PL182470B1

PL182470B1 - Sposób wytwarzania produktów z substancji polimerycznych mających działanie depotu leku

Info

Publication number: PL182470B1
Application number: PL95323146A
Authority: PL
Inventors: Werner Shunk; Gerhard Merkmann; Konrad Giessmann; Hans-Josef Ludwig; Wilfried Mertens
Original assignee: Veritas Gummiwerke Ag
Priority date: 1995-05-10
Filing date: 1995-07-25
Publication date: 2002-01-31
Also published as: TR199501610A2; PL323146A1; CA2219940C; WO1996035459A1; CZ285624B6; CA2219940A1; DK0824363T3; EP0824363A1; EP0824363B1; DE19517167A1; PT824363E; DE59508761D1; CZ335397A3; AU3165895A; US6012268A; ES2151606T3; DE19581645D2

Abstract

1. Sposób wytwarzania produktów z substancji polimerycznych majacych dzialanie depotu leku, znamienny tym, ze skladniki takie jak substancja aktywna biologicznie w posta- ci heparyny, nosnik, ewentualne aktywatory utwardzania w postaci akrylanów, wypelniacze, miesza sie z substancja polimerowa w postaci kauczuku, ksztaltuje mieszanine w zadana for- me, wprowadza sie powstala forme do zabezpieczajacego opakowania, oraz jednoetapowo utwardza sie i sterylizuje uformowany produkt umieszczony w opakowaniu zabezpieczajacym poprzez dzialanie promieniowaniem elektronowym. PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania produktów z substancji polimerycznych mających działanie depotu leku do stosowania w dziedzinie medycyny.

Znane jest już wytwarzanie produktów z substancji polimerycznych do zastosowań medycznych przy użyciu konwencjonalnych sposobów utwardzania, a konkretnie utwardzania gorącym powietrzem, parą wodną, sposobami UHF lub sposobami LCM (sposoby utwardzania w cieczy). Produkty polimeryczne mające działanie depotu leku nie mogą być wytwarzane przy pomocy tych sposobów ze względu na wielkie obciążenie cieplne.

Ponadto, opis patentowy nr DE 3741342 ujawnia sposób wytwarzania substancji leczniczej o wysokiej antytrombogeniczności, która to substancja jest między innymi przystosowana do kateterów i innych instrumentów medycznych stykających się z tkankami i płynącą krwią. Opisana substancja może być wytwarzana przez polimeryzację pochodnej metakrylamidu z trzeciorzędowągrupąaminowąlub hydrofilowego monomeru z cechąprzyspieszania kopolimeryzacji na podłożu poliolefmowym o wysokiej masie cząsteczkowej albo poliuretanowym. Aktywne miejsca wytwarza się na podłożu przy pomocy promieniowania jonizującego. Aktywne podłoże zanurza się następnie w roztworze monomeru. Działanie przeciwzakrzepowe substancji jest spowodowane szczepionym monomerem.

Jak wynika z powyższego, według dotychczasowego stanu techniki substancja z działaniem przeciwzakrzepowym może być przymocowana do podłoża tylko powierzchniowo. W wyniku tego nie jest możliwe zapewnienie długotrwałego i ciągłego uwalniania biologicznie aktywnej substancji kontrolowanego spadkiem stężenia. Ponadto publikacja ta nie wskazuje na jakąkolwiek biologiczną aktywność końcowych produktów.

Ponadto, opis patentowy nr DD 275697 ujawnia sposób wytwarzania tubek do medycznych zastosowań, które zawierająbiologicznie aktywne substancje polimeryczne. Do utwardzania stosuje się promieniowanie β, a jako aktywatory utwardzania tlenki metali, takie jak ZnO lub TiO₂. Chociaż ten sposób pozwala uniknąć wysokich temperatur, jakie występują przy konwencjonalnych sposobach, ma on inne wady. Na przykład, do utwardzania konieczne są względnie wysokie dawki promieniowania, które z kolei wytwarza znacznąilość ciepła. Aby uniknąć ciepła reakcji, rurki muszą być więc być wyciągane na stalowych trzpieniach przed utwardzaniem i, po konfekcjonowaniu i zapakowaniu, muszą być poddawane oddzielnemu procesowi wyjaławiania, który z jednej strony podwyższa koszty produkcji, a z drugiej zagraża ciągłości biologicznej aktywności po procesie produkcyjnym, ponieważ wiadomo, że silne ogrzewanie i/lub dawki promieniowania osłabiająbiologicznąaktywność związków organicznych. Ponadto tlenki metali ZnO i TiO₂, które stosuje się jako aktywatory, muszą być sklasyfikowane jako toksyczne, a więc szkodliwe dla organizmu.

