JP2003514062A - 保存剤含有シアノアクリレート溶液 - Google Patents
保存剤含有シアノアクリレート溶液Info
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Abstract
(57)【要約】
保存剤含接着剤組成物は医療的接着剤として特に有益であり、アルキルシアノアクリレートモノマーを含有し得る。前記保存剤は、前記モノマーに溶解すると好ましい。前記組成物は、重合性接着剤モノマーと保存剤を容器に入れ、該容器を封止し、混合物と容器とを滅菌することにより、任意に滅菌できる。
Description
【０００１】
（発明が属する技術分野）
本発明はモノマーおよびポリマー接着剤組成物および封止剤組成物に関し、か
つ産業上および医療上の用途に対するこれらの製造に関する。
つ産業上および医療上の用途に対するこれらの製造に関する。
【０００２】
（従来の技術）
モノマーおよびポリマー接着剤は、産業上（家庭用を含む）および医療上両方
の用途において使用される。これらの接着剤には、α−シアノアクリレート等の
１，１−二置換エチレンモノマーおよびポリマーが含まれる。このようなモノマ
ーおよびポリマーの接着特性の発見以来、これらの硬化速度、その結果として形
成される結合の強度、および比較的容易な使用の為に広範な用途が開発されてき
た。これらの特性により、α−シアノアクリレート接着剤にはプラスチック、ゴ
ム、ガラス、金属、木、および極最近では生物組織等の多くの用途に対する重要
な選択がもたらされた。
の用途において使用される。これらの接着剤には、α−シアノアクリレート等の
１，１−二置換エチレンモノマーおよびポリマーが含まれる。このようなモノマ
ーおよびポリマーの接着特性の発見以来、これらの硬化速度、その結果として形
成される結合の強度、および比較的容易な使用の為に広範な用途が開発されてき
た。これらの特性により、α−シアノアクリレート接着剤にはプラスチック、ゴ
ム、ガラス、金属、木、および極最近では生物組織等の多くの用途に対する重要
な選択がもたらされた。
【０００３】
α−シアノアクリレートの単量体形態は極端に反応性であり、空気中や動物組
織等の湿った表面上に存在する水分を含む極微量の開始剤が存在する場合に急速
に重合することが知られている。α−シアノアクリレートのモノマーはアニオン
重合性またはラジカル重合性、または両性イオンまたはイオン対による重合でポ
リマーを形成する。一旦重合が開始すると、硬化速度は非常に早くなる。 １，１−二置換エチレン接着剤組成物の医療用途としては、傷閉鎖における外
科的縫合およびステープルの代替物または補助物として、また裂傷、擦傷、火傷
、口内炎、ただれ、その他の表面傷等の表面傷を覆ったり、保護したりするため
に使用される。接着剤を使用する場合は、通常モノマー形態で使用され、結果的
に重合し、所望の接着結合を生じる。
織等の湿った表面上に存在する水分を含む極微量の開始剤が存在する場合に急速
に重合することが知られている。α−シアノアクリレートのモノマーはアニオン
重合性またはラジカル重合性、または両性イオンまたはイオン対による重合でポ
リマーを形成する。一旦重合が開始すると、硬化速度は非常に早くなる。 １，１−二置換エチレン接着剤組成物の医療用途としては、傷閉鎖における外
科的縫合およびステープルの代替物または補助物として、また裂傷、擦傷、火傷
、口内炎、ただれ、その他の表面傷等の表面傷を覆ったり、保護したりするため
に使用される。接着剤を使用する場合は、通常モノマー形態で使用され、結果的
に重合し、所望の接着結合を生じる。
【０００４】
例えば、重合性１，１−二置換エチレンモノマーおよびこのようなモノマーを
含んで構成される接着剤組成物は、米国特許第５，３２８，６８７号（Ｌｅｕｎ
ｇ等）に開示されている。このような組成物を基体に塗布する適切な方法および
特別な医療用途は、米国特許第５，５８２，８３４号、第５，５７５，９９７号
および第５，６２４，６６９号（Ｌｅｕｎｇ等）に開示されている。 傷部位に生物活性薬剤を運ぶのにシアノアクリレート接着剤を使用することが
知られている。例えば、Ｌｅｕｎｇ等の上記特許は、このような技術を開示して
いる。このような生物活性薬剤の例としては、傷に放出されるべき抗微生物薬剤
がある。米国特許第５，６８４，０４２号、第５，７５３，６９９号、第５，７
６２，９１９号、第５，７８３，１７７号、第５，８１１，０９１号、第５，９
０２，５９４号（全てＧｒｅｆｆ等）には、抗微生物に有効な量の抗微生物剤を
、重合性シアノアクリレートエステル組成物に入れ、傷の治癒を促進し、傷の感
染を遅延することが開示されている。特許第’６９９号のコラム２の５０〜５３
行、および要約を参照のこと。抗微生物効果を達成するために、ヨウ素分子の生
物適合性ポリマーとの抗微生物複合体を使用する。ヨウ素／ポリマー複合体はシ
アノアクリレートエステルに分散される。特許第’６９９号のコラム７の４５〜
４８行を参照のこと。しかし、ヨウ素／ポリマー複合体はシアノアクリレートエ
ステルに溶解しない。特許第’６９９号の表１、コラム１２の５５〜コラム１３
の１４行を参照のこと。特許第５，７３０，９９４号および第５，８０７，５６
３（ａＡｓｋｉｌｌ等）および国際出願第９９／１８９５０号（Ｂｅｒｇｅｒ等
）を参照のこと。
含んで構成される接着剤組成物は、米国特許第５，３２８，６８７号（Ｌｅｕｎ
ｇ等）に開示されている。このような組成物を基体に塗布する適切な方法および
特別な医療用途は、米国特許第５，５８２，８３４号、第５，５７５，９９７号
および第５，６２４，６６９号（Ｌｅｕｎｇ等）に開示されている。 傷部位に生物活性薬剤を運ぶのにシアノアクリレート接着剤を使用することが
知られている。例えば、Ｌｅｕｎｇ等の上記特許は、このような技術を開示して
いる。このような生物活性薬剤の例としては、傷に放出されるべき抗微生物薬剤
がある。米国特許第５，６８４，０４２号、第５，７５３，６９９号、第５，７
６２，９１９号、第５，７８３，１７７号、第５，８１１，０９１号、第５，９
０２，５９４号（全てＧｒｅｆｆ等）には、抗微生物に有効な量の抗微生物剤を
、重合性シアノアクリレートエステル組成物に入れ、傷の治癒を促進し、傷の感
染を遅延することが開示されている。特許第’６９９号のコラム２の５０〜５３
行、および要約を参照のこと。抗微生物効果を達成するために、ヨウ素分子の生
物適合性ポリマーとの抗微生物複合体を使用する。ヨウ素／ポリマー複合体はシ
アノアクリレートエステルに分散される。特許第’６９９号のコラム７の４５〜
４８行を参照のこと。しかし、ヨウ素／ポリマー複合体はシアノアクリレートエ
ステルに溶解しない。特許第’６９９号の表１、コラム１２の５５〜コラム１３
の１４行を参照のこと。特許第５，７３０，９９４号および第５，８０７，５６
３（ａＡｓｋｉｌｌ等）および国際出願第９９／１８９５０号（Ｂｅｒｇｅｒ等
）を参照のこと。
【０００５】
また、傷治療の間に傷部位に微生物の侵入を防止することが重要である。シア
ノアクリレート組成物は、少なくとも医療用途における使用のためには、一般に
最初に滅菌される。すなわち、製造された組成物は生きた微生物は含まない。し
かし、組成物の扱いが適切でなかったり、何度も使用する等して未滅菌の環境に
組成物を繰り返しさらすなどにより、空気中に存在する微生物がシアノアクリレ
ート組成物中に入り、生存し、結果として組成物を汚染する。起源は定かではな
いが、シアノアクリレート組成物がある程度抗微生物活性を固有に有することが
観察された。特に、シアノアクリレート組成物それ自体が、組成物内のあるタイ
プの微生物の成長を阻害する。しかし、シアノアクリレート組成物それ自体で、
組成物中のいかなる量のいかなるタイプの微生物も成長しない程の抗微生物活性
の広いスペクトルは持っていない。
ノアクリレート組成物は、少なくとも医療用途における使用のためには、一般に
最初に滅菌される。すなわち、製造された組成物は生きた微生物は含まない。し
かし、組成物の扱いが適切でなかったり、何度も使用する等して未滅菌の環境に
組成物を繰り返しさらすなどにより、空気中に存在する微生物がシアノアクリレ
ート組成物中に入り、生存し、結果として組成物を汚染する。起源は定かではな
いが、シアノアクリレート組成物がある程度抗微生物活性を固有に有することが
観察された。特に、シアノアクリレート組成物それ自体が、組成物内のあるタイ
プの微生物の成長を阻害する。しかし、シアノアクリレート組成物それ自体で、
組成物中のいかなる量のいかなるタイプの微生物も成長しない程の抗微生物活性
の広いスペクトルは持っていない。
【０００６】
シアノアクリレート組成物中の微生物を不活性にする方法は、該組成物を滅菌
することである。しかし、α−接着剤組成物の滅菌はしばしば接着を困難にする
。例えば、乾熱滅菌、湿熱滅菌、イオン化放射、ガスへの露出、無菌濾過等の広
く実施される滅菌方法は、単量体シアノアクリレート組成物の使用にとって便利
とは限らない。問題は、滅菌工程中のモノマーの重合のために生じる。多くの場
合、滅菌により生じた重合は、非常にシビアなので得られた生成物は使用できな
い。
することである。しかし、α−接着剤組成物の滅菌はしばしば接着を困難にする
。例えば、乾熱滅菌、湿熱滅菌、イオン化放射、ガスへの露出、無菌濾過等の広
く実施される滅菌方法は、単量体シアノアクリレート組成物の使用にとって便利
とは限らない。問題は、滅菌工程中のモノマーの重合のために生じる。多くの場
合、滅菌により生じた重合は、非常にシビアなので得られた生成物は使用できな
い。
【０００７】
さらに、シアノアクリレート組成物中の全ての微生物が破壊される程の完全な
滅菌が行われた場合でさえ、滅菌後の適切でない扱いまたは空気中への露出によ
り、結果的に、シアノアクリレート組成物中へ微生物が入り、成長することにな
る。 したがって、特に、医療用途では、シアノアクリレート組成物中での微生物の
成長が阻害され、接着剤組成物の特性が損なわれない、モノマーシアノアクリレ
ート組成物に対する改良の必要性がある。
滅菌が行われた場合でさえ、滅菌後の適切でない扱いまたは空気中への露出によ
り、結果的に、シアノアクリレート組成物中へ微生物が入り、成長することにな
る。 したがって、特に、医療用途では、シアノアクリレート組成物中での微生物の
成長が阻害され、接着剤組成物の特性が損なわれない、モノマーシアノアクリレ
ート組成物に対する改良の必要性がある。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、抗微生物剤および重合性アルキルシアノアクリレートモノマーを含
んで構成されるモノマー接着剤組成物を提供する。態様においては、抗微生物剤
は室温でモノマー中に溶解し、得られた組成物は少なくとも所定時間は安定であ
る。しかし、ある特定の態様では、完全な溶解性は要求されない。組成物の製造
は、重合性アルキルシアノアクリレートモノマーおよび抗微生物剤を容器内で混
合する工程を含む。単量体接着剤組成物は滅菌可能である。滅菌組成物の製造は
、重合性アルキルシアノアクリレートモノマーおよび抗微生物剤を容器に入れる
工程、その容器を封止する工程、容器と混合物を滅菌する工程を含む。本発明の
態様では、任意に、組成物を入れるべき容器は、多数回使用容器または充填シス
テムであってもよい。本発明にしたがって、製造され、充填され、滅菌された組
成物は、従来の接着剤組成物対比、安定であり、実用性が広がった。
んで構成されるモノマー接着剤組成物を提供する。態様においては、抗微生物剤
は室温でモノマー中に溶解し、得られた組成物は少なくとも所定時間は安定であ
る。しかし、ある特定の態様では、完全な溶解性は要求されない。組成物の製造
は、重合性アルキルシアノアクリレートモノマーおよび抗微生物剤を容器内で混
合する工程を含む。単量体接着剤組成物は滅菌可能である。滅菌組成物の製造は
、重合性アルキルシアノアクリレートモノマーおよび抗微生物剤を容器に入れる
工程、その容器を封止する工程、容器と混合物を滅菌する工程を含む。本発明の
態様では、任意に、組成物を入れるべき容器は、多数回使用容器または充填シス
テムであってもよい。本発明にしたがって、製造され、充填され、滅菌された組
成物は、従来の接着剤組成物対比、安定であり、実用性が広がった。
【０００９】
（好ましい態様の詳細な説明）
本発明では、モノマー接着剤組成物は、保存剤および重合性アルキルシアノア
クリレートモノマーを含む。 抗微生物保存剤は、多くの顕微鏡的または超顕微鏡的生物形態の成長または代
謝を阻害または有益に抑制する化合物である。このような生物形態には、非制限
的に、微生物、細菌、菌類、藻類、原生動物およびウイルスが含まれる。この保
存剤は、好ましくは、少なくとも微生物に対して、積極的な抗微生物効果を有す
る。特に、保存剤は、モノマー接着剤組成物を損なうことなく、殆どおよび好ま
しくは全ての顕微鏡的または超顕微鏡的生物形態を殺すために有効でなければな
らない。好ましくは、この保存剤は、該組成物中で微生物のレベルを、商業的に
受け入れられるレベルに、またはＵＳＰ（アメリカ合衆国薬局）または欧州薬局
等の適当な管理組織により規制されたレベルに、またはコスメティック・トイレ
タリアンドフラグレンス協会等の協会により推奨されたレベルに、減少または維
持する場合に有効である。
クリレートモノマーを含む。 抗微生物保存剤は、多くの顕微鏡的または超顕微鏡的生物形態の成長または代
謝を阻害または有益に抑制する化合物である。このような生物形態には、非制限
的に、微生物、細菌、菌類、藻類、原生動物およびウイルスが含まれる。この保
存剤は、好ましくは、少なくとも微生物に対して、積極的な抗微生物効果を有す
る。特に、保存剤は、モノマー接着剤組成物を損なうことなく、殆どおよび好ま
しくは全ての顕微鏡的または超顕微鏡的生物形態を殺すために有効でなければな
らない。好ましくは、この保存剤は、該組成物中で微生物のレベルを、商業的に
受け入れられるレベルに、またはＵＳＰ（アメリカ合衆国薬局）または欧州薬局
等の適当な管理組織により規制されたレベルに、またはコスメティック・トイレ
タリアンドフラグレンス協会等の協会により推奨されたレベルに、減少または維
持する場合に有効である。
【００１０】
好ましくは、本発明の態様では、この保存剤は、該接着剤配合物中の最初に存
在するか、または通常の使用の際に接着剤組成物中にその後入る微生物を殺すか
少なくとも成長を阻止するのに有効である。該保存剤を含有する接着剤組成物を
滅菌する態様では、保存剤は、空気および汚染物質がアプリケーターに入る多数
回使用のアプリケーターを常法的に使用する等、通常の使用の間に接着剤組成物
中にその後入る微生物を殺すかまたは成長を阻止する際に特に有益である。本発
