-乙基-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮     +26.00°
    32     (-)-3-(5-叔丁基[1，3，4]噻二唑-2-基)-5-乙基-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮     -26.10°
    33     (+)-5-乙基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮     +18.50°
    34     (-)-5-乙基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-苯基-2，4-咪唑烷二酮     -18.20°
药理试验
用脂多糖类刺激来自周围血的单核细胞后(T细胞、B细胞和单核细胞)体外研究TNF-α的释放(看下面的第一部分)。LPS是细菌细胞壁的成分并刺激单核细胞和巨噬细胞。
除了用LPS刺激以外，用抗致活抗原的T细胞特异性的单克隆抗体(抗CD2/抗CD28)或细菌超抗原中毒性休克综合症毒素-1(TSST-1)刺激来自周围血的人体单核细胞也可诱发TNF-α释放。除了释放TNF-α，这些刺激剂在其间还导致白介素2(IL-2)的形成。具有一般免疫抑制作用的化合物既抑制TNF-α又抑制IL-2的释放。相比而言，不阻断细胞免疫防御的化合物能有效抑制LPS-刺激的TNF-α的释放，却只能稍微抑制细胞特异性刺激的IL-2的释放(看下面的第二部分)。1对TNF-α释放的作用(体外)
通过在体外用单核细胞进行实验来研究按照本发明的化合物对于TNF-α释放的抑制作用。
从至少三个志愿献血者的加了肝素的血中得到单核细胞。结束后，将血按Ficoll-Paque梯度分成20ml每份。收集细胞并用细胞培养基洗三次。所用细胞培养基由含2mM谷酰胺并辅以10％胎牛血清(LifeTechnologies，Eggenstein)的RPMI 1640培养基，50μg/ml链霉素(Sigma，Deisenhofen)，50Iu/ml青霉素(Sigma)和100μM β-巯基乙醇(Merck，Darmstadt)组成。将单核细胞重悬浮于15ml细胞培养基中后在24孔培育板(Sigma)上分成1ml一份。在每1ml中加入1μl二甲基亚砜(DMSO，Merck)作为对照部分。将1μl本发明化合物的溶液(在DMSO；实验最终浓度：0.5；5；12.5和50μg/ml)加进实验部分。使每份在CO2培育箱(5％CO2，90％大气湿度)中培育1小时。除对照部份之外，在每份中加入2.5μgLPS(来自E.Coli 0127：B8；Sigma，Deisenhofen)作为刺激剂。每份再培育20小时。培育之后，用ELISA测定法(Boehringer-Mannheim)测定细胞培养基上清液中的TNF-α浓度。根据对照份测得的值和用本发明化合物培育的实验份的值计算TNF-α释放的抑制程度。通过回归曲线测得对TNF-α释放的抑制达到50％时给出的浓度(IC50值)。
所有使用的本发明化合物对于LPS-刺激的TNF-α释放显示出明显的抑制性作用。结果在下面的表3中表示。
表3：对LPS-刺激的TNF-α释放的作用(平均和标准偏差)
按照实施例制备的本发明化合物 最终实验浓度为50μg/ml的TNF-α释放抑制百分数     IC50[μg/ml]
    1     83±8
    2     66±18     31
    3     80±12
    4     90±3     8
    5(+)异构体     93±6     4
    5(-)异构体     74±16     10
    6     74±19
    8     48±14
    10     76±9     9
    11     70±16
    13     73±13     24
    14     74±6
    15     78±14
    16     69±8
    18     65±29
    19     92±4     ＜1
    20     87±3     5
    22     80±7
    23     68±6
    24     89±4
    25     49±13
    26     71±8
    27     73±20
    29     87±4     7
    30     61±6
    31     68±11
    33     92±4     6
2   对细胞免疫防御的作用(在体外)
在下述的一系列体外试验中不同地刺激单核细胞以研究本发明化合物对细胞免疫防御的作用
研究本发明化合物对于TNF-α和IL-2释放的作用的实验在第1部分所述的条件下完成。对于各系列试验的刺激剂是不同的。所用的刺激剂为单克隆抗体CD2/抗CD28、超抗原TSST-1或LPS。
将刺激剂控制在下述的最终浓度：抗CD2/抗CD28：100ng/ml的AICD2.M1；100ng/
          ml的AICD2.M2(单克隆抗体，两者直接
          抵抗CD2，由Deutsches
          Krebsforschungszentrum，
          Prof.Dr.Meuer，Heidelbcrg
          提供)
          0.1％(vol/vol)抗CD28腹水溶液
          (Ascites flaid)(CLB，
          Amsterdam)超抗原：      0.1μg/ml TSST-1(Sigma，
          Deisenhofen)LPS：         2.5μg LPS(E.Coli 0127：
          B8；Sigma，Deisenhofen)
对LPS-诱发的TNF-α-释放产生60-90％抑制作用的所用本发明化合物的浓度见表4，第2栏。
在每份用抗CD2/抗CD28抗体混合物或超抗原TSST-1刺激的试样的细胞培养基上清液中的IL-2浓度由ELISA测定法(Boehringer-Mannheim)在试验结束时测得。
所用的本发明的化合物不象地塞米松那样引起一般性免疫抑制作用，对IL-2的释放只有相对轻度的抑制。
该结果列于表4：  表4：在不同刺激条件下对TNF-2和IL-2释放的作用
                     (平均和标准偏差)
按照实施例制备的本发明化合物   实验浓度 对LPS刺激的TNF-α的抑制[％] 对抗CD2/抗CD28刺激的IL-2的抑制[％] 对TSST-1刺激的IL-2的抑制[％]
地塞米松   [5.0μg/ml]   86.2±1.5     58.3±21.1   83.9±14.5