Z polskiego opisu patentowego nr 151581 znany jest sposób wytwarzania opatrunków hydrożelowych nie zawierających substancji biologicznie czynnych. Z opisu patentowego RP nr 128392 znany jest sposób wytwarzania opatrunków zawierających środki lecznicze, w którym substancję biologicznie czynnądodaje się do mieszanki polimerowej już napromieniowanej, a otrzymany produkt suszy i ewentualnie poddaje sterylizacji.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wytwarzania produktów z substancji polimerycznych mających działanie depotu leku, przezwyciężający wady sposobów dotychczasowych i przystosowany do prowadzenia z niskimi kosztami.

Przedmiot wynalazku osiąga się dzięki wytwarzaniu substancji polimerycznych mających działanie depotu leku, w którym to sposobie:

- miesza się substraty,

- kształtuje mieszaninę w konkretnej formie,

- wprowadza się powstałą formę do zabezpieczającego opakowania,

- utwardza się i sterylizuje formę wprowadzoną do zabezpieczającego opakowania.

Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania produktów z substancji polimerycznych mających działanie depotu, polegający na tym, że składniki takie jak substancja aktywna biologicznie w postaci heparyny, nośnik, ewentualne aktywatory utwardzania w postaci akrylanów, wypełniacze, miesza się z substancjąpolimerowąw postaci

182 470 kauczuku, kształtuje mieszaninę w żądaną formę, wprowadza się powstałą formę do zabezpieczającego opakowania, oraz jednoetapowe utwardza się i sterylizuje uformowany produkt umieszczony w opakowaniu zabezpieczającym poprzez działanie promieniowaniem elektronowym.

Możliwe jest w sposobie według wynalazku połączenie etapów utwardzania i wyjaławiania, dzięki czemu proces można prowadzić w znacznie łatwiejszy i szybszy sposób. Ponadto odkryto, że dodatkowo ciepło lub dawkę promieniowania stosowaną zwykle podczas wyjaławiania można pominąć dzięki połączeniu etapów utwardzania i wyjaławiania, W ten sposób zapewnia się zachowanie w pełni biologicznej aktywności produktów i nie zagraża jej, zwłaszcza podczas procesu produkcyjnego. Ponadto, sposób według wynalazku może być realizowany po niewielkich kosztach.

Stwierdzono, że korzystnie jest prowadzić utwardzanie i wyjaławianie pod działaniem promieniowania elektronowego, z dawkami promieniowania 10 do 120 KGy, korzystnie 20 do 66 KGy.

Promieniowanie β daje zarówno utwardzanie substancji, jak i wyjaławianie. W skazane dawki promieniowania okazały się szczególnie korzystnymi wartościami, przy których można zapobiec powstawaniu dużych ilości ciepła i nie wpływa się niekorzystnie na właściwości produktów.

W zależności od odpowiednich potrzeb, polimeryczna substancja może dodatkowo zawierać substancje, które działająjako aktywatory i środki utwardzające służące do obniżania dawki promieniowania. Jako substancje aktywujące i utwardzające stosuje się akrylany, korzystne jest zwłaszcza stosowanie trimetakrylanu trimetylolopropanu.

Dodanie takich substancji, które jednocześnie służąjako aktywatory i środki utwardzające w procesie utwardzanie promieniowaniem, prowadzi do uzyskania utwardzania równomiernego i o wysokiej wydajności w całej objętości substancji polimerycznej o działaniu depotu leku i jednocześnie zapewnia działanie utwardzające przy małych dawkach promieniowania.

Metakrylany i ich pochodne okazały się być zwłaszcza odpowiednie do utwardzania podstawowego polimeru dla biologicznie aktywnych substancji, ponieważ nie wpływają one na biologicznie aktywną substancję zawartą w podstawowym polimerze z punktu widzenia jej aktywności, ani nie związują aktywnej substancji na lub w podstawowym polimerze, co osłabiałoby jej ruchliwość uwalniania do przepływającego otoczenia.