明は、その態様において、使い捨ての容器またはアプリケーターに適用でき、組
成物は、抗微生物剤の添加によって任意に滅菌処理を補って高度の長期にわたる
無菌性および安定性の維持が望ましい。同様に、本発明の態様で、多数回使用の
容器またはアプリケーターに特に適用でき、組成物の初回の使用の際に初期無菌
状態が失われるにもかかわらず、微生物作用に抗して組成物の高度な長期にわた
る無菌性および安定性を維持することが望ましい。
在するか、または通常の使用の際に接着剤組成物中にその後入る微生物を殺すか
少なくとも成長を阻止するのに有効である。該保存剤を含有する接着剤組成物を
滅菌する態様では、保存剤は、空気および汚染物質がアプリケーターに入る多数
回使用のアプリケーターを常法的に使用する等、通常の使用の間に接着剤組成物
中にその後入る微生物を殺すかまたは成長を阻止する際に特に有益である。本発
明は、その態様において、使い捨ての容器またはアプリケーターに適用でき、組
成物は、抗微生物剤の添加によって任意に滅菌処理を補って高度の長期にわたる
無菌性および安定性の維持が望ましい。同様に、本発明の態様で、多数回使用の
容器またはアプリケーターに特に適用でき、組成物の初回の使用の際に初期無菌
状態が失われるにもかかわらず、微生物作用に抗して組成物の高度な長期にわた
る無菌性および安定性を維持することが望ましい。
【００１１】
本発明の保存剤は、重合性のアルキルシアノアクリレートモノマー組成物中に
存在するかまたはこの中で成長し得る微生物を破壊するように作用する。いくつ
かの保存剤は、重合阻害剤として機能するけれども、本発明の態様では、保存剤
は、そのようには作用せず、モノマー材料の重合に影響しない。 保存剤は既知の抗微生物剤の中から選択される。態様では、保存剤は、非制限
的に、パラベン類やクレゾール類等の既知の保存剤の中から選択できる。例えば
、適当なパラベンとしては、非制限的に、アルキルパラベンおよびその塩を例示
でき、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベン、プロピル
パラベン、プロピルパラベンナトリウム、ブチルパラベン等である。適当なクレ
ゾールとしては、非制限的に、クレゾール、クロロクレゾール等を例示できる。
保存剤は他の既知の薬剤からも選択でき、非制限的に、例えば、ヒドロキノン、
ピロカテコール、レゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、キャプタ
ン（すなわち、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（（トリクロロメチル
）チオ）−１Ｈ−イソインドール−１，3（２Ｈ）−ジオン）、塩化ベンズザル
コニウム、塩化ベンザルコニウムナトリウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、
ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、デヒドロ酢
酸、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、安息香
酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、ホウ酸フ
ェニル水銀や硝酸フェニル水銀や酢酸フェニル水銀等のフェニル水銀化合物、ホ
ルムアルデヒド、保存剤ゲルマールII（Germall II:登録商標）やゲルマール115
(Germall 115：登録商標)（イミダゾリジニル ウレア：ニュージャージー州チ
ャーザン、サットン研究所から入手可能）等のホルムアルデヒド生成物である。
態様では、２種またはそれ以上の混合物を使用できる。
存在するかまたはこの中で成長し得る微生物を破壊するように作用する。いくつ
かの保存剤は、重合阻害剤として機能するけれども、本発明の態様では、保存剤
は、そのようには作用せず、モノマー材料の重合に影響しない。 保存剤は既知の抗微生物剤の中から選択される。態様では、保存剤は、非制限
的に、パラベン類やクレゾール類等の既知の保存剤の中から選択できる。例えば
、適当なパラベンとしては、非制限的に、アルキルパラベンおよびその塩を例示
でき、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベン、プロピル
パラベン、プロピルパラベンナトリウム、ブチルパラベン等である。適当なクレ
ゾールとしては、非制限的に、クレゾール、クロロクレゾール等を例示できる。
保存剤は他の既知の薬剤からも選択でき、非制限的に、例えば、ヒドロキノン、
ピロカテコール、レゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、キャプタ
ン（すなわち、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（（トリクロロメチル
）チオ）−１Ｈ−イソインドール−１，3（２Ｈ）−ジオン）、塩化ベンズザル
コニウム、塩化ベンザルコニウムナトリウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、
ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、デヒドロ酢
酸、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、安息香
酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウ
ム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、ホウ酸フ
ェニル水銀や硝酸フェニル水銀や酢酸フェニル水銀等のフェニル水銀化合物、ホ
ルムアルデヒド、保存剤ゲルマールII（Germall II:登録商標）やゲルマール115
(Germall 115：登録商標)（イミダゾリジニル ウレア：ニュージャージー州チ
ャーザン、サットン研究所から入手可能）等のホルムアルデヒド生成物である。
態様では、２種またはそれ以上の混合物を使用できる。
【００１２】
さらに、種々の他の化合物を、抗微生物および保存剤効果についてスクリーニ
ングでき、その後、このスクリーニングの結果に基づいて選択する。例えば、化
合物は、抗微生物および保存剤効果について、ＵＳＰ保存剤試験制度、ＵＳＰ微
生物制限試験、ＵＳＰ静菌および静真菌試験、およびＵＳＰ抗生物質−微生物ア
ッセイにより試験可能である。参照：例えば、ＵＳＰ２３＜５１＞、サプリメン
ト８「抗微生物有効性試験」。これの完全な開示は参照により取り込む。 本発明では、選択工程を使用して、本発明にかかる特定の重合性アルキルシア
ノアクリレートモノマー組成物に使用する適当な薬剤を選択できる。このような
スクリーニング工程を使用して、種々の既知の保存剤の中から、または上記ＵＳ
Ｐ試験制度により決定された薬剤の中から選択できる。この保存剤は、モノマー
組成物中に溶解することが必要であり、モノマー組成物の安定性に重大な悪影響
を与えないことである。さらに、本発明の態様では、モノマー組成物と組み合わ
せた保存剤は、１またはそれ以上の滅菌手順に適合しなければならない。したが
って、薬剤選択のための適当な手順は、一般に、可能性のある薬剤の群を選択し
、モノマー組成物中の溶解性および安定性を評価し、そして、１またはそれ以上
の滅菌手順に対する適合性を試験する。
ングでき、その後、このスクリーニングの結果に基づいて選択する。例えば、化
合物は、抗微生物および保存剤効果について、ＵＳＰ保存剤試験制度、ＵＳＰ微
生物制限試験、ＵＳＰ静菌および静真菌試験、およびＵＳＰ抗生物質−微生物ア
ッセイにより試験可能である。参照：例えば、ＵＳＰ２３＜５１＞、サプリメン
ト８「抗微生物有効性試験」。これの完全な開示は参照により取り込む。 本発明では、選択工程を使用して、本発明にかかる特定の重合性アルキルシア
ノアクリレートモノマー組成物に使用する適当な薬剤を選択できる。このような
スクリーニング工程を使用して、種々の既知の保存剤の中から、または上記ＵＳ
Ｐ試験制度により決定された薬剤の中から選択できる。この保存剤は、モノマー
組成物中に溶解することが必要であり、モノマー組成物の安定性に重大な悪影響
を与えないことである。さらに、本発明の態様では、モノマー組成物と組み合わ
せた保存剤は、１またはそれ以上の滅菌手順に適合しなければならない。したが
って、薬剤選択のための適当な手順は、一般に、可能性のある薬剤の群を選択し
、モノマー組成物中の溶解性および安定性を評価し、そして、１またはそれ以上
の滅菌手順に対する適合性を試験する。
【００１３】
試験用の可能性のある薬剤は既知の源から当業者が容易に選択できる。例えば
、このような源としては、認可された薬剤のＵＳＰリスト、または種々の政府ま
たは、Ｕ．Ｓ．食品および薬品管理組織（ＵＳＦＤＡ）等の非政府機関により維
持される他のこのようなリストを例示できる。 可能性のある薬剤を選択すると、所定量の該薬剤と所定量のモノマー組成物お
よびいずれかの他の所望の添加剤を混合することにより、モノマー組成物中にお
ける溶解性および安定性について試験できる。薬剤は溶解性である、すなわち、
モノマー組成物中に溶解することが好ましい。 溶液の形態で、薬剤がモノマー組成物全体に拡散して、この薬剤により高抗微
生物作用がもたらされるので、溶解性であることが好ましい。この薬剤が溶液の
形態でない場合には、薬剤は沈殿するかまたは凝集し、これにより、モノマー組
成物全部に抗微生物作用は及ばない。
、このような源としては、認可された薬剤のＵＳＰリスト、または種々の政府ま
たは、Ｕ．Ｓ．食品および薬品管理組織（ＵＳＦＤＡ）等の非政府機関により維
持される他のこのようなリストを例示できる。 可能性のある薬剤を選択すると、所定量の該薬剤と所定量のモノマー組成物お
よびいずれかの他の所望の添加剤を混合することにより、モノマー組成物中にお
ける溶解性および安定性について試験できる。薬剤は溶解性である、すなわち、
モノマー組成物中に溶解することが好ましい。 溶液の形態で、薬剤がモノマー組成物全体に拡散して、この薬剤により高抗微
生物作用がもたらされるので、溶解性であることが好ましい。この薬剤が溶液の
形態でない場合には、薬剤は沈殿するかまたは凝集し、これにより、モノマー組
成物全部に抗微生物作用は及ばない。
【００１４】
したがって、該薬剤が、モノマー組成物全体にわたって、均一な濃度、あるい
は実質的に均一な濃度を示すことが態様においては好ましい。勿論、組成物に過
剰量が添加された場合、すなわち薬剤の溶解点を超えて添加された場合、薬剤の
一部が組成物中に溶解せずに残ることは、そのことで組成物の安定性および／ま
たは使用に重大な干渉をしない限り、受け入れられる。さらに、抗微生物剤は、
モノマー組成物中にそれ自体は必ずしも溶解性ではない成分によって提供される
ことができる。例えば、幾つかの元素金属および金属化合物等、種々の非ポリマ
ー安定化剤である。これらは、それ自体はモノマー組成物中に溶解しないが、モ
ノマー組成物中に溶解性の金属イオン等の抗微生物剤を提供できる。 第２のスクリーニング手順は、モノマー組成物についての安定性に対して可能
性のある薬剤を試験することである。このスクリーニング手順も、適当な量の薬
剤を所望量のモノマー組成物およびいずれかのその他の添加剤を混合することに
より、実施できる。商業的に許容可能なレベル等許容可能なレベル内でモノマー
組成物の安定性を維持することが重要であるので安定性を有することは重要であ
る。これにより、所望の基体にモノマー組成物を塗布する前に組成物が早期重合
することがない。組成物の特性の可視的試験以外に、組成物の安定性の可能な測
定としては、薬剤を添加する前から薬剤を添加した後までの組成物の粘度変化を
測定することである。例えば、粘度が急激に増加あるいは減少する場合は、早期
重合やモノマー組成物やその成分のその他の化学的分解等、組成物が不安定であ
ることを示す。
は実質的に均一な濃度を示すことが態様においては好ましい。勿論、組成物に過
剰量が添加された場合、すなわち薬剤の溶解点を超えて添加された場合、薬剤の
一部が組成物中に溶解せずに残ることは、そのことで組成物の安定性および／ま
たは使用に重大な干渉をしない限り、受け入れられる。さらに、抗微生物剤は、
モノマー組成物中にそれ自体は必ずしも溶解性ではない成分によって提供される
ことができる。例えば、幾つかの元素金属および金属化合物等、種々の非ポリマ
ー安定化剤である。これらは、それ自体はモノマー組成物中に溶解しないが、モ
ノマー組成物中に溶解性の金属イオン等の抗微生物剤を提供できる。 第２のスクリーニング手順は、モノマー組成物についての安定性に対して可能
性のある薬剤を試験することである。このスクリーニング手順も、適当な量の薬
剤を所望量のモノマー組成物およびいずれかのその他の添加剤を混合することに
より、実施できる。商業的に許容可能なレベル等許容可能なレベル内でモノマー
組成物の安定性を維持することが重要であるので安定性を有することは重要であ
る。これにより、所望の基体にモノマー組成物を塗布する前に組成物が早期重合
することがない。組成物の特性の可視的試験以外に、組成物の安定性の可能な測
定としては、薬剤を添加する前から薬剤を添加した後までの組成物の粘度変化を
測定することである。例えば、粘度が急激に増加あるいは減少する場合は、早期
重合やモノマー組成物やその成分のその他の化学的分解等、組成物が不安定であ
ることを示す。
【００１５】
本発明の態様では、薬剤を重合性モノマー化合物中に混合または溶解した後少
なくとも５分間は、当該薬剤が安定性を示すことが好ましい。さらに、モノマー
組成物の安定性は、薬剤と重合性モノマー組成物とを混合した後、少なくとも１
時間、好ましくは１０時間、さらに好ましくは、２４時間維持されると好ましい
。さらに好ましくは、モノマー組成物の安定性は、商業的に有意な保存期間、あ
るいはこのような薬剤を含まない類似のモノマー組成物と比較してそれより長い
期間を提供するのに充分な期間維持されることである。ここで使用したように、
「安定性を有する」とは、得られた組成物が規定した時間、商業的に許容可能な
形態を維持することを指す。すなわち、組成物は、組成物が意図する目的に対し
て役に立たなくなるまで、早期重合やその他の形態変化や分解をしないことであ
る。したがって、重合や組成物の増粘が生じた場合、組成物の粘度変化により測
定可能であり、このような変化は、組成物の有用性を破壊したり、重大に損なう
程過度ではない。
なくとも５分間は、当該薬剤が安定性を示すことが好ましい。さらに、モノマー
