PT824363E - Processo para a preparacao de produtos polimericos com accao de deposito de medicamentos - Google Patents
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Description
82.(4363
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PRODUTOS POLIMÉRICOS COM ACÇÃO DE DEPÓSITO DE MEDICAMENTOS" A invenção refere-se a um processo para a preparação de produtos de materiais poliméricos com acção de depósito de medicamentos, que podem ser utilizados na medicina em e no organismo humano. A preparação de produtos de materiais poliméricos com o auxílio de processos de reticulação correntes, isto é, pelo processo do ar quente, de vapor, de UHF e LCM (método de cura com líquido) é já conhecida. Por causa da elevada carga térmica os produtos poliméricos com a acção de depósito de medicamentos não se podem preparar por meio destes processos.
Por meio da memória descritiva da patente DE 37 41 342 é conhecido um processo para a preparação de um material medicinal com elevada acção antitrombogénica que, entre outros, é apropriado para catéteres e outros dispositivos medicinais que estão em contacto com tecidos e sangue em circulação. Nesse caso, o material descrito pode preparar-se por polimerização de um derivado de metacrilamida com um grupo amino terciário/ ou um monómero hidrófilo com a capacidade de acelerar a copolimerização sobre um substrato de poliolefina ou de poliuretano de elevado peso molecular. Por meio de radiação ionizante, produzem-se sítios activos sobre o substrato. Em seguida, o substrato activado é mergulhado numa solução de um monómero. A actividade antitrombogénica é por consequência conseguida pelo monómero enxertado. 1
A partir do que se diz antes é evidente que, no estado da técnica conhecido, o material que actua antitrombogenicamente é fixado apenas superficialmente no substrato. Por consequência, não se pode garantir uma distribuição que se mantenha durante mais tempo, continua e controlável em relação a diminuições da concentração da substância activa biológica. Nesta publicação não se encontram quaisquer indicações sobre a actividade biológica dos produtos produzidos.
Na DE-A-3744289 descreve-se um processo para a preparação de ligaduras de hidrogel de polímeros naturais e sintéticos à base de plástico por polimerização e reticulação em solução aquosa com utilização de uma radiação ionizante. As ligaduras de hidrogel não contêm nenhum medicamento biologicamente activo. 0 princípio de acção de um material polimérico no sentido de um fornecimento contínuo de medicamento não é objecto da DE-A-3744289. A memória descritiva da patente polaca PL-A-128392 citada na DE-A-3744289 descreve um processo para a obtenção de ligaduras que, diferentemente do processo de acordo com DE-A-3744289, contêm um remédio. Neste processo, sobre a base.mecânica da ligadura aplica-se depois ou antes da saturação com o remédio uma camada de gel hidrófilo. 0 gel foi submetido a uma polimerização por irradiação. Em seguida, seca-se a ligadura e esteriliza-se. Desta forma, verifica-se que a polimerização por irradiação e o processo de esterilização se realizem um a seguir ao outro.
Além disso, na DD 275697, divulga-se um processo para a preparação de tubos de borracha para utilização medicinal que contêm substâncias poliméricas biologicamente activas. Para a reticulação utilizam-se raios β com utilização de óxidos metálicos, como ZnO ou Ti02, como activadores de reticulação. Por meio deste processo, na realidade podem-se evitar as temperaturas extremamente altas que são necessárias de acordo com o processo usual mas, no entanto, verificam-se outros inconvenientes. Assim, por exemplo para a reticulação são necessárias doses de radiação relativamente altas que 2
igualmente provocam uma considerável libertação do calor da reacção. Para a saída do calor da reacção, os tubos de borracha devem portanto ser colocados em mandris de aço antes da reticulação. Durante a reticulação, o produto na realidade é também esterilizado mas porque os mandris de aço não devem ser conjuntamente embalados, deve realizar-se depois da confecção e do empacotamento mais uma fase do processo de realização apropriado que, por um lado, aumenta os custos da fabricação mas por outro lado ameaça a obtenção da actividade biológica ao longo de todo o processo de preparação pois sabe-se que elevadas cargas térmicas e/ou de irradiação influenciam a actividade biológica de compostos orgânicos. Além disso, os óxidos metálicos ZnO e T1O2 utilizados como activadores são classificados como tóxicos e portanto são inconvenientes para o organismo. A invenção tem portanto como objectivo pôr à disposição um processo para a preparação de produtos de materiais poliméricos com actividade medicamentosa de depósito com o qual podem ser ultrapassados os inconvenientes conhecidos no estado da técnica e que se pode realizar de maneira favorável do ponto de vista de custos.
Este objectivo é atingido, de acordo com a presente invenção, com um processo para a preparação de substâncias poliméricas com acção de depósito de medicamentos, com os seguintes passos: - mistura dos materiais de partida, - moldação da mistura com obtenção de uma determinada forma, - colocação do produto moldado assim preparado numa embalagem de protecção, e - reticulação e esterilização do artigo moldado na embalagem de protecção.