    2   [50μg/ml]   66.0±18.1     7.3±29.1   12.4±15.7
    4   [50μg/ml]   92.2±3.1     21.2±27.3   55.4±8.5
    10   [12.5μg/ml]   61.1±13.9     13.2±19.6   33.9±6.4
    19   [5.0μg/ml]   73.1±8.9     34.8±3.1   35.1±2.3
3在动物模型的抗脉管炎作用
最初基于局部Shwartzman反应[ExP.Toxic.Pathol.，47，167，(1995)]在体外借助二相模型来说明本发明的式I化合物的抗脉管炎作用。这种动物模型可用来检测非起因于对TNF-α释放的抑制的内皮渗透性的抑制。还可以基于内皮渗透性的量化的参数来测定Shwartzman反应特有的组织破坏的减少或缺乏。
将雄性NMRI小鼠快速麻醉并背部脱毛。将100μg脂多糖类(Salmonella tgphosa；Sigma，Deisenhofen)或(作为对照的)生理盐水对称地注射在两侧的真皮内。24小时后，通过尾静脉以1ml/kg的浓度将伊文思蓝(Merck，Darmstadt)给药。然后在两块用LPS致敏的皮肤皮下注射重组体鼠的TNF-α(133ng)。TNF-α刺激四小时之后，将小鼠杀死并将皮肤上所确定的部分粉碎。在60℃的甲酰胺中提取18小时后，通过在623nm的吸收光度测定测出皮肤试样中伊文思蓝的含量。
将本发明化合物悬浮于1％的羧甲基纤维素水溶液中并腹膜内或口服给药。当腹膜内给药时，将本发明化合物在LPS或TNF-α给药10分钟以前给药；当口服给药时，在30分钟之前。在LPS注射8小时后的制备期，将本发明化合物重新给药。剂量为5-400mg/kg。此外还将动物用NaCl代替LPS预处理作为对照。
表5显示在用LPS和本发明化合物处理的动物身上与用NaCl和本发明化合物处理的动物身上相比的最大抑制作用的百分数。百分数为每组大于等于10只动物的平均值。
本发明的化合物显示出可以通过测定内皮渗透性的抑制作用来量化的抗脉管炎作用。结果见表5所示。
表5：
内皮渗透性的抑制作用(伊文思蓝提取法)
  按照实施例制备的本发明化合物     实验浓度[mg/kg]   伊文思蓝外渗的最大抑制
    2     3×50     67％
    4     3×100     48％
    5(+)-异构体     3×50     38％
    5(-)-异构体     3×100     58％

Claims (12)

1式I取代的2，4-咪唑烷二酮
Figure A9612196000021
其中
R1表示C1-6烷基或C3-6环烷基，
R2表示C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3苯基或-
      -(CH2)1-4-COOR5或
R1和R2一起表示-(CH2)4-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或
Figure A9612196000022
R3表示H、C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5，
R4是选自下述各式的杂芳基：
Figure A9612196000023
R5表示C1-3烷基，
R6表示H、C1-4烷基、苯基或苄基和
R7表示H、C1-4烷基或三氟甲基。
2按照权利要求1的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于
R1表示C1-4烷基或C3-4环烷基，
R2表示C3-6烷基、苯基、-(CH2)1-2-苯基或
-(CH2)1-2-COOR5，或
R1和R2一起表示-(CH2)5-或
Figure A9612196000031
R3表示H、C1-4烷基或-(CH2)1-2-COOR5，
R4是选自下述各式的杂芳基：
Figure A9612196000032
R5表示C1-3烷基，
R6表示H或苯基和
R7表示H、甲基、叔丁基或三氟甲基。
3按照权利要求1或2的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于
R1表示乙基或环丁基，
R2是苯基或
R1和R2一起表示-(CH2)5-。
4按照权利要求1至3任一项的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R1和R2一起表示-(CH2)5-。
5按照权利要求1至4任一项的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于
R3表示H、C1-3烷基或-CH2-COOR5和
R5是乙基。
6按照权利要求5的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R3表示H。
7按照权利要求1至6任一项的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于
R4表示吡啶-4-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、3-甲基异噁唑唑-5-基或5-甲基异噁唑-3-基。
8按照权利要求7的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R4是噻唑-2-基。
9式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物的制备方法
其中
R1表示C1-6烷基或C3-6环烷基，
R2表示C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或-(CH2)1-4-COOR5或R1和R2一起表示-(CH2)4-6-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或
Figure A9612196000051
R3表示H、C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5，R4是选自下述各式的杂芳基R5表示C1-3烷基，R6表示H、C1-4烷基、苯基或苄基和R7表示H、C1-4烷基或三氟甲基，该方法的特征在于将1，1′-羰基二咪唑或碳酸二苯酯加入式II胺中
     R4-NH2
                                (II)
然后与式III化合物
Figure A9612196000061