組成物の安定性は、薬剤と重合性モノマー組成物とを混合した後、少なくとも１
時間、好ましくは１０時間、さらに好ましくは、２４時間維持されると好ましい
。さらに好ましくは、モノマー組成物の安定性は、商業的に有意な保存期間、あ
るいはこのような薬剤を含まない類似のモノマー組成物と比較してそれより長い
期間を提供するのに充分な期間維持されることである。ここで使用したように、
「安定性を有する」とは、得られた組成物が規定した時間、商業的に許容可能な
形態を維持することを指す。すなわち、組成物は、組成物が意図する目的に対し
て役に立たなくなるまで、早期重合やその他の形態変化や分解をしないことであ
る。したがって、重合や組成物の増粘が生じた場合、組成物の粘度変化により測
定可能であり、このような変化は、組成物の有用性を破壊したり、重大に損なう
程過度ではない。
【００１６】
任意に、本発明の態様では、可能性のある薬剤を、１またはそれ以上の滅菌手
順について適合性を試験できる。この任意のスクリーニング手順も、適当量の薬
剤と所望量のモノマー組成物および任意の他の所望の添加剤とを混合し、その度
、得られた組成物を１またはそれ以上の滅菌手順に付すことにより実施できる。
１またはそれ以上の滅菌手順への薬剤の適合性は、本発明の態様においては好ま
しい。多くの治療用途等の重合性モノマー組成物の数多くの使用に対しては、滅
菌した生成物が必要であるかあるいは好ましい。滅菌後、薬剤は、滅菌モノマー
組成物中に入りうる微生物を殺すかその成長を阻害する際に抗微生物作用を及ぼ
すことができる。 勿論、当業者には、上記選択が特別な順序で実施される必要や、続けて実施さ
れる必要のないことは明確である。すなわち、この手順は任意の手順で実施でき
、同時に実施することもできる。同様に、手順の全てが必要ということもない。
そして、特別な用途に応じて他のスクリーニング手順を使用してもよい。
順について適合性を試験できる。この任意のスクリーニング手順も、適当量の薬
剤と所望量のモノマー組成物および任意の他の所望の添加剤とを混合し、その度
、得られた組成物を１またはそれ以上の滅菌手順に付すことにより実施できる。
１またはそれ以上の滅菌手順への薬剤の適合性は、本発明の態様においては好ま
しい。多くの治療用途等の重合性モノマー組成物の数多くの使用に対しては、滅
菌した生成物が必要であるかあるいは好ましい。滅菌後、薬剤は、滅菌モノマー
組成物中に入りうる微生物を殺すかその成長を阻害する際に抗微生物作用を及ぼ
すことができる。 勿論、当業者には、上記選択が特別な順序で実施される必要や、続けて実施さ
れる必要のないことは明確である。すなわち、この手順は任意の手順で実施でき
、同時に実施することもできる。同様に、手順の全てが必要ということもない。
そして、特別な用途に応じて他のスクリーニング手順を使用してもよい。
【００１７】
モノマー組成物に添加される保存剤の量は、幾つかの要因に依存し、それは、
非制限的に、使用されている特定の保存剤、組成物に使用するのに適当な保存剤
の量、および保存剤がＵ．Ｓ．ＦＤＡ（または合衆国または外国の適当な規制団
体または組織）におより規制されているか、あるいはその程度等である。安息香
酸は接着剤組成物の約０．０５〜０．１からの濃度で存在しうる。ベンジルアル
コールは、接着剤組成物の約０．５〜５．０％からの濃度で存在しうる。ブチル
パラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンなトリウム、プロ
ピルパラベン、およびプロピルパラベンナトリウムは、各々、接着剤組成物の約
０．００１〜０．２％からの濃度で存在しうる。他の保存剤の適当な量は、当業
者には決定でき、例えば、容易に利用可能な源は、Ｓ．Ｓｅｙｍｏｕｒ Ｂｌｏ
ｃｋ， Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ， ３ｔｈＥｄ． ，フィラデルフィア：Ｌｅａ ＆Ｆ
ｅｂｉｇｅｒ， １９８３年等であり、参照によりこれを本発明に取り込む。
非制限的に、使用されている特定の保存剤、組成物に使用するのに適当な保存剤
の量、および保存剤がＵ．Ｓ．ＦＤＡ（または合衆国または外国の適当な規制団
体または組織）におより規制されているか、あるいはその程度等である。安息香
酸は接着剤組成物の約０．０５〜０．１からの濃度で存在しうる。ベンジルアル
コールは、接着剤組成物の約０．５〜５．０％からの濃度で存在しうる。ブチル
パラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンなトリウム、プロ
ピルパラベン、およびプロピルパラベンナトリウムは、各々、接着剤組成物の約
０．００１〜０．２％からの濃度で存在しうる。他の保存剤の適当な量は、当業
者には決定でき、例えば、容易に利用可能な源は、Ｓ．Ｓｅｙｍｏｕｒ Ｂｌｏ
ｃｋ， Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ， ３ｔｈＥｄ． ，フィラデルフィア：Ｌｅａ ＆Ｆ
ｅｂｉｇｅｒ， １９８３年等であり、参照によりこれを本発明に取り込む。
【００１８】
付加的に、ポリマー安定化されない、すなわちポリマー種とさもなければその
一部と複合化しない、多くの化合物は、抗微生物特性を有する。このような化合
物は、モノマー組成物中で溶解あるいは非溶解である。該化合物がモノマー組成
物に非溶解の場合、モノマー組成物に溶解するイオン等の種を放出し、抗微生物
効果をもたらすことができなければならない。したがって、このような化合物は
、それ自体が抗微生物剤であるか、あるいは抗微生物剤を提供する。 例えば、多くの金属および金属化合物は抗微生物特性をもっている。抗微生物
剤は、既知の金属化合物または元素金属の中から選択でき、非制限的に、塩化フ
ェノール水銀、酢酸フェノール水銀、アセトメロクトール、ニトロメルソール、
チメロサール、マーキュロクロム、塩化水銀(II)、および沃化水銀(II)等の水銀
化合物；銀および銅等の元素金属；塩化銅、硫酸銅、銅ペプチド、塩化亜鉛、硫
酸亜鉛、硝酸銀、沃化銀、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、塩化銀、クエン酸銀、
酸化銀、硫酸銀、およびヨードチンキ等の金属化合物を含む。銅ペプチドは、例
えば、にて利用できる「Copper: An Essential Element for Life」 Pro Cyte C
orporationに開示され、この全開示内容をここに取り込む。金属の抗微生物活性
のさらなる情報は例えばS.Seymour BlockにおけるDisinfection. Sterilization and Preservation 3th Ed . Philadelphia: Lea & Febiger, 1983に見出すこと
ができる。参照してこれをここに取り込む。抗微生物剤を抗生している金属から
のイオンは接着剤組成物中に拡散する。
一部と複合化しない、多くの化合物は、抗微生物特性を有する。このような化合
物は、モノマー組成物中で溶解あるいは非溶解である。該化合物がモノマー組成
物に非溶解の場合、モノマー組成物に溶解するイオン等の種を放出し、抗微生物
効果をもたらすことができなければならない。したがって、このような化合物は
、それ自体が抗微生物剤であるか、あるいは抗微生物剤を提供する。 例えば、多くの金属および金属化合物は抗微生物特性をもっている。抗微生物
剤は、既知の金属化合物または元素金属の中から選択でき、非制限的に、塩化フ
ェノール水銀、酢酸フェノール水銀、アセトメロクトール、ニトロメルソール、
チメロサール、マーキュロクロム、塩化水銀(II)、および沃化水銀(II)等の水銀
化合物；銀および銅等の元素金属；塩化銅、硫酸銅、銅ペプチド、塩化亜鉛、硫
酸亜鉛、硝酸銀、沃化銀、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、塩化銀、クエン酸銀、
酸化銀、硫酸銀、およびヨードチンキ等の金属化合物を含む。銅ペプチドは、例
えば、にて利用できる「Copper: An Essential Element for Life」 Pro Cyte C
orporationに開示され、この全開示内容をここに取り込む。金属の抗微生物活性
のさらなる情報は例えばS.Seymour BlockにおけるDisinfection. Sterilization and Preservation 3th Ed . Philadelphia: Lea & Febiger, 1983に見出すこと
ができる。参照してこれをここに取り込む。抗微生物剤を抗生している金属から
のイオンは接着剤組成物中に拡散する。
【００１９】
元素金属および金属化合物等の、種々の非ポリマー安定化化合物は、モノマー
組成物における所望の抗微生物効果および所望の溶解性を得るために必要なある
いは望ましい、いかなる形または外形で、接着剤組成物に入れてもよい。態様で
は、例えば、元素の銅および／または銀は接着剤組成物に、球形またはボール形
で、中空または中実な立方体または平らなシートまたは所望の他の形を採用でき
る。このような場合に、材料は好ましくは溶解してモノマー組成物中で抗微生物
剤の所望の濃度をもたらすことが必要である。あるいは、所望のレベルや速度で
抗微生物剤を放出して抗微生物効果を提供することが必要である。過剰の薬剤が
存在して、例えば、温度変化、該薬剤の消費、モノマー組成物の使用等の為に、
容器による吸着および吸収、溶解レベルの変化が生じ得るが、過剰分がモノマー
組成物の使用に対して重大に干渉すべきではない。
組成物における所望の抗微生物効果および所望の溶解性を得るために必要なある
いは望ましい、いかなる形または外形で、接着剤組成物に入れてもよい。態様で
は、例えば、元素の銅および／または銀は接着剤組成物に、球形またはボール形
で、中空または中実な立方体または平らなシートまたは所望の他の形を採用でき
る。このような場合に、材料は好ましくは溶解してモノマー組成物中で抗微生物
剤の所望の濃度をもたらすことが必要である。あるいは、所望のレベルや速度で
抗微生物剤を放出して抗微生物効果を提供することが必要である。過剰の薬剤が
存在して、例えば、温度変化、該薬剤の消費、モノマー組成物の使用等の為に、
容器による吸着および吸収、溶解レベルの変化が生じ得るが、過剰分がモノマー
組成物の使用に対して重大に干渉すべきではない。
【００２０】
さらに、種々の亜鉛化合物を本発明の態様において使用可能である。このよう
な亜鉛化合物は態様において好ましい。その理由は、抗微生物効果をもたらす利
益と並んで傷治癒を促進する効果もあるからである。亜鉛化合物は、亜鉛塩等、
種々の形態でシアノアクリレート組成物中に存在し得る。例えば、適当な亜鉛化
合物としては、非制限的に、シアノアクリル酸の亜鉛塩、シアノ酢酸の亜鉛塩、
ジシアノグルタル酸の亜鉛塩、ロジンの亜鉛塩、酸化亜鉛、ポリシアノアクリル
酸の亜鉛塩、ポリアクリル酸の亜鉛塩、亜鉛バシトラシン、サリチル酸亜鉛、ス
テアリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、その混合物等を例示できる。亜鉛錯
体および塩はＺｎ２＋が好ましい。亜鉛錯体および／または塩はシアノアクリレ
ート組成物に入れられ、その後または同時に塗布および／または開始される。し
かし、組成物へ添加すると、抗微生物効果が得られるので好ましい。さらに、塗
布された場合、特に、足の潰瘍や火傷等の治癒を促進する有効性がある。モノマ
ー組成物に添加される金属量は、使用される金属の形態や組み合わせに依存する
。金属量は、過度の実験なく、既知の知識を使用して、当業者により決定可能で
ある。
な亜鉛化合物は態様において好ましい。その理由は、抗微生物効果をもたらす利
益と並んで傷治癒を促進する効果もあるからである。亜鉛化合物は、亜鉛塩等、
種々の形態でシアノアクリレート組成物中に存在し得る。例えば、適当な亜鉛化
合物としては、非制限的に、シアノアクリル酸の亜鉛塩、シアノ酢酸の亜鉛塩、
ジシアノグルタル酸の亜鉛塩、ロジンの亜鉛塩、酸化亜鉛、ポリシアノアクリル
酸の亜鉛塩、ポリアクリル酸の亜鉛塩、亜鉛バシトラシン、サリチル酸亜鉛、ス
テアリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、その混合物等を例示できる。亜鉛錯
体および塩はＺｎ２＋が好ましい。亜鉛錯体および／または塩はシアノアクリレ
ート組成物に入れられ、その後または同時に塗布および／または開始される。し
かし、組成物へ添加すると、抗微生物効果が得られるので好ましい。さらに、塗
布された場合、特に、足の潰瘍や火傷等の治癒を促進する有効性がある。モノマ
ー組成物に添加される金属量は、使用される金属の形態や組み合わせに依存する
。金属量は、過度の実験なく、既知の知識を使用して、当業者により決定可能で
ある。
【００２１】
該薬剤は、室温（すなわち２０〜２５℃）でモノマー組成物に溶解すると好ま
しく、この結果、モノマー組成物を過剰に加熱することなく、モノマーに該薬剤
を添加でき、かつ使用前に該組成物を貯蔵している間、該薬剤はモノマー組成物
中に溶解した状態を保つことができる。該薬剤はモノマーに適合するように選択
される（すなわち、重合、結合強度、硬化特性、または保存期限に悪影響を及ぼ
さない。）。 態様では、接着剤組成物は、３〜６００センチポアズ、５〜４０センチポアズ
等の約１〜５０００センチポアズの粘度を有する。該粘度は、提案された使用に
応じて選択でき、例えば、ある使用に対して４〜５０センチポアズ、および他の
使用に対して１００〜２５０センチポアズである。さらに、該組成物はゲルであ
ってもよい。例えば５０，０００〜５００，０００センチポアズである。ゲルは
分散層と連続層との組み合わせであり、半固体材料を作る。該接着剤組成物の粘
度は２５℃でブルックフィールド(Brookfield)粘度計を用いて測定できる。さら
に、滅菌処理を施す態様では、組成物の粘度は、滅菌の後、維持され、または、
制御されたおよび許容可能な量だけ増加することが好ましい。
しく、この結果、モノマー組成物を過剰に加熱することなく、モノマーに該薬剤
を添加でき、かつ使用前に該組成物を貯蔵している間、該薬剤はモノマー組成物
中に溶解した状態を保つことができる。該薬剤はモノマーに適合するように選択
される（すなわち、重合、結合強度、硬化特性、または保存期限に悪影響を及ぼ
さない。）。 態様では、接着剤組成物は、３〜６００センチポアズ、５〜４０センチポアズ
等の約１〜５０００センチポアズの粘度を有する。該粘度は、提案された使用に
応じて選択でき、例えば、ある使用に対して４〜５０センチポアズ、および他の