Por meio do processo de acordo com a presente invenção, torna-se possível associar num único passo os passos do 3
tr c
processo de reticulação e de esterilização e assim o processo realiza-se de maneira essencialmente mais simples e mais rápida. Ainda se verificou que, pela combinação dos passos do processo de reticulação e de esterilização, se evitam as sobrecargas térmicas ou de radiação adicionais de outro modo necessárias para a esterilização. Desta maneira, pode garantir-se que a actividade biológica dos produtos seja mantida a um nível integral e especialmente durante o processo de fabricação não é prejudicada. Além disso, o processo de acordo com a invenção pode realizar-se de maneira favorável do ponto de vista de custos.
Verificou-se neste caso ser vantajoso que a reticulação e a esterilização se realize por irradiação com um feixe de electrões em que se utilizam doses de radiação de 10 a 120 KGy, preferivelmente 20 a 66 KGy. A radiação β realiza tanto a reticulação do material como também a sua esterilização. Neste caso, verificou-se que as doses de radiação mencionadas são especialmente preferidas evitando-se a libertação de grandes quantidades de calor e as propriedades do produto não são influenciadas desfavoravelmente. À substância polimérica podem-se adicionar substâncias de acordo com as necessidades que actuam como activadores e agentes de reticulação para diminuir a dose de radiação. Nesse caso, como substância activante e reticulante são especialmente preferidos acrilatos. É especialmente preferida a adição de trimetacrilato de trimetilol propano. A adição destas substâncias, que actuam simultaneamente como activadores e também como agentes de reticulação na reticulação por radiação, possibilita um elevado e uniforme rendimento de reticulação em relação ao volume global do material polimérico com a acção de depósito de medicamentos e 4
simultaneamente garante uma reticulação a baixas doses de radiação.
Metacrilatos e os seus derivados têm-se mostrado como especialmente apropriados para a reticulação do polímero de base para materiais biologicamente activos porque eles nem influenciam a substância biologicamente activa contida no polímero de base na sua actividade nem a substância activa se fixa no polímero de base evitando, por consequência, a sua pretendida mobilidade para a distribuição em meios que em seguida se liquefazem.
Ainda se pode prever que se misture uma substância biologicamente activa com o material polimérico. Neste caso, a substância biologicamente activa já pode estar ligada a uma substância veicular inorgânica ou orgânica antes da mistura com o produto polimérico, por exemplo, peneiros moleculares e/ou silicatos em camadas.
Pela introdução de uma substância biológica no produto polimérico pode conseguir-se uma armazenagem durável do mesmo. Neste caso serve como depósito, de preferência, uma substância veicular e no caso de utilização consegue-se a sua distribuição contínua nos meios líquidos adjacentes de acordo com o gradiente de concentrações existente.
Para diminuir ainda mais as quantidades de calor prejudiciais que se libertam durante a reticulação, prefere-se colocar o produto polimérico moldado depois da colocação no invólucro de protecção e antes da reticulação e esterilização num molde condutor de calor. Por meio deste molde condutor do calor descarrega-se a pequena quantidade de calor da reacção libertada e, por consequência, pode evitar-se uma aglomeração de calor.
Outras formas de realização preferidas são descritas nas reivindicações dependentes. 5 ~7
Como materiais de partida para os produtos poliméricos demonstraram ser especialmente apropriados os seguintes ingredientes de misturas: borracha natural, greda, activador de reticulação, aducto de peneiro molecular-medicamento ou borracha de silicone, greda, aducto de peneiro molecular--medicamento.
Com estas composições é possível renunciar à utilização de óxidos metálicos ZnO e T1O2 considerados como tóxicos, evitar reacções secundárias dos aditivos com a substância biologicamente activa sob irradiação e excluir actividades tóxicas provocadas por outros aditivos em caso de utilização. Pode-se ainda atingir a necessária resistência de armazenagem e possibilidade de processamento também sem agentes auxiliares de escoamento e de estabilização como ácido esteárico e factis por meio da escolha do polímero ou do seu tratamento prévio e a elevada dosagem da greda toxicamente inofensiva como agente de diluição. A mistura de acordo com a invenção possui uma resistência de armazenagem suficiente de modo que se pode renunciar à utilização do mandril de aço usual como apoio.
Em seguida, descreve-se a invenção por meio dos seguintes exemplos de realização preferidos:
Prepararam-se duas substâncias poliméricas preferidas com a acção de depósito de medicamentos de acordo com o processo de acordo com a invenção. Não são excluídas outras composições.
Utilizaram-se as seguintes composições dos materiais de partida: 6
Quantidades (% em peso) 37,17 45, 47 1, 49 14, 87 52, 6 31, 6 15, 8
Borracha natural Greda
Activador de reticulação11
Aducto peneiro molecular/medicamento^'' e
Borracha de silicone Greda
Aducto peneiro molecular/medicamento2’ 1] Trimetacrilato de trimetilolpropano 2) Peneiro molecular 13X / Polissulfato de pentosano
Depois da mistura dos materiais de partida por um processo de mistura conhecido, a mistura foi moldada por extrusão para obtenção duma forma pretendida, por exemplo, para obtenção de um tubo.