Ponadto biologicznie aktywną substancję można zmieszać z substancjąpolimeryczną. W takim przypadku biologicznie aktywna substancja może już być związana z nieorganicznym lub organicznym nośnikiem przed zmieszaniem z substancjąpolimeryczną, na przykład sitami molekularnymi i/lub uwarstwionymi krzemianami.

Przy wprowadzaniu biologicznej substancji do substancji polimerycznej możliwe jest osiągnięcie jej trwałej inkluzji. Podłoże korzystnie służy jako depot, pozwalający na ciągłe uwalnianie substancji do otaczającego ciekłego środowiska w konkretnym przypadku, w zależności od przeważającego gradientu stężenia.

W celu dalszego zmniejszenia szkodliwych ilości ciepła wydzielających się podczas utwardzania, uformowaną substancję polimerycznąkorzystnie wprowadza się do przewodzącej ciepło formy po wprowadzeniu do ochronnego opakowania i przed utwardzaniem i wyjaławianiem. Wynikowe niewielkie ciepło reakcji usuwa się przez tę przewodzącą ciepło formę, zapobiegając akumulacji ciepła.

Zgodnie z wynalazkiem substancję mająca działanie aktywujące i utwardzające dodaje się w ilości od 0 do 20% wagowych, korzystnie w ilości od 0 do 5% wagowych. Jako substancję biologicznie aktywną stosuje się heparyny lub heparonoidy o wysokiej lub niskiej masie cząsteczkowej. Substancję polimerowąw postaci kauczuku stosuje się w ilości od 20 do 80% wagowych, kredę lub inne przydatne naturalne lub syntetyczne wypełniacze w ilości od 0 do 80% wagowych, aktywatory utwardzania w ilości od 0 do 5% wagowych i addukt układu nośnik/lek w ilości od 1 do 50% wagowych. Można również dodatkowo stosować przydatne barwniki, jak też dodatki standardowe przy przetwarzaniu polimerów.

182 470

Niżej przedstawiony składy substratów okazały się szczególnie odpowiednie dla wytworzenia substancji polimerycznych według wynalazku:

naturalny kauczuk, kreda, aktywator utwardzania, addukt sita molekularne oraz lek, lub kauczuk krzemowy, kreda, addukt sita molekularne oraz lek.

W ramach tych kompozycji możliwe jest pozbycie się tlenków metali ZNO i TiO₂, klasyfikowanych jako toksyczne, uniknięcie ubocznych reakcji dodatków z biologicznie aktywnymi substancjami podczas napromieniowania i wykluczenie toksycznego działania innych dodatków podczas stosowania. Ponadto konieczną trwałość i przetwarzalność można uzyskać bez środków upłynniających lub stabilizujących, takichjak kwas stearynowy i faktysa, dzięki dobraniu polimerów i ich wstępnemu przetwarzaniu i dzięki zwiększonej dawce toksycznie nieszkodliwej kredy jako wypełniacza.

Mieszanina wykazuje odpowiednią trwałość, można więc zrezygnować ze stalowego trzpienia, ogólnie dotychczas stosowanego, jako urządzenia podtrzymującego.

Poniżej opisano wynalazek w odniesieniu do korzystnych odmian:

Wytworzono dwie korzystne substancje polimeryczne o działaniu depotu leku zgodnie ze sposobem według wynalazku. Nie wyklucza się w ten sposób innych kompozycji.

Użyto następującego składu substratów:

Ilość (% wagowych) naturalny kauczuk37,17 kreda46,47 aktywator utwardzania¹ >1,49 addukt sita molekulame/lek14,87 i

kauczuk krzemowy52,6 kreda31,6 addukt sita molekulame/lek²⁾15,8 ¹¹ Trimetakrylan trimetylolopropanu ²⁾ Sita molekularne 13X/polisiarczan pentosanu

Po wymieszaniu substratów w konwencjonalny sposób uformowano mieszaninę przez wtryskiwanie w żądany kształt, np. rurki.

Po zakończeniu procesu formowania mieszaniny uformowaną substancję polimeryczną zatopiono w ochronnym opakowaniu z folii poliamidowej. Możliwy jest tak wczesny proces pakowania, ponieważ użyta mieszanina jest dostatecznie trwała, zachowując swój kształt. Produkt można sprzedawać w takim opakowaniu po wykończeniu i można go przechowywać przez użyciem. Następnie opakowany produkt wprowadzono do metalowej formy, na przykład z aluminium lub miedzi. Taka metalowa forma ułatwia usuwanie ciepła podczas dalszych etapów procesu.