使用に対して１００〜２５０センチポアズである。さらに、該組成物はゲルであ
ってもよい。例えば５０，０００〜５００，０００センチポアズである。ゲルは
分散層と連続層との組み合わせであり、半固体材料を作る。該接着剤組成物の粘
度は２５℃でブルックフィールド(Brookfield)粘度計を用いて測定できる。さら
に、滅菌処理を施す態様では、組成物の粘度は、滅菌の後、維持され、または、
制御されたおよび許容可能な量だけ増加することが好ましい。
【００２２】
典型的には、医療目的用に接着剤組成物は少なくとも１年間の保存期限を有す
る必要がある。しかし、この期間以上の保存期間は、製造者および消費者の両方
にとって経済的利益が増す。ここで、保存期間は、組成物および／または容器が
意図する目的や方法での使用が不可能な程度に分解することなく、容器およびそ
の中の組成物が略室温（２１〜２５℃）に保持される期間である。したがって、
組成物および容器のいずれかまたは両方に分解が生じても、それは、組成物およ
び／または容器がもはや使用不可能になる程度であってはいけない。適当量の保
存剤が生成物の保存期間の間その有効性を維持可能に存在する必要がある。ここ
で、「長い保存期間」は、少なくとも１２箇月の保存期間をいう。好ましくは、
少なくとも１８箇月、より好ましくは、少なくとも２４箇月、さらに好ましくは
、少なくとも３０箇月をいう。
る必要がある。しかし、この期間以上の保存期間は、製造者および消費者の両方
にとって経済的利益が増す。ここで、保存期間は、組成物および／または容器が
意図する目的や方法での使用が不可能な程度に分解することなく、容器およびそ
の中の組成物が略室温（２１〜２５℃）に保持される期間である。したがって、
組成物および容器のいずれかまたは両方に分解が生じても、それは、組成物およ
び／または容器がもはや使用不可能になる程度であってはいけない。適当量の保
存剤が生成物の保存期間の間その有効性を維持可能に存在する必要がある。ここ
で、「長い保存期間」は、少なくとも１２箇月の保存期間をいう。好ましくは、
少なくとも１８箇月、より好ましくは、少なくとも２４箇月、さらに好ましくは
、少なくとも３０箇月をいう。
【００２３】
本発明は、アルキルシアノアクリレートモノマー組成物を提供する。この組成
物は、組成物中の微生物等の微小生物を殺すかまたはその成長を妨げることによ
り、産業上および／または医療上の使用に対して、使い捨ての使用および／また
は複数回使用の容器またはアプリケーターについて、長い保存期間をもたらす。 本発明の態様では、モノマー接着剤組成物の安定性、それに伴う保存期間をさ
らに、注意深い充填規制（すなわち、容器内への分取）および生成物の滅菌によ
り、長くすることができる。好ましい態様では、滅菌工程により引き起こされる
、モノマーの利用性に影響するモノマー液状接着剤組成物の重合の開始が実質的
にない。特に、重合性アルキルシアノアクリレートモノマーおよび保存剤は容器
に、実質的な重合の開始を生じることなく分取される。その後、態様では、容器
を封止して、既知の滅菌法に付す。
物は、組成物中の微生物等の微小生物を殺すかまたはその成長を妨げることによ
り、産業上および／または医療上の使用に対して、使い捨ての使用および／また
は複数回使用の容器またはアプリケーターについて、長い保存期間をもたらす。 本発明の態様では、モノマー接着剤組成物の安定性、それに伴う保存期間をさ
らに、注意深い充填規制（すなわち、容器内への分取）および生成物の滅菌によ
り、長くすることができる。好ましい態様では、滅菌工程により引き起こされる
、モノマーの利用性に影響するモノマー液状接着剤組成物の重合の開始が実質的
にない。特に、重合性アルキルシアノアクリレートモノマーおよび保存剤は容器
に、実質的な重合の開始を生じることなく分取される。その後、態様では、容器
を封止して、既知の滅菌法に付す。
【００２４】
モノマー組成物は適当な容器に充填される。その容器の材料は、非制限的に、
ガラス、プラスチック、金属パッケージ、およびフィルム形成パッケージ等を例
示できる。適当な容器は、組成物を分取し、容器またはモノマー組成物成分の分
解、または許容できないダメージなく滅菌されるものである。滅菌が乾熱でなさ
れる場合には、ガラスが特に好ましい。その理由は、乾熱滅菌に使用される温度
（典型的には少なくとも１６０℃）において多くのプラスチックに安定性がない
からである。容器のタイプとしては、非制限的に、例えば、アンプル、バイアル
、シリンジ、ピペット等を例示できる。 本発明の態様では、適当なアプリケーターを使用して、接着剤組成物を基体に
塗布できる。例えば、アプリケーターはアプリケーター本体を含み、それは一般
に閉塞端、開口端、および中空内部内腔を有するチューブ形に形成され、壊れて
脆いアンプルを保持する。この態様では、アンプルはアプリケーターから分取さ
れるべき重合性モノマー組成物を含むことができる。態様では、アンプルはガラ
ス、プラスチック等あるいは他の脆い材料から作られ、形は、非制限的に、チュ
ーブ、長円形、円形等を例示できる。
ガラス、プラスチック、金属パッケージ、およびフィルム形成パッケージ等を例
示できる。適当な容器は、組成物を分取し、容器またはモノマー組成物成分の分
解、または許容できないダメージなく滅菌されるものである。滅菌が乾熱でなさ
れる場合には、ガラスが特に好ましい。その理由は、乾熱滅菌に使用される温度
（典型的には少なくとも１６０℃）において多くのプラスチックに安定性がない
からである。容器のタイプとしては、非制限的に、例えば、アンプル、バイアル
、シリンジ、ピペット等を例示できる。 本発明の態様では、適当なアプリケーターを使用して、接着剤組成物を基体に
塗布できる。例えば、アプリケーターはアプリケーター本体を含み、それは一般
に閉塞端、開口端、および中空内部内腔を有するチューブ形に形成され、壊れて
脆いアンプルを保持する。この態様では、アンプルはアプリケーターから分取さ
れるべき重合性モノマー組成物を含むことができる。態様では、アンプルはガラ
ス、プラスチック等あるいは他の脆い材料から作られ、形は、非制限的に、チュ
ーブ、長円形、円形等を例示できる。
【００２５】
本発明の態様では、アプリケーターは、アプリケータ本体およびアンプル以外
の要素から構成できる。例えば、アプリケーターチップは、アプリケーターの開
口端に設けられる。アプリケーターチップは多くの適当な形を有し、例えば、非
制限的に、円錐形、円柱形、のみ（chisel）、多角形等を例示できる。チップの
長さおよびサイズは、種々の塗布パラメーターに応じて変えることができる。チ
ップはアプリケーター本体から分離可能でも、あるいはアプリケーターの一体部
分であってもよい。さらに、チップは液状溶液を霧化するためのノズルの形態で
もよい。チップは種々の材料から構成でき、プラスチック、フォーム、ゴム、熱
可塑性樹脂、フィルム、または膜等の重合材料を例示できる。さらに、アプリケ
ーターチップは、金属、ガラス、紙、セラミック、厚紙等の材料から作ることが
できる。アプリケーターチップ材料は、天然の多孔性、吸収性、または吸着性で
あり、アンプル内の組成物の塗布を強化および促進できる。一般に、チップを形
成するのに使用した材料における唯一の制限は分取される組成物と充分な適合性
が必要であるということである。組成物についての望ましくない影響は組成物と
チップが接触している間広がらないことが必要である。本発明では、アプリケー
ターチップの適当な設計を適用可能であり、例えば、米国特許第５，９２８，６
１１号、１９９８年４月３０日出願の出願番号第０９／０６９，９７９号、１９
９８年４月３０日出願の出願番号０９／０６９，８７５号に開示している。参照
してこれらをここに取り込む。
の要素から構成できる。例えば、アプリケーターチップは、アプリケーターの開
口端に設けられる。アプリケーターチップは多くの適当な形を有し、例えば、非
制限的に、円錐形、円柱形、のみ（chisel）、多角形等を例示できる。チップの
長さおよびサイズは、種々の塗布パラメーターに応じて変えることができる。チ
ップはアプリケーター本体から分離可能でも、あるいはアプリケーターの一体部
分であってもよい。さらに、チップは液状溶液を霧化するためのノズルの形態で
もよい。チップは種々の材料から構成でき、プラスチック、フォーム、ゴム、熱
可塑性樹脂、フィルム、または膜等の重合材料を例示できる。さらに、アプリケ
ーターチップは、金属、ガラス、紙、セラミック、厚紙等の材料から作ることが
できる。アプリケーターチップ材料は、天然の多孔性、吸収性、または吸着性で
あり、アンプル内の組成物の塗布を強化および促進できる。一般に、チップを形
成するのに使用した材料における唯一の制限は分取される組成物と充分な適合性
が必要であるということである。組成物についての望ましくない影響は組成物と
チップが接触している間広がらないことが必要である。本発明では、アプリケー
ターチップの適当な設計を適用可能であり、例えば、米国特許第５，９２８，６
１１号、１９９８年４月３０日出願の出願番号第０９／０６９，９７９号、１９
９８年４月３０日出願の出願番号０９／０６９，８７５号に開示している。参照
してこれらをここに取り込む。
【００２６】
アプリケーターおよびその関連するパッキングは使い捨てアプリケーターとし
てまたは多数回使用のアプリケーターとして設計できる。本発明は、特に、多数
回使用のアプリケーターにおいて有益である。その理由は保存剤は、アプリケー
ター使用中に組成物に混入した微生物の成長を阻害するからである。適当な多数
回使用のアプリケーターは例えば１９９９年８月３０日出願の米国特許出願第０
９／３８５，０３０に開示されており、参照によりここに取り込む。 さらに、アプリケーターは、壊れるアンプルとアプリケーター本体の開口端間
のアプリケーター内に位置するスクリーンまたはフィルタを有することができる
。このようなスクリーンまたはフィルタはアンプルを壊した際放出される殻が塗
布される組成物と一緒にアプリケーターから出ることを抑制することができる。 態様では、本発明のモノマー組成物は滅菌される。滅菌は当業者が知っている
方法で行われ、好ましくは、非制限的に、化学的、物理的、および照射法等を例
示できる。物理的方法としては、非制限的に、無菌濾過、乾熱または湿熱滅菌、
およびレトルト缶詰等を例示できる。照射法は、非制限的に、ガンマ照射、電子
線照射、およびマイクロ波照射を例示できる。好ましい方法は、乾熱および湿熱
滅菌および電子線照射である。医療用の用途に使用される組成物の態様では、滅
菌された組成物は使用可能期間の間生きている組織に対する毒性レベルが低いこ
とが必要である。
てまたは多数回使用のアプリケーターとして設計できる。本発明は、特に、多数
回使用のアプリケーターにおいて有益である。その理由は保存剤は、アプリケー
ター使用中に組成物に混入した微生物の成長を阻害するからである。適当な多数
回使用のアプリケーターは例えば１９９９年８月３０日出願の米国特許出願第０
９／３８５，０３０に開示されており、参照によりここに取り込む。 さらに、アプリケーターは、壊れるアンプルとアプリケーター本体の開口端間
のアプリケーター内に位置するスクリーンまたはフィルタを有することができる
。このようなスクリーンまたはフィルタはアンプルを壊した際放出される殻が塗
布される組成物と一緒にアプリケーターから出ることを抑制することができる。 態様では、本発明のモノマー組成物は滅菌される。滅菌は当業者が知っている
方法で行われ、好ましくは、非制限的に、化学的、物理的、および照射法等を例
示できる。物理的方法としては、非制限的に、無菌濾過、乾熱または湿熱滅菌、
およびレトルト缶詰等を例示できる。照射法は、非制限的に、ガンマ照射、電子
線照射、およびマイクロ波照射を例示できる。好ましい方法は、乾熱および湿熱
滅菌および電子線照射である。医療用の用途に使用される組成物の態様では、滅
菌された組成物は使用可能期間の間生きている組織に対する毒性レベルが低いこ
とが必要である。
【００２７】
接着剤モノマー組成物が滅菌される態様では、滅菌により保存剤の抗微生物効
果を破壊しまたは逆らうべきではない。すなわち、組成物が滅菌される場合に、
採用される滅菌のタイプは好ましくは、採用される保存剤に基づいて選択される
べきである。例えば、モノマーに溶解し、その中で安定な、パラベンやクレゾー
ルは電子線滅菌法や乾熱滅菌法に適合している。しかし、全ての保存剤がこのよ
うな滅菌法に適合しているわけではなく、ある方法が他の方法より好ましいとい
うことである。したがって、例えば、１またはそれ以上の滅菌法がモノマー組成
物の滅菌に使用される場合、上記の滅菌適合性スクリーニング法を使用すること
が好ましい。 しかし、本発明における特別な利点は、態様において、組成物およびパッケー
ジングの滅菌工程を省くことができることである。すなわち、保存剤が適当なお
よび望ましい抗微生物活性を発揮する場合には、その後の接着剤組成物の滅菌を
省くことができる。したがって、該保存剤は、その後の滅菌工程を省略すること
により、コスト節約の利益をもたらし、幾つかの滅菌工程は保存期間を減少させ
る傾向があるので、保存期間を長くする利益ももたらす。さらに、多数回使用の
パッケージングまたは容器の場合、初回の使用後には滅菌状態は失われるが、保
存剤は抗微生物作用を継続する。
果を破壊しまたは逆らうべきではない。すなわち、組成物が滅菌される場合に、
採用される滅菌のタイプは好ましくは、採用される保存剤に基づいて選択される
べきである。例えば、モノマーに溶解し、その中で安定な、パラベンやクレゾー
ルは電子線滅菌法や乾熱滅菌法に適合している。しかし、全ての保存剤がこのよ
うな滅菌法に適合しているわけではなく、ある方法が他の方法より好ましいとい
うことである。したがって、例えば、１またはそれ以上の滅菌法がモノマー組成
物の滅菌に使用される場合、上記の滅菌適合性スクリーニング法を使用すること
が好ましい。 しかし、本発明における特別な利点は、態様において、組成物およびパッケー
ジングの滅菌工程を省くことができることである。すなわち、保存剤が適当なお
よび望ましい抗微生物活性を発揮する場合には、その後の接着剤組成物の滅菌を
省くことができる。したがって、該保存剤は、その後の滅菌工程を省略すること
により、コスト節約の利益をもたらし、幾つかの滅菌工程は保存期間を減少させ
る傾向があるので、保存期間を長くする利益ももたらす。さらに、多数回使用の
パッケージングまたは容器の場合、初回の使用後には滅菌状態は失われるが、保
存剤は抗微生物作用を継続する。
【００２８】
プレポリマーを含むモノマー組成物は、１種またはそれ以上の重合性モノマー
を含むことができる。態様では、１種またはそれ以上のモノマーのうち少なくと