反应，其中R8表示H或C-3烷基，得到R3为H的式I化合物；如果需要，将该化合物脱质子化后与式IV化合物
        X-C1-5烷基或式V化合物
        X-(CH2)1-4-COOR5反应，其中X表示Cl、Br或I，得到其中R3表示C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5的式I化合物。
10权利要求1的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物作为药物制剂活性成分的用途。
11按照权利要求10的用途，其特征在于药物制剂是免疫调节剂。
12按照权利要求10的用途，其特征在于药物制剂具有抗脉管炎作用。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19917961A1 (de) 1999-04-21 2000-10-26 Degussa Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten
US6350763B1 (en) * 1999-07-21 2002-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
CN1209358C (zh) 2000-05-31 2005-07-06 田边制药株式会社 αLβ2介导细胞粘连的抑制剂
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
EP1621539A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621535A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621536A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
FR2896504B1 (fr) * 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
FR2896503B1 (fr) * 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AU2016201061B2 (en) * 2006-03-27 2017-03-02 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2013205325B2 (en) * 2006-03-27 2016-03-24 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
HUE027894T2 (en) 2006-03-27 2016-11-28 Univ California An androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor related diseases
AU2012241184B2 (en) * 2006-03-27 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
SG10201408699TA (en) * 2006-03-29 2015-02-27 Univ California Diarylthiohydantoin compounds
US7652018B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
US7649007B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
TW200815428A (en) 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
WO2008021337A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators
MX2009002234A (es) * 2006-09-08 2009-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-il como agentes inmunomoduladores.
EP2620432A3 (en) 2007-10-26 2013-12-18 The Regents Of the University of California Diarylhydantoin compounds
EA201100049A1 (ru) * 2008-06-27 2011-08-30 Новартис Аг Органические соединения
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
EP3124481B1 (en) 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
SG10201912719TA (en) 2012-09-26 2020-02-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091596B1 (de) * 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
US4746669A (en) * 1985-12-23 1988-05-24 Merck & Co., Inc. Substituted thiazoles as immunoregulants
JPH02101065A (ja) * 1988-10-06 1990-04-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾリン誘導体及びその製法
CA2095429A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-07 Paul E. Bender Imidazolidinone compounds
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7466669B2 (en) * 2003-11-14 2008-12-16 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Reverse link scheduler for CDMA networks

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