Substancję polimeryczną zatopioną w folii poliamidowej naświetlono promieniowaniem β. Substancja polimeryczną była jednocześnie utwardzana i sterylizowana dzięki temu promieniowaniu elektronowemu. Substancja była więc gotowa w jednym etapie procesu, i można było pominąć dodatkowy etap wyjaławiania konieczny w sposobach dotychczasowych.

Zastosowana dawka promieniowania w przykładach wynosiła 33 KGy i 66 KGy, odpowiednio, przy czasie napromieniowania 20 s.

Następnie udowodniono biologiczną aktywność w następujący sposób:

Określoną ilość substancji polimerycznej z działaniem depotu leku inkubowano w 4 ml ludzkiego osocza z cytrynianem w temperaturze 37°C. Określono czas trombinowy w odpowiedzi na czas inkubacji.

182 470

Wyniki pokazano w poniższej tabeli:

Czas trombinowy po wprowadzeniu substancji polimerycznej o działaniu leczniczym do ludzkiego osocza z cytrynianem

Czas inkubacji (min)	Przedłużenie czasu trombinowego
s	%
0	28	187
30	34	227
60	38	253
120	40	267
180	41	273
240	44	293
300	49	327

Wartości te porównano z bezpośrednim wstrzykiwaniem heparyny; czas trombinowy heparyny wynosił 100% przy 15 s.

Odkryto, że substancja polimeryczna z działaniem leczniczym według niniejszego wynalazku pozwalała na znaczące przedłużenie czasu trombinowego w porównaniu z konwencjonalnym sposobem wstrzykiwania.

Claims

1. Sposób wytwarzania produktów z substancji polimerycznych mających działanie depotu leku, znamienny tym, że składniki takie jak substancja aktywna biologicznie w postaci heparyny, nośnik, ewentualne aktywatory utwardzania w postaci akrylanów, wypełniacze, miesza się z substancją polimerową w postaci kauczuku, kształtuje mieszaninę w żądaną formę, wprowadza się powstałą formę do zabezpieczającego opakowania, oraz jednoetapowo utwardza się i sterylizuje uformowany produkt umieszczony w opakowaniu zabezpieczającym poprzez działanie promieniowaniem elektronowym.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utwardzanie i wyjaławianie prowadzi się przy dawkach promieniowania od 10 do 120 KGy.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że utwardzanie i wyjaławianie prowadzi się przy dawkach promieniowania od 20 do 66 KGy.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję mającą działanie aktywujące i utwardzające stosuje się trimetakrylan trimetylolopropanu.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że substancję mającą działanie aktywujące i utwardzające dodaje się w ilości od 0 do 20% wagowych.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że substancję mającą działanie aktywujące i utwardzające dodaje się w ilości od 0 do 5% wagowych.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że biologicznie aktywną substancję wiąże się z nieorganicznym lub organicznym nośnikiem przed zmieszaniem z substancją polimeryczną.

8. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że jako nośnik stosuje się sita molekularne i/lub uwarstwione krzemiany.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako biologicznie aktywną substancję stosuje się heparyny lub heparynoidy o wysokiej i/lub niskiej masie cząsteczkowej.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancję polimeryczną wkłada się do przewodzącej ciepło formy po umieszczeniu w ochronnym opakowaniu i przed utwardzaniem i wyjaławianiem.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako przewodzącą ciepło formę stosuje się formę z metalu.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substancję polimerową w postaci kauczuku w ilości od 20 do 80% wagowych, kredę lub inne przydatne naturalne lub syntetyczne wypełniacze w ilości od 0 do 80% wagowych, aktywatory utwardzania w ilości od 0 do 5% wagowych i addukt układu nośnik/lek w ilości od 1 do 50% wagowych.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się dodatkowo przydatne barwniki, jak też dodatki standardowe przy przetwarzaniu polimerów.

14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że stosuje się następujący skład substratów: kauczuk naturalny w ilości 37,17%, kredę w ilości 46,47%, aktywatory utwardzania w ilości 1,49% i addukt sita molekulame/lek w ilości 14,87%.

15. Sposób według zastrz, 12 albo 13, znamienny tym, że stosuje się następujący skład substratów: guma krzemowa w ilości 52,6%, kreda w ilości 31,6% i addukt sita molekulame/lek w ilości 15,8%.