も１種がアルキルシアノアクリレートモノマー、例えば、アルキル２−シアノア
クリレートである。本発明の好ましいモノマー組成物およびそれから形成される
ポリマーは、組織の接着剤、出血防止のための封止剤、または開いた傷を覆うた
めの封止剤の用途、およびその他の生物医学的な用途として有益である。例えば
、外科的に切開した組織や外傷的に裂かれた組織をくっつけたり、傷からの出血
を遅らせたり、薬剤のデリバリー、傷を覆う手当て、皮膚や他の表面の傷（擦り
傷、刺激性皮膚またはむき出しの皮膚、および／または口内炎）、および生きて
いる組織の修復の助けや生きている組織の再生の助けにおける利用が見出せる。
本発明の他の好ましいモノマー組成物およびこれから形成されるポリマーは、産
業上の用途および家庭用にても有益である。例えば、ゴム、プラスチック、木、
複合体、織物、および他の天然材料や合成材料等の結合において有益である。
を含むことができる。態様では、１種またはそれ以上のモノマーのうち少なくと
も１種がアルキルシアノアクリレートモノマー、例えば、アルキル２−シアノア
クリレートである。本発明の好ましいモノマー組成物およびそれから形成される
ポリマーは、組織の接着剤、出血防止のための封止剤、または開いた傷を覆うた
めの封止剤の用途、およびその他の生物医学的な用途として有益である。例えば
、外科的に切開した組織や外傷的に裂かれた組織をくっつけたり、傷からの出血
を遅らせたり、薬剤のデリバリー、傷を覆う手当て、皮膚や他の表面の傷（擦り
傷、刺激性皮膚またはむき出しの皮膚、および／または口内炎）、および生きて
いる組織の修復の助けや生きている組織の再生の助けにおける利用が見出せる。
本発明の他の好ましいモノマー組成物およびこれから形成されるポリマーは、産
業上の用途および家庭用にても有益である。例えば、ゴム、プラスチック、木、
複合体、織物、および他の天然材料や合成材料等の結合において有益である。
【００２９】
本発明で使用できるモノマーは、容易に重合でき、例えば、陰イオン重合、ラ
ジカル重合、両性イオンまたはイオン対による重合によりポリマーを形成する。
このようなモノマーには、必要はないが、生物分解し得るポリマーを形成するモ
ノマーをも含まれる。このようなポリマーは、例えば、Leung らの米国特許第５
，３２８，６８７号に開示されている。これを参照して、ここに取り込む。 本発明で使用するのに好ましいモノマーは、アルキルα−シアノアクリレート
である。これらのモノマーは当業界で知られており、以下の化学式を持つ。
ジカル重合、両性イオンまたはイオン対による重合によりポリマーを形成する。
このようなモノマーには、必要はないが、生物分解し得るポリマーを形成するモ
ノマーをも含まれる。このようなポリマーは、例えば、Leung らの米国特許第５
，３２８，６８７号に開示されている。これを参照して、ここに取り込む。 本発明で使用するのに好ましいモノマーは、アルキルα−シアノアクリレート
である。これらのモノマーは当業界で知られており、以下の化学式を持つ。
【化１】
（式中、Ｒ１はアルキル基または置換アルキル基である。）
適当なアルキル基および置換アルキル基の例は、炭素数１〜１６の直鎖または
分枝鎖アルキル基、およびハロゲン原子、シアノ基、またはハロアルキル基で置
換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基を含む。 化学式［化１］のシアノアクリレートモノマーでは、Ｒ１は好ましくは、１〜
１０の炭素原子を有するアルキル基である。
分枝鎖アルキル基、およびハロゲン原子、シアノ基、またはハロアルキル基で置
換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基を含む。 化学式［化１］のシアノアクリレートモノマーでは、Ｒ１は好ましくは、１〜
１０の炭素原子を有するアルキル基である。
【００３０】
化学式［化１］のα−シアノアクリレートは、既知の方法に従って調製できる
。本発明に取り込む米国特許第２，７２１，８５８号および第３，２５４，１１
１は、α−シアノアクリレートの調製法を開示する。α−シアノアクリレートは
、アルキルシアノアクリレートを非水有機溶媒中のホルムアルデヒドと塩基性触
媒の存在下で反応させ、その後、重合開始剤の存在下で無水中間ポリマーの熱分
解により調製できる。低水分量および本質的に不純物なく調製されたα−シアノ
アクリレートモノマーは、生物医学的使用に対して好ましい。 本発明において使用される好ましいα−シアノアクリレートは、アルキルα−
シアノアクリレートであり、これを例示すると、２−オクチルシアノアクリレー
ト等のオクチルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、２−エチル
ヘキシルシアノアクリレート、ｎ−ブチルシアノアクリレート等のブチルシアノ
アクリレート、エチルシアノアクリレート、およびメチルシアノアクリレートを
含む。さらに好ましいモノマーは、ｎ−ブチルおよび２−オクチルα−シアノア
クリレートである。本発明にかかる医療目的に使用されるモノマーは、非常に純
粋でなけらばならず、含まれる不純物が殆どないことが必要である（例えば、外
科手術的等級）。産業上目的に対して使用するモノマーは純粋である必要はない
。
。本発明に取り込む米国特許第２，７２１，８５８号および第３，２５４，１１
１は、α−シアノアクリレートの調製法を開示する。α−シアノアクリレートは
、アルキルシアノアクリレートを非水有機溶媒中のホルムアルデヒドと塩基性触
媒の存在下で反応させ、その後、重合開始剤の存在下で無水中間ポリマーの熱分
解により調製できる。低水分量および本質的に不純物なく調製されたα−シアノ
アクリレートモノマーは、生物医学的使用に対して好ましい。 本発明において使用される好ましいα−シアノアクリレートは、アルキルα−
シアノアクリレートであり、これを例示すると、２−オクチルシアノアクリレー
ト等のオクチルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、２−エチル
ヘキシルシアノアクリレート、ｎ−ブチルシアノアクリレート等のブチルシアノ
アクリレート、エチルシアノアクリレート、およびメチルシアノアクリレートを
含む。さらに好ましいモノマーは、ｎ−ブチルおよび２−オクチルα−シアノア
クリレートである。本発明にかかる医療目的に使用されるモノマーは、非常に純
粋でなけらばならず、含まれる不純物が殆どないことが必要である（例えば、外
科手術的等級）。産業上目的に対して使用するモノマーは純粋である必要はない
。
【００３１】
組成物は前記モノマーから形成されたポリマーに可撓性を付与する可塑化剤を
少なくとも１種任意に含んでもよい。可塑化剤は好ましくは、水分を殆どあるい
は全く含まないことが好ましく、安定性またはモノマーの重合に重大な影響を与
えないことが必要である。このような可塑化剤は、傷、切開、擦り傷、ただれ、
または接着剤の可撓性を要求されるその他の箇所を閉じたり覆ったりするために
使用する重合組成物において有益である。ポリ−２−エチルヘキシルシアノアク
リレート等の増粘剤はポリマーに可撓性を及ぼすことができる。 適当な可塑化剤を例示すると、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジメ
チル、燐酸トリエチル、燐酸トリ（２−エチルヘキシル）、燐酸トリ（ｐ−クレ
シル）、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、セバシン酸ジエチル、アジピン
酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸、
トリメリット酸トリオクチル、グルタル酸ジオクチル、およびこれらの混合物を
挙げられる。好ましい可塑化剤は、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチル
トリブチルである。態様では、適当な可塑化剤は、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）エステルおよびキャップドＰＥＧエステルまたはエーテル、ポリエステル
グルタレート、およびポリエステルアジペート等の重合性可塑化剤を含む。可塑
化剤の添加量は、約０．５重量％から約２５重量％、または約１重量％から約２
０重量％、または約３重量％から約１５重量％、または約５重量％から約７重量
％であり、これにより、可塑化剤を含まない重合性モノマーより保存期間の長い
、靱性の高い重合性モノマーが得られる。
少なくとも１種任意に含んでもよい。可塑化剤は好ましくは、水分を殆どあるい
は全く含まないことが好ましく、安定性またはモノマーの重合に重大な影響を与
えないことが必要である。このような可塑化剤は、傷、切開、擦り傷、ただれ、
または接着剤の可撓性を要求されるその他の箇所を閉じたり覆ったりするために
使用する重合組成物において有益である。ポリ−２−エチルヘキシルシアノアク
リレート等の増粘剤はポリマーに可撓性を及ぼすことができる。 適当な可塑化剤を例示すると、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジメ
チル、燐酸トリエチル、燐酸トリ（２−エチルヘキシル）、燐酸トリ（ｐ−クレ
シル）、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、セバシン酸ジエチル、アジピン
酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸、
トリメリット酸トリオクチル、グルタル酸ジオクチル、およびこれらの混合物を
挙げられる。好ましい可塑化剤は、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチル
トリブチルである。態様では、適当な可塑化剤は、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）エステルおよびキャップドＰＥＧエステルまたはエーテル、ポリエステル
グルタレート、およびポリエステルアジペート等の重合性可塑化剤を含む。可塑
化剤の添加量は、約０．５重量％から約２５重量％、または約１重量％から約２
０重量％、または約３重量％から約１５重量％、または約５重量％から約７重量
％であり、これにより、可塑化剤を含まない重合性モノマーより保存期間の長い
、靱性の高い重合性モノマーが得られる。
【００３２】
該組成物は少なくとも１種のチキソトロープ剤を任意に含むことも可能である
。適当なチキソトロープ剤は当業者には判っており、非制限的に、シリルイソシ
アネートで処理したシリカゲル等のシリカゲルを含む。適当なチキソトロープ剤
の例としては例えば米国特許第４，７２０，５１３号に開示されている。この開
示をここに取り込む。 該組成物は、少なくとも１種の天然ゴムまたは合成ゴムを、耐衝撃性を付与す
るために、任意に含むことができ、本発明の組成物の産業上用途に対して特に好
ましい。適当なゴムは当業者には判っている。このようなゴムは、非制限的に、
ジエン、スチレン、アクリロニトリル、およびこれらの混合物を含む。適当なゴ
ムの例としては、例えば、米国特許第４，３１３，８６５号および４，５６０，
７２３号に開示されており、その内容をここに取り込む。 該組成物は、少なくとも１種の陰イオン気相安定化剤を、および少なくとも１
種の陰イオン液相安定化剤を、任意に含んでもよい。これらの安定化剤は、早期
重合を阻害する。このような安定化剤は、陰イオン安定化剤およびラジカル安定
化剤の混合物も含んでもよい。安定化剤の混合物は、該混合物がモノマーの所望
の重合を阻害しない限り含まれる。
。適当なチキソトロープ剤は当業者には判っており、非制限的に、シリルイソシ
アネートで処理したシリカゲル等のシリカゲルを含む。適当なチキソトロープ剤
の例としては例えば米国特許第４，７２０，５１３号に開示されている。この開
示をここに取り込む。 該組成物は、少なくとも１種の天然ゴムまたは合成ゴムを、耐衝撃性を付与す
るために、任意に含むことができ、本発明の組成物の産業上用途に対して特に好
ましい。適当なゴムは当業者には判っている。このようなゴムは、非制限的に、
ジエン、スチレン、アクリロニトリル、およびこれらの混合物を含む。適当なゴ
ムの例としては、例えば、米国特許第４，３１３，８６５号および４，５６０，
７２３号に開示されており、その内容をここに取り込む。 該組成物は、少なくとも１種の陰イオン気相安定化剤を、および少なくとも１
種の陰イオン液相安定化剤を、任意に含んでもよい。これらの安定化剤は、早期
重合を阻害する。このような安定化剤は、陰イオン安定化剤およびラジカル安定
化剤の混合物も含んでもよい。安定化剤の混合物は、該混合物がモノマーの所望
の重合を阻害しない限り含まれる。
【００３３】
陰イオン気相安定化剤は既知の安定化剤から選択でき、それは、非制限的に、
二酸化硫黄、三フッ化ホウ素、およびフッ化水素を含む。該モノマー組成物に添
加される陰イオン気相安定化剤の量は、これと組み合わせて選択された液相安定
化剤、安定化されるモノマー、および組成物に使用されるパッケージング材料の
確定に依存する。好ましくは、各陰イオン気相安定化剤を添加して、２００ｐｐ
ｍ未満の濃度にする。好ましい態様では、各陰イオン気相安定化剤は約１〜２０
０ｐｐｍで、より好ましくは約１０〜７５ｐｐｍで、さらに好ましくは、約１０
〜５０ｐｐｍで、もっとも好ましくは１０〜２０ｐｐｍで存在する。使用できる
量を、当業者は過度の実験をせず、既知の方法を使用して、使用量を決定できる
。 態様では、気相は、他のものの中で二酸化硫黄である陰イオン安定化剤を含む
。態様では気相は他のものの中で三フッ化ホウ素またはフッ化水素である安定化
剤を含む。二酸化硫黄および三フッ化ホウ素またはフッ化水素の組み合わせが幾
つかの態様において好ましい。
二酸化硫黄、三フッ化ホウ素、およびフッ化水素を含む。該モノマー組成物に添
加される陰イオン気相安定化剤の量は、これと組み合わせて選択された液相安定
化剤、安定化されるモノマー、および組成物に使用されるパッケージング材料の
確定に依存する。好ましくは、各陰イオン気相安定化剤を添加して、２００ｐｐ
ｍ未満の濃度にする。好ましい態様では、各陰イオン気相安定化剤は約１〜２０
０ｐｐｍで、より好ましくは約１０〜７５ｐｐｍで、さらに好ましくは、約１０
〜５０ｐｐｍで、もっとも好ましくは１０〜２０ｐｐｍで存在する。使用できる
量を、当業者は過度の実験をせず、既知の方法を使用して、使用量を決定できる
。 態様では、気相は、他のものの中で二酸化硫黄である陰イオン安定化剤を含む