Depois de acabar a moldação da mistura, o material polimérico moldado foi colocado dentro de uma embalagem de protecção feita de uma folha de poliamida soldada. Esta embalagem feita precocemente é possível, porque a mistura utilizada é suficientemente estável e portanto a forma mantém-se. Nesta embalagem, o produto pode ser vendido depois de pronto e ser armazenado para utilização. Em seguida, o produto embalado foi colocado numa forma metálica por exemplo de alumínio ou cobre. Esta forma metálica facilita a condução do calor durante os passos subsequentes do processo. 0 material polimérico colocado na folha de poliamida soldada foi irradiado com radiação β. Por meio desta irradiação com electrões, obteve-se simultaneamente a reticulação e esterilização do material polimérico. 0 material é seguidamente acabado num passo do processo e pode não se 7
realizar o subsequente passo de esterilização necessário no actual estado da técnica. A dose de radiação utilizada nos mencionados exemplos montou a 33 KGy ou 66 KGy com uma duração de exposição de 20 segundos.
Em seguida, realizou-se um ensaio de detecção da actividade biológica como se segue:
Incubou-se uma quantidade definida de material polimérico com a acção de depósito de medicamento em 4 ml de plasma humano com citrato a 37°C. Determinou-se o valor do tempo de formação de trombina em função do tempo de incubação.
Os resultados são reunidos na seguinte tabela.
Tempo de formação de trombina depois da introdução do produto polimérico com acção medicamentosa em plasma humano com citrato Tempo de incubação (min) Prolongamento do tempo de formação de trombina s % 0 28 187 30 34 227 60 38 253 120 40 267 180 41 273 240 44 293 300 49 327
Estes valores foram comparados com os obtidos por injecção directa de heparina; o tempo de formação da trombina no caso da heparina montou a 15 segundos 100%. 8
Verifica-se que o material polimérico com actividade de medicamento de acordo com a presente invenção, em comparação com o processo convencional de injecção, originou um prolongamento substancial do tempo de formação da trombina.
Lisboa, 20 de Novembro de 2000
5AGBNTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 9
Claims (20)
- 1. Processo para a preparação de produtos de materiais poliméricos com acção de depósito de medicamentos, com os seguintes passos: - mistura dos materiais de partida, - moldação da mistura com obtenção de uma determinada forma,caracterizado pela - colocação do produto moldado assim preparado numa embalagem de protecção, e - reticulação e esterilização do artigo moldado na embalagem de protecção.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar a reticulação e esterilização por irradiação de electrões.
- 3. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se realizar a reticulação e a esterilização com doses de radiação de 10 a 120 KGy.
- 4. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se realizar a reticulação e a esterilização com doses de radiação de 20 a 66 KGy.
- 5. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 4, caracterizado por, ao produto polimérico, se adicionarem substâncias que actuam como activadores assim, e bem assim, como agentes de reticulação para reduzir a dose de radiação. 1 I I
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por, como substância activante e reticulante, se adicionarem acrilatos ou os seus derivados.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por, como substância activante e reticulante, se adicionar trimetacrilato de trimetilolpropano.
- 8. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 5 7, caracterizado por se adicionar a substância que actua como agente activante e reticulante numa quantidade compreendida entre 0 e 20% em peso.
- 9. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 5 7, caracterizado por se adicionar a substância que actua como activante e reticulante numa quantidade compreendida entre 0 e 5% em peso.
- 10. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por, como materiais poliméricos, se utilizarem polímeros naturais e/ou sintéticos.
- 11. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se adicionar à substância polimérica uma substância biologicamente activa.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por, antes da mistura com o produto polimérico, se ligar a substância biologicamente activa a uma substância veicular inorgânica ou orgânica.
- 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por, como substância veicular, se utilizarem peneiros moleculares e/ou silicatos em camadas. 2
- 14. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por se utilizar heparina de elevado e/ou de baixo peso molecular ou heparinóides como substância biologicamente activa.
- 15. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-14, caracterizado por se colocar a substância polimérica num molde condutor do calor depois da colocação na embalagem de protecção e antes da reticulação e esterilização.
- 16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se utilizar um molde metálico como molde condutor de calor.
- 17. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por a substância polimérica utilizada ser constituída por polímeros naturais ou sintéticos numa quantidade de 20 a 80% em peso, greda ou outras cargas apropriadas, naturais ou sintéticas, numa quantidade de 0 a 80% em peso, activadores da reticulação numa quantidade de 0 a 5% em peso e um aducto sistema veicular/medicamento numa quantidade de 1 a 50% em peso.
- 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por adicionalmente se utilizarem corantes apropriados e aditivos usuais no processamento de polímeros.
- 19. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado por se utilizar a seguinte composição do material de partida: borracha natural numa quantidade igual a 37,17%, greda numa quantidade igual a 46,47%, activador de reticulação numa quantidade igual a cerca de 1,49% e aducto de peneiro molecular/medicamento numa quantidade igual a 14,87%. 3
- 20. Processo de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado por se utilizar a seguinte composição dos materiais de partida: borracha de silicone numa quantidade igual a 52,6%, greda numa quantidade igual a 31,6% e aducto de peneiro molecular/medicamento numa quantidade igual a 15,8%. Lisboa, 20 de Novembro de 20004
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