。態様では気相は他のものの中で三フッ化ホウ素またはフッ化水素である安定化
剤を含む。二酸化硫黄および三フッ化ホウ素またはフッ化水素の組み合わせが幾
つかの態様において好ましい。
【００３４】
態様では、液相陰イオン安定化剤は極めて強い酸である。極強酸とは、ここで
は、水のｐＫａが１．０より小さい酸をいう。適当な極強酸の安定化剤は、非制
限的に極強無機酸および／または酸素酸を含む。このような極強酸を例示すると
、非制限的に硫酸（ｐＫａ−３．０）、過塩素酸（ｐＫａ−５）、塩化水素酸（
ｐＫａ−７．０）、臭化水素酸（ｐＫａ−９）、フルオロスルホン酸（ｐＫａ＜
−１０）、クロロスルホン酸（ｐＫａ−１０）を挙げられる。態様では、極強酸
液相陰イオン安定化剤を添加し、最終濃度を１〜２００ｐｐｍにする。好ましく
は、極強酸液相陰イオン安定化剤は、約５から８０ｐｐｍ、より好ましくは１０
〜４０ｐｐｍの濃度で存在する。使用されるべき極強酸液相陰イオン安定化剤の
量は、当業者が過度の実験の必要なく、決定できる。 好ましくは、極強酸液相陰イオン安定化剤は硫酸、過塩素酸、またはクロロス
ルホン酸である。より好ましくは、極強酸液相陰イオン安定化剤は硫酸である。 態様では、二酸化硫黄を気相陰イオン安定化剤として使用し、硫酸を液相陰イ
オン安定化剤として使用する。
は、水のｐＫａが１．０より小さい酸をいう。適当な極強酸の安定化剤は、非制
限的に極強無機酸および／または酸素酸を含む。このような極強酸を例示すると
、非制限的に硫酸（ｐＫａ−３．０）、過塩素酸（ｐＫａ−５）、塩化水素酸（
ｐＫａ−７．０）、臭化水素酸（ｐＫａ−９）、フルオロスルホン酸（ｐＫａ＜
−１０）、クロロスルホン酸（ｐＫａ−１０）を挙げられる。態様では、極強酸
液相陰イオン安定化剤を添加し、最終濃度を１〜２００ｐｐｍにする。好ましく
は、極強酸液相陰イオン安定化剤は、約５から８０ｐｐｍ、より好ましくは１０
〜４０ｐｐｍの濃度で存在する。使用されるべき極強酸液相陰イオン安定化剤の
量は、当業者が過度の実験の必要なく、決定できる。 好ましくは、極強酸液相陰イオン安定化剤は硫酸、過塩素酸、またはクロロス
ルホン酸である。より好ましくは、極強酸液相陰イオン安定化剤は硫酸である。 態様では、二酸化硫黄を気相陰イオン安定化剤として使用し、硫酸を液相陰イ
オン安定化剤として使用する。
【００３５】
組成物は、重合を阻害する少なくとも１種の他の陰イオン安定化剤を任意に含
んでもよい。ここでは、これらの薬剤は、以降、「第１の」陰イオン安定化剤と
呼ぶ強液相陰イオン安定化剤または極強液相陰イオン安定化剤と対比するために
、第２の陰イオン活性剤という。第２の陰イオン活性化剤は、例えば、接着剤組
成物の硬化速度を調整するために、組成物中に入れることができる。 第２の陰イオン活性剤は通常、第１の陰イオン安定化剤より高いｐＫａを持つ
酸であり、接着剤の硬化速度および安定性並びに硬化接着剤の分子量をより正確
にもたらすことができる。第１陰イオン安定化剤と第２陰イオン安定化剤の混合
物は、組成物の化学が混乱せず、該混合物が組成物の所望の重合を重大に阻害し
ない限り、入れることができる。さらに、医療用接着剤組成物の場合、混合物は
毒性レベルが許容できないレベルであってはいけない。 適当な第２陰イオン活性剤は、２〜８、好ましくは２〜６、最も好ましくは２
〜５の水ｐＫａを有する活性剤を包含する。このような適当な第２陰イオン安定
化剤の例としては、非制限的に、燐酸（ｐＫａ２．２）、酢酸（ｐＫａ４．８）
、安息香酸（ｐＫａ４．２）、クロロ酢酸（ｐＫａ２．９）、シアノ酢酸等の有
機酸、及びこれらの混合物を例示できる。好ましくは、これらの第２陰イオン安
定化剤は酢酸や安息香酸等の有機酸である。態様では、酢酸および／または安息
香酸の量は約２５〜５００ｐｐｍである。酢酸の濃度は、典型的には５０〜４０
０ｐpｍ、好ましくは７５〜３００ｐｐｍ、より好ましくは１００〜２００ｐｐ
ｍである。燐酸等のより強い酸を使用する場合は、２０〜１００ｐｐｍ、好まし
くは３０〜８０ｐｐｍ、より好ましくは４０〜６０ｐｐｍを使用できる。 少なくとも１種の気相安定化剤および少なくとも１種の液相陰イオン安定化剤
の組み合わせが好ましい。例えば、二酸化硫黄と過塩素酸、二酸化硫黄とクロロ
スルホン酸、三フッ素化ホウ素と硫酸、三フッ化ホウ素と過塩素酸、三フッ化ホ
ウ素とクロロスルホン酸、三フッ化ホウ素とメタンスルホン酸、フッ化水素と硫
酸、フッ化水素と過塩素酸、フッ化水素とクロロスルホン酸、およびフッ化水素
とメタンスルホン酸の組み合わせを使用可能である。他の組み合わせの中から三
フッ化ホウ素、二酸化硫黄、硫酸の組み合わせを使用できる。陰イオン安定化剤
の２つの型を、安定化剤が選択された接着剤組成物および他の各安定化剤並びに
組成物を製造しパッケージするのに使用するパッケージング材料および装置と適
合するような関係で選択できる。換言すると、気相安定化剤、液相安定化剤、お
よびモノマーの組み合わせは、安定化されて実質的に未重合の接着剤組成物がパ
ッケージング後に存在するようである必要がある。
んでもよい。ここでは、これらの薬剤は、以降、「第１の」陰イオン安定化剤と
呼ぶ強液相陰イオン安定化剤または極強液相陰イオン安定化剤と対比するために
、第２の陰イオン活性剤という。第２の陰イオン活性化剤は、例えば、接着剤組
成物の硬化速度を調整するために、組成物中に入れることができる。 第２の陰イオン活性剤は通常、第１の陰イオン安定化剤より高いｐＫａを持つ
酸であり、接着剤の硬化速度および安定性並びに硬化接着剤の分子量をより正確
にもたらすことができる。第１陰イオン安定化剤と第２陰イオン安定化剤の混合
物は、組成物の化学が混乱せず、該混合物が組成物の所望の重合を重大に阻害し
ない限り、入れることができる。さらに、医療用接着剤組成物の場合、混合物は
毒性レベルが許容できないレベルであってはいけない。 適当な第２陰イオン活性剤は、２〜８、好ましくは２〜６、最も好ましくは２
〜５の水ｐＫａを有する活性剤を包含する。このような適当な第２陰イオン安定
化剤の例としては、非制限的に、燐酸（ｐＫａ２．２）、酢酸（ｐＫａ４．８）
、安息香酸（ｐＫａ４．２）、クロロ酢酸（ｐＫａ２．９）、シアノ酢酸等の有
機酸、及びこれらの混合物を例示できる。好ましくは、これらの第２陰イオン安
定化剤は酢酸や安息香酸等の有機酸である。態様では、酢酸および／または安息
香酸の量は約２５〜５００ｐｐｍである。酢酸の濃度は、典型的には５０〜４０
０ｐpｍ、好ましくは７５〜３００ｐｐｍ、より好ましくは１００〜２００ｐｐ
ｍである。燐酸等のより強い酸を使用する場合は、２０〜１００ｐｐｍ、好まし
くは３０〜８０ｐｐｍ、より好ましくは４０〜６０ｐｐｍを使用できる。 少なくとも１種の気相安定化剤および少なくとも１種の液相陰イオン安定化剤
の組み合わせが好ましい。例えば、二酸化硫黄と過塩素酸、二酸化硫黄とクロロ
スルホン酸、三フッ素化ホウ素と硫酸、三フッ化ホウ素と過塩素酸、三フッ化ホ
ウ素とクロロスルホン酸、三フッ化ホウ素とメタンスルホン酸、フッ化水素と硫
酸、フッ化水素と過塩素酸、フッ化水素とクロロスルホン酸、およびフッ化水素
とメタンスルホン酸の組み合わせを使用可能である。他の組み合わせの中から三
フッ化ホウ素、二酸化硫黄、硫酸の組み合わせを使用できる。陰イオン安定化剤
の２つの型を、安定化剤が選択された接着剤組成物および他の各安定化剤並びに
組成物を製造しパッケージするのに使用するパッケージング材料および装置と適
合するような関係で選択できる。換言すると、気相安定化剤、液相安定化剤、お
よびモノマーの組み合わせは、安定化されて実質的に未重合の接着剤組成物がパ
ッケージング後に存在するようである必要がある。
【００３６】
本発明の医療用組成物は、インビボでのポリマーの生物分解の間に生成される
活性ホルムアルデヒド濃度レベルを下げる効果のある少なくとも１種の生物適合
性剤（以降、ホルムアルデヒド濃度減少剤）も含むことができる。好ましくは、
この成分は、ホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物である。本発明において
使用できるホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物は、亜硫酸塩類、重亜硫酸
塩類、亜硫酸塩類と重亜硫酸塩類との混合物、亜硫酸アンモニウム塩類、アミン
類、アミド類、イミド類、ニトリル類、カルバメート類、アルコール類、メルカ
プタン類、蛋白質、アミンとアミドと蛋白質の混合物、環状ケトンやｂ−ジカル
ボニル基を有する化合物等の活性メチレン化合物、および複素環化合物を含むこ
とができる。ただし、該複素環化合物は、カルボニル基を含まず、ＮＨ基を含み
、該環は窒素または炭素原子から形成され、該環は不飽和であり、または、フェ
ニル基に縮合した場合は該環は不飽和または飽和であり、該ＮＨ基は炭素または
窒素原子に結合し、その原子は別の炭素または窒素原子に二重結合により直接結
合する。
活性ホルムアルデヒド濃度レベルを下げる効果のある少なくとも１種の生物適合
性剤（以降、ホルムアルデヒド濃度減少剤）も含むことができる。好ましくは、
この成分は、ホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物である。本発明において
使用できるホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物は、亜硫酸塩類、重亜硫酸
塩類、亜硫酸塩類と重亜硫酸塩類との混合物、亜硫酸アンモニウム塩類、アミン
類、アミド類、イミド類、ニトリル類、カルバメート類、アルコール類、メルカ
プタン類、蛋白質、アミンとアミドと蛋白質の混合物、環状ケトンやｂ−ジカル
ボニル基を有する化合物等の活性メチレン化合物、および複素環化合物を含むこ
とができる。ただし、該複素環化合物は、カルボニル基を含まず、ＮＨ基を含み
、該環は窒素または炭素原子から形成され、該環は不飽和であり、または、フェ
ニル基に縮合した場合は該環は不飽和または飽和であり、該ＮＨ基は炭素または
窒素原子に結合し、その原子は別の炭素または窒素原子に二重結合により直接結
合する。
【００３７】
本発明のホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物として有益な重亜硫酸およ
び亜硫酸は、リチウム、ナトリウム、およびカリウム等のアルカリ金属塩、およ
びアンモニウム塩を含む。例えば、重亜硫酸ナトリウム。重亜硫酸カリウム、重
亜硫酸リチウム、重亜硫酸アンモニウム塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム
、亜硫酸リチウム、亜硫酸アンモニウム等を例示できる。
び亜硫酸は、リチウム、ナトリウム、およびカリウム等のアルカリ金属塩、およ
びアンモニウム塩を含む。例えば、重亜硫酸ナトリウム。重亜硫酸カリウム、重
亜硫酸リチウム、重亜硫酸アンモニウム塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム
、亜硫酸リチウム、亜硫酸アンモニウム等を例示できる。
【００３８】
本発明において有益なアミン類の例としては、例えば、アニリン、ベンジジン
、アミノピリミジン、トルエン−ジアミン、トリエチレンジアミン、ジフェニル
アミン、ジアミノジフェニルアミン、ヒドラジン、およびヒドラジド等の脂肪族
および芳香族アミンを例示できる。 適当な蛋白質としては、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、大豆蛋白質、野菜
蛋白質、ケラチン、およびグルー等を例示できる。本発明において使用するのに
好ましくは蛋白質は、カゼインである。 本発明において使用するのに適当なアミド類は、尿素、シアナミド、アクリル
アミド、ベンズアミンド、およびアセトアミド等を例示できる。好ましいアミド
は尿素である。 適当なアルコールとしては、フェノール、１，４−ブタンジオール、ｄ−ソル
ビトール、およびポリビニルアルコールを例示できる。 ｂ−ジカルボニル基を有する適当な化合物としては、マロン酸、アセチルアセ
トン、エチルアセトン、アセテート、マロンアミド、ジエチルマロネート、また
は他のマロンエステル等を例示できる。 本発明での使用に好ましい環状ケトンとしては、シクロヘキサノン、またはシ
クロペンタノン等を例示できる。 本発明においてホルムアルデヒドスキャベンジャーとして使用するための適当
な複素環式化合物の例としては、例えば、Perryの米国特許第４，１２７，３８
２号において開示されており、これを参照してここに取り込む。このような複素
環式化合物は、例えば、ベンズイミダゾール、５−メチルベンズイミダゾール、
２−メチルベンズイミダゾール、インドール、ピロール、１，２，，４−トリア
ゾール、インドリン、ベンゾトリアゾール、インドリン等を例示できる。
、アミノピリミジン、トルエン−ジアミン、トリエチレンジアミン、ジフェニル
アミン、ジアミノジフェニルアミン、ヒドラジン、およびヒドラジド等の脂肪族
および芳香族アミンを例示できる。 適当な蛋白質としては、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、大豆蛋白質、野菜
蛋白質、ケラチン、およびグルー等を例示できる。本発明において使用するのに
好ましくは蛋白質は、カゼインである。 本発明において使用するのに適当なアミド類は、尿素、シアナミド、アクリル
アミド、ベンズアミンド、およびアセトアミド等を例示できる。好ましいアミド
は尿素である。 適当なアルコールとしては、フェノール、１，４−ブタンジオール、ｄ−ソル
ビトール、およびポリビニルアルコールを例示できる。 ｂ−ジカルボニル基を有する適当な化合物としては、マロン酸、アセチルアセ
トン、エチルアセトン、アセテート、マロンアミド、ジエチルマロネート、また
は他のマロンエステル等を例示できる。 本発明での使用に好ましい環状ケトンとしては、シクロヘキサノン、またはシ
クロペンタノン等を例示できる。 本発明においてホルムアルデヒドスキャベンジャーとして使用するための適当
な複素環式化合物の例としては、例えば、Perryの米国特許第４，１２７，３８
２号において開示されており、これを参照してここに取り込む。このような複素
環式化合物は、例えば、ベンズイミダゾール、５−メチルベンズイミダゾール、
２−メチルベンズイミダゾール、インドール、ピロール、１，２，，４−トリア
ゾール、インドリン、ベンゾトリアゾール、インドリン等を例示できる。
【００３９】
ホルムアルデヒド濃度減少剤またはスキャベンジャーは、シアノアクリレート
に効果的な量で添加できる。「効果的な量」とは、その後の重合シアノアクリレ
ートのインビボでの生物分解の間に生じるホルムアルデヒドの量を減少させるの
に充分な量である。この量は、活性ホルムアルデヒド濃度減少剤のタイプに依存
し、当業者により過度の実験なく決定可能である。好ましいホルムアルデヒドス
キャベンジャーは重亜硫酸ナトリウムである。 ホルムアルデヒド濃度減少剤は本発明においては任意の形状でまたはマイクロ
カプセルに入れて使用できる。マイクロカプセルに入れた場合は、ホルムアルデ
ヒド濃度減少剤は該マイクロカプセルから連続してシアノアクリレートポリマー
のインビボでの生物分解の間中放出される。 本発明の目的に対して、ホルムアルデヒド濃度減少剤のマイクロカプセル化の
形態が好ましい。その理由は、この態様では、ホルムアルデヒド濃度減少剤によ
り、シアノアクリレートモノマーの重合を妨げるかあるいは実質的に減少させる
からである。これにより、保存期間が長くなり、使用中のモノマー組成物の扱い
が容易になる。
に効果的な量で添加できる。「効果的な量」とは、その後の重合シアノアクリレ
ートのインビボでの生物分解の間に生じるホルムアルデヒドの量を減少させるの
に充分な量である。この量は、活性ホルムアルデヒド濃度減少剤のタイプに依存
し、当業者により過度の実験なく決定可能である。好ましいホルムアルデヒドス
キャベンジャーは重亜硫酸ナトリウムである。 ホルムアルデヒド濃度減少剤は本発明においては任意の形状でまたはマイクロ
カプセルに入れて使用できる。マイクロカプセルに入れた場合は、ホルムアルデ
ヒド濃度減少剤は該マイクロカプセルから連続してシアノアクリレートポリマー
のインビボでの生物分解の間中放出される。 本発明の目的に対して、ホルムアルデヒド濃度減少剤のマイクロカプセル化の
形態が好ましい。その理由は、この態様では、ホルムアルデヒド濃度減少剤によ
り、シアノアクリレートモノマーの重合を妨げるかあるいは実質的に減少させる
からである。これにより、保存期間が長くなり、使用中のモノマー組成物の扱い
が容易になる。
【００４０】
ホルムアルデヒドスキャベンジャーのマイクロカプセル化は、多くの既知の方
法により達成できる。例えば、マイクロカプセル化は、揮発性の溶媒中にコーテ
ィングモノマー（例えば塩化メチレン）をポリマー濃度約６重量％に溶解し、特
定の形態でホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物を該コーティングポリマー
／溶媒溶液に攪拌下に添加し、スキャベンジャー濃度１８％にし、界面活性剤含
有鉱油溶液を該ポリマー溶液に速い攪拌下にゆっくりと添加し、攪拌下で揮発性
溶剤を蒸発させ、攪拌器を外し、固体と鉱油を分離し、マイクロカプセルを洗浄
および乾燥することにより、実施できる。マイクロカプセルのサイズは約０．０
０１から約１０００ミクロンである。 ホルムアルデヒド濃度減少剤をマイクロカプセル化するためのコーティングポ
リマーは、インビボで生物浸食されるポリマーである必要がある。また、モノマ
ーにより形成されるシアノアクリレートポリマーと同じかそれより速い速度が好
ましい。さらに、固有の水分含量が低いことが必要である。このような生物浸食
は、カプセル材料の物理的または化学的破壊の結果として生じ得る。例えば、体
液の存在下でカプセル材料が固体から溶質に変化することにより、また、体に存
在する薬剤によりカプセル材料が生物分解することによる。
法により達成できる。例えば、マイクロカプセル化は、揮発性の溶媒中にコーテ
ィングモノマー（例えば塩化メチレン）をポリマー濃度約６重量％に溶解し、特
定の形態でホルムアルデヒドスキャベンジャー化合物を該コーティングポリマー
／溶媒溶液に攪拌下に添加し、スキャベンジャー濃度１８％にし、界面活性剤含
有鉱油溶液を該ポリマー溶液に速い攪拌下にゆっくりと添加し、攪拌下で揮発性
溶剤を蒸発させ、攪拌器を外し、固体と鉱油を分離し、マイクロカプセルを洗浄
および乾燥することにより、実施できる。マイクロカプセルのサイズは約０．０
０１から約１０００ミクロンである。 ホルムアルデヒド濃度減少剤をマイクロカプセル化するためのコーティングポ
リマーは、インビボで生物浸食されるポリマーである必要がある。また、モノマ
ーにより形成されるシアノアクリレートポリマーと同じかそれより速い速度が好
ましい。さらに、固有の水分含量が低いことが必要である。このような生物浸食
は、カプセル材料の物理的または化学的破壊の結果として生じ得る。例えば、体
液の存在下でカプセル材料が固体から溶質に変化することにより、また、体に存
在する薬剤によりカプセル材料が生物分解することによる。
【００４１】
ホルムアルデヒド濃度減少剤をマイクロカプセル化するために使用できるコー
ティング材料の例としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ−１，４−ジオ
キサ−２−オン、ポリオキサレート、ポリカルボネート、ポリグリコール酸とポ
リ乳酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ−ｂ−ヒドロキシブチレート、エ
プシロン−カプロラクトンとデルタ−バレロラクトンの共重合体、エプシロン−
カプロラクトンとＤＬ−ジラクチドの共重合体、およびポリエステルヒドロゲル
等のポリエステル；ポリビニルピロリドン；ポリアミド；ゼラチン；アルブミン
；蛋白質；コラーゲン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（アルキル−２
−シアノアクリレート）；ポリジヒドロピラン；ポリアセタール；ポリ（ホスフ
ァゼン）；ポリウレタン；ポリジオキシノン；セルロース；および澱粉等を例示
できる。 前記鉱油に添加可能な表面活性剤の例としては、Triton X-100TM (Rohm and H
aas)(オクトオキシノール)、Tween 20TM (ICI Americas)(ポリソルベート)、お
よびTween 80TM (ICI Aemricas (ポリソルベート)で標記される市販物を例示で
きる。 本発明の組成物から形成される接着剤の接着強度を改良するために、二官能モ
ノマー架橋剤を、本発明のモノマー組成物に添加することができる。このような
架橋剤は既知である。オーバーハルツ（Overhults）の米国特許第３，９４０，
３６２はこのような架橋剤を開示しており、これを参照してここに取り込む。適
当な架橋剤の例としては、アルキルビス（２−シアノアクリレート）、トリアリ
ルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレート、アルキレンジメトアクリレー
ト、トリメチロールプロパントリアクリレート、およびアルキルビス（２−シア
ノアクリレート）等を例示できる。触媒量のアミン活性化遊離基開始剤または速
度変更剤は、添加されて重合を開始し、またはシアノアクリレートモノマー／架
橋剤ブレンドの重合速度を変える。
ティング材料の例としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ−１，４−ジオ
キサ−２−オン、ポリオキサレート、ポリカルボネート、ポリグリコール酸とポ
リ乳酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ−ｂ−ヒドロキシブチレート、エ
プシロン−カプロラクトンとデルタ−バレロラクトンの共重合体、エプシロン−
カプロラクトンとＤＬ−ジラクチドの共重合体、およびポリエステルヒドロゲル
等のポリエステル；ポリビニルピロリドン；ポリアミド；ゼラチン；アルブミン
；蛋白質；コラーゲン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（アルキル−２
−シアノアクリレート）；ポリジヒドロピラン；ポリアセタール；ポリ（ホスフ
ァゼン）；ポリウレタン；ポリジオキシノン；セルロース；および澱粉等を例示
できる。 前記鉱油に添加可能な表面活性剤の例としては、Triton X-100TM (Rohm and H
aas)(オクトオキシノール)、Tween 20TM (ICI Americas)(ポリソルベート)、お
よびTween 80TM (ICI Aemricas (ポリソルベート)で標記される市販物を例示で
きる。 本発明の組成物から形成される接着剤の接着強度を改良するために、二官能モ
ノマー架橋剤を、本発明のモノマー組成物に添加することができる。このような
架橋剤は既知である。オーバーハルツ（Overhults）の米国特許第３，９４０，
３６２はこのような架橋剤を開示しており、これを参照してここに取り込む。適
当な架橋剤の例としては、アルキルビス（２−シアノアクリレート）、トリアリ
ルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレート、アルキレンジメトアクリレー
ト、トリメチロールプロパントリアクリレート、およびアルキルビス（２−シア
ノアクリレート）等を例示できる。触媒量のアミン活性化遊離基開始剤または速
度変更剤は、添加されて重合を開始し、またはシアノアクリレートモノマー／架
橋剤ブレンドの重合速度を変える。
【００４２】
本発明の態様では、アプリケーターが重合開始剤または加速剤および／または
架橋剤を、重合性モノマー材料の重合および／または架橋のために、含有してい
てもよい。 開始剤または加速剤（以降、開始剤と纏めてよぶ。）は、アプリケーターチッ
プの表面の一部あるいは表面全体に塗布されてもよい。なお、前記先端の内部お
よび外部を含む。または、開始剤は、アプリケーターチップの内部表面にのみコ
ートされてもよい。好ましくは、アプリケーターチップの内部の一部にのみ開始
剤がコートされていてもよい。アプリケーターチップ上または内に開始剤を備え
ることは、特にアプリケーター本体を再使用し、チップはその後の接着剤塗布で
は別のものを使用するという態様では有益である。 別の態様では、開始剤は、アプリケーター本体の内部表面上におよび／または
アンプルまたはアプリケーター本体内に配置される他の容器の外部表面上にコー
トすることができ、接着剤の使用まで、重合性モノマー組成物と開始剤の間を非
接触に保てる限りにおいて、別の壊れ易いバイアルまたはアンプルの形態におい
てアプリケーター本体内におくこともでき、および／または、そうでなければ、
アプリケーター本体内に含めることもできる。
架橋剤を、重合性モノマー材料の重合および／または架橋のために、含有してい
てもよい。 開始剤または加速剤（以降、開始剤と纏めてよぶ。）は、アプリケーターチッ
プの表面の一部あるいは表面全体に塗布されてもよい。なお、前記先端の内部お
よび外部を含む。または、開始剤は、アプリケーターチップの内部表面にのみコ
ートされてもよい。好ましくは、アプリケーターチップの内部の一部にのみ開始
剤がコートされていてもよい。アプリケーターチップ上または内に開始剤を備え
ることは、特にアプリケーター本体を再使用し、チップはその後の接着剤塗布で
は別のものを使用するという態様では有益である。 別の態様では、開始剤は、アプリケーター本体の内部表面上におよび／または
アンプルまたはアプリケーター本体内に配置される他の容器の外部表面上にコー
トすることができ、接着剤の使用まで、重合性モノマー組成物と開始剤の間を非
接触に保てる限りにおいて、別の壊れ易いバイアルまたはアンプルの形態におい
てアプリケーター本体内におくこともでき、および／または、そうでなければ、
アプリケーター本体内に含めることもできる。
【００４３】
開始剤は、粉末または固体フィルム等の固体の形態、または粘着性またはペー
スト状材料等の液体形状でもよい。また、開始剤は、表面活性剤または乳化剤等
の種々の添加剤を含んでもよい。好ましくは、開始剤は、重合性および／または
架橋性材料に対して溶解性であり、および／または態様では、開始剤が重合性お
よび／または架橋性材料と共溶出するのを助ける少なくとも１種の界面活性剤か
ら構成され、および／または該界面活性剤を伴っている。態様では、該界面活性
剤は重合性および／または架橋性材料に開始剤を溶解するのを助けることができ
る。 特定な系に対する特定な開始剤は過度の実験なく当業者により決定可能である
。適当な開始剤は、非制限的に、洗剤組成物；界面活性剤；例えば、ポリソルベ
ート２０（例えばTween 20TM、ICI Americasより）、ポリソルベート8０（例え
ばTween 80TM、ICI Americasより）、およびポリオキサマー等の非イオン性界面
活性剤；臭化テトラブチルアンモニウム等の陽イオン界面活性剤、テトラデシル
硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、水酸化ドデシルジメチル（３−スルホ
プロピル）アンモニウム内部塩等の両性イオンまたは双性イオン界面活性剤、内
部塩；アミン、イミン、およびアミド類、例えばイミダゾール、トリプトアミン
、尿素、アルギニン、およびポビジン；ホスフィン、ホスファイト、およびホス
ホニウム塩、例えばトリフェニルホスファインおよびトリエチルホスファイト；
アルコール、例えばエチレングリコール、メチルガレート、アスコルビン酸、タ
ンニンおよびタンニン酸；無機塩基および塩、例えば重亜硫酸ナトリウム、水酸
化マグネシウム、硫酸カルシウムおよび珪酸ナトリウム；硫黄化合物、例えばチ
オウレアおよびポリスルフィド；重合性環状エーテル、例えば、モネンシン、ノ
ナクチン、クラウンエーテル、カリックスアレンおよび重合性エポキシド；環式
および非環式炭酸塩、例えば炭酸ジエチル；相転移触媒、例えばAliquat 336、
有機金属、例えばコバルトナフテネート、およびマンガンアセチルアセトン；お
よびラジカル開始剤およびラジカル、例えばジ−ｔ−ブチル過酸化物およびアゾ
ビスイソブチロニトリルを例示できる。重合性および／または架橋性材料は、触
媒または促進剤により活性化されるまで、またアプリケーターチップ内等のアプ
リケーターに含まれるまで不活性な開始剤を含み得る（ここで使用する「開始剤
」の範囲内にある。）。例えば、ベンゾイルペルオキシド含有モノマーは、アミ
ン促進剤含有チップと結合して重合性材料として使用できる。または、メチルエ
チルケトンペルオキシド含有モノマーは、ナフテン酸コバルト含有チップと結合
して重合性材料として使用できる。チップおよび／またはアプリケーターが適切
に熱や光（例えば紫外線または可視光線）等の刺激を受ける場合には、このよう
な熱や光等の刺激により活性化される開始剤が適当である。
スト状材料等の液体形状でもよい。また、開始剤は、表面活性剤または乳化剤等
の種々の添加剤を含んでもよい。好ましくは、開始剤は、重合性および／または
架橋性材料に対して溶解性であり、および／または態様では、開始剤が重合性お
よび／または架橋性材料と共溶出するのを助ける少なくとも１種の界面活性剤か
ら構成され、および／または該界面活性剤を伴っている。態様では、該界面活性
剤は重合性および／または架橋性材料に開始剤を溶解するのを助けることができ
る。 特定な系に対する特定な開始剤は過度の実験なく当業者により決定可能である
。適当な開始剤は、非制限的に、洗剤組成物；界面活性剤；例えば、ポリソルベ
ート２０（例えばTween 20TM、ICI Americasより）、ポリソルベート8０（例え
ばTween 80TM、ICI Americasより）、およびポリオキサマー等の非イオン性界面
活性剤；臭化テトラブチルアンモニウム等の陽イオン界面活性剤、テトラデシル
硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤、水酸化ドデシルジメチル（３−スルホ
プロピル）アンモニウム内部塩等の両性イオンまたは双性イオン界面活性剤、内
部塩；アミン、イミン、およびアミド類、例えばイミダゾール、トリプトアミン
、尿素、アルギニン、およびポビジン；ホスフィン、ホスファイト、およびホス
ホニウム塩、例えばトリフェニルホスファインおよびトリエチルホスファイト；
アルコール、例えばエチレングリコール、メチルガレート、アスコルビン酸、タ
ンニンおよびタンニン酸；無機塩基および塩、例えば重亜硫酸ナトリウム、水酸
化マグネシウム、硫酸カルシウムおよび珪酸ナトリウム；硫黄化合物、例えばチ
オウレアおよびポリスルフィド；重合性環状エーテル、例えば、モネンシン、ノ
ナクチン、クラウンエーテル、カリックスアレンおよび重合性エポキシド；環式
および非環式炭酸塩、例えば炭酸ジエチル；相転移触媒、例えばAliquat 336、
有機金属、例えばコバルトナフテネート、およびマンガンアセチルアセトン；お
よびラジカル開始剤およびラジカル、例えばジ−ｔ−ブチル過酸化物およびアゾ
ビスイソブチロニトリルを例示できる。重合性および／または架橋性材料は、触
媒または促進剤により活性化されるまで、またアプリケーターチップ内等のアプ
リケーターに含まれるまで不活性な開始剤を含み得る（ここで使用する「開始剤
」の範囲内にある。）。例えば、ベンゾイルペルオキシド含有モノマーは、アミ
ン促進剤含有チップと結合して重合性材料として使用できる。または、メチルエ
チルケトンペルオキシド含有モノマーは、ナフテン酸コバルト含有チップと結合
して重合性材料として使用できる。チップおよび／またはアプリケーターが適切
に熱や光（例えば紫外線または可視光線）等の刺激を受ける場合には、このよう
な熱や光等の刺激により活性化される開始剤が適当である。
【００４４】
開始剤がアプリケーター内またはアプリケーター上に含まれる場合、開始剤は
アプリケーターチップの表面に塗布してもよく、または、アプリケーターチップ
のマトリックスまたは内部に含浸または取り込んでもよい。例えば、開始剤は開
始剤含有液体培地を使用してアプリケーターチップに対してスプレー、ディップ
ピング、またはブラッシングにより、アプリケーターチップに塗布することがで
きる。液体培地は、エーテル、アセトン、メタノール、エタノール、ペンタン、
またはそれらの混合物等の非水溶媒を含んでもよく、または、水溶液を含んでも
よい。好ましくは、液体培地は、低沸点溶媒である。さらに、アプリケーターチ
ップ上の開始剤は、種々の濃度で培地中に存在してもよい。その濃度は、０〜５
０重量％、好ましくは０．００１〜２５重量％、最も好ましくは０．０１〜１０
重量％である。勿論、量の選択は、所望のモノマーや工程の条件に依存し、これ
らの範囲外の濃度も許容し得る。 開始剤は、開始剤のプレフォームされたフィルムの形態でアプリケーターチッ
プに適用される。開始剤は、スパッタリング等の蒸着により固体に塗布すること
ができる。さらに、開始剤は、例えばチップ組み立ての間にアプリケーターチッ
プに取り込むことができる。このことは、開始剤をアプリケーターチップ材料と
混合することにより達成され、その後所望の形態にアプリケーターチップ材料を
成形する。
アプリケーターチップの表面に塗布してもよく、または、アプリケーターチップ
のマトリックスまたは内部に含浸または取り込んでもよい。例えば、開始剤は開
始剤含有液体培地を使用してアプリケーターチップに対してスプレー、ディップ
ピング、またはブラッシングにより、アプリケーターチップに塗布することがで
きる。液体培地は、エーテル、アセトン、メタノール、エタノール、ペンタン、
またはそれらの混合物等の非水溶媒を含んでもよく、または、水溶液を含んでも
よい。好ましくは、液体培地は、低沸点溶媒である。さらに、アプリケーターチ
ップ上の開始剤は、種々の濃度で培地中に存在してもよい。その濃度は、０〜５
０重量％、好ましくは０．００１〜２５重量％、最も好ましくは０．０１〜１０
重量％である。勿論、量の選択は、所望のモノマーや工程の条件に依存し、これ
らの範囲外の濃度も許容し得る。 開始剤は、開始剤のプレフォームされたフィルムの形態でアプリケーターチッ
プに適用される。開始剤は、スパッタリング等の蒸着により固体に塗布すること
ができる。さらに、開始剤は、例えばチップ組み立ての間にアプリケーターチッ
プに取り込むことができる。このことは、開始剤をアプリケーターチップ材料と
混合することにより達成され、その後所望の形態にアプリケーターチップ材料を
成形する。
【００４５】
開始剤または速度調整剤が、組成物を基体に塗布する間に重合性モノマー組成
物にアクセスできさえすれば、適当な構造または方法を使用して、開始剤または
速度調整剤をアプリケーターに組み入れることができる。例えば、種々の設計の
アプリケーターが米国特許第５，９２８，６１１号および１９９８年４月３０日
出願米国特許出願第０９／０６９，９７９号並びに１９９８年４月３０日出願米
国特許出願第０９／０６９，８７５号に開示されている。これらを参照して、こ
こに取り込む。 本発明の組成物は繊維強化材および着色剤（例えば染料、顔料、無金属有機顔
料）をさらに含むことができる。適当な繊維強化材の例としては、ＰＧＡミクロ
繊維、コラーゲンミクロ繊維、セルロースミクロ繊維、およびオレフィンミクロ
繊維等を含む。適当な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチル
フェニル−アミノ］−９，１０アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ紫Ｎｏ．２）；６−
ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレン−スルホ
ン酸の二ナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ黄色Ｎｏ．６）；９−（ｏ−カルボキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンセン−３
−オン、二ナトリウム塩、一水和物（ＦＤ＋Ｃ赤Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸二ナトリウム（Ｆ
Ｄ＋Ｃ青Ｎｏ．２）；および［フタロシアニナート（２−）銅］等を例示できる
。 本発明にかかる他の組成物は米国特許第５６４，６６９号、第５，５８２，８
３４号、第５，５７５，９９７号、第５，５１４，３７１号、第５，５１４，３
７２号、第５，２５９，８３５号、米国特許出願第０８／７１４，２８８号に例
示されている。
物にアクセスできさえすれば、適当な構造または方法を使用して、開始剤または
速度調整剤をアプリケーターに組み入れることができる。例えば、種々の設計の
アプリケーターが米国特許第５，９２８，６１１号および１９９８年４月３０日
出願米国特許出願第０９／０６９，９７９号並びに１９９８年４月３０日出願米
国特許出願第０９／０６９，８７５号に開示されている。これらを参照して、こ
こに取り込む。 本発明の組成物は繊維強化材および着色剤（例えば染料、顔料、無金属有機顔
料）をさらに含むことができる。適当な繊維強化材の例としては、ＰＧＡミクロ
繊維、コラーゲンミクロ繊維、セルロースミクロ繊維、およびオレフィンミクロ
繊維等を含む。適当な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチル
フェニル−アミノ］−９，１０アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ紫Ｎｏ．２）；６−
ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレン−スルホ
ン酸の二ナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ黄色Ｎｏ．６）；９−（ｏ−カルボキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンセン−３
−オン、二ナトリウム塩、一水和物（ＦＤ＋Ｃ赤Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸二ナトリウム（Ｆ
Ｄ＋Ｃ青Ｎｏ．２）；および［フタロシアニナート（２−）銅］等を例示できる
。 本発明にかかる他の組成物は米国特許第５６４，６６９号、第５，５８２，８
３４号、第５，５７５，９９７号、第５，５１４，３７１号、第５，５１４，３
７２号、第５，２５９，８３５号、米国特許出願第０８／７１４，２８８号に例
示されている。
【００４６】
実施例１〜１１および比較例１〜７
種々の２−オクチルシアノアクリレートモノマー組成物を、選択した量の抗微
生物剤を２ｍＬの２−オクチルシアノアクリレートモノマーに添加することによ
り調製する。その後、この混合物をガラスバイアル中に封止し、攪拌する。特定
の抗微生物剤および添加された各々の量は以下の表１に記載する。 組成物の特性を、調製後約１分および２４時間またはそれ以上の時間にて記録
した。観察結果も表１に記載する。「透明」と記載されている全ての溶液は、各
抗微生物剤がモノマーに溶解性の溶液である。
生物剤を２ｍＬの２−オクチルシアノアクリレートモノマーに添加することによ
り調製する。その後、この混合物をガラスバイアル中に封止し、攪拌する。特定
の抗微生物剤および添加された各々の量は以下の表１に記載する。 組成物の特性を、調製後約１分および２４時間またはそれ以上の時間にて記録
した。観察結果も表１に記載する。「透明」と記載されている全ての溶液は、各
抗微生物剤がモノマーに溶解性の溶液である。
【００４７】
【表１】
【００４８】
比較例６の「懸濁液」は、不溶性材料が存在するが、完全には容器の底に沈殿
しているわけではないことを示している。 この結果は、全ての抗微生物剤がモノマー中で溶解性である、および／または
安定であることを示しているわけではない。特に、実施例１〜１１および比較例
１〜７の各々は、概ね比較できる量の抗微生物剤を含有しているが、比較例１〜
７のモノマー組成物はモノマー中の抗微生物剤の不溶性または抗微生物剤と混合
した後のモノマーの早期重合のいずれかを示している。 実施例１２〜２１および比較例８： 接着剤組成物は薬学的に規制された量の特定の抗微生物剤を、２−オクチルシ
アノアクリレートに添加することにより調製される。コントロール組成物（比較
例８）も、２−オクチルシアノアクリレートを使用するが、付加的な抗微生物剤
は含まない。溶液の全てを０年および２年の模擬保存期間に置く。この工程後、
各溶液の粘度を測定する。その後、最初に滅菌サイクルを加えてこの実験を繰り
返し、その後、同じ模擬保存期間条件にこの溶液を置く。再び、この工程後、各
溶液の粘度を測定する。測定した粘度値を以下の表２に記載する。表中、各デー
タポイントは３回の読みの平均である。
しているわけではないことを示している。 この結果は、全ての抗微生物剤がモノマー中で溶解性である、および／または
安定であることを示しているわけではない。特に、実施例１〜１１および比較例
１〜７の各々は、概ね比較できる量の抗微生物剤を含有しているが、比較例１〜
７のモノマー組成物はモノマー中の抗微生物剤の不溶性または抗微生物剤と混合
した後のモノマーの早期重合のいずれかを示している。 実施例１２〜２１および比較例８： 接着剤組成物は薬学的に規制された量の特定の抗微生物剤を、２−オクチルシ
アノアクリレートに添加することにより調製される。コントロール組成物（比較
例８）も、２−オクチルシアノアクリレートを使用するが、付加的な抗微生物剤
は含まない。溶液の全てを０年および２年の模擬保存期間に置く。この工程後、
各溶液の粘度を測定する。その後、最初に滅菌サイクルを加えてこの実験を繰り
返し、その後、同じ模擬保存期間条件にこの溶液を置く。再び、この工程後、各
溶液の粘度を測定する。測定した粘度値を以下の表２に記載する。表中、各デー
タポイントは３回の読みの平均である。
【００４９】
【表２】
【００５０】
表２の結果は、抗微生物剤の使用は、モノマー組成物の安定性に悪影響を与え
ないことを示している。組成物の粘度は滅菌工程後概ね増加しているが、組成物
の殆どの安定性は失われている。しかし、表２に記載したように、実施例１３お
よび２１における幾つかの試料は、粘度が高くなり過ぎて粘度を測定することが
できない。恐らくモノマーの早期重合のためであろう。他の組成物はコントロー
ル（比較例８）の粘度より概ね高いが、滅菌後の商業的に許容可能な安定性を未
だ示している。 実施例２２〜３１および比較例９： 種々の接着剤組成物は、薬学的に規制された量の特定の抗微生物剤を、２−オ
クチルシアノアクリレートに添加することにより調製する。コントロール組成物
（比較例９）も、２−オクチルシアノアクリレートを使用するが、いずれの抗微
生物剤も含有しない。溶液の全てを、２年の模擬保存期間に置く。この工程後、
溶液の各粘度を測定する。その後、最初に別の滅菌工程を加えてこの実験を繰り
返す。その後、０、１および２年間、同じ模擬保存期間条件にこの溶液を置く。
再び、この工程後、各溶液の粘度を測定する。測定した粘度値は、以下の表３に
示す。各データポイントは、４回の読みの平均である。
ないことを示している。組成物の粘度は滅菌工程後概ね増加しているが、組成物
の殆どの安定性は失われている。しかし、表２に記載したように、実施例１３お
よび２１における幾つかの試料は、粘度が高くなり過ぎて粘度を測定することが
できない。恐らくモノマーの早期重合のためであろう。他の組成物はコントロー
ル（比較例８）の粘度より概ね高いが、滅菌後の商業的に許容可能な安定性を未
だ示している。 実施例２２〜３１および比較例９： 種々の接着剤組成物は、薬学的に規制された量の特定の抗微生物剤を、２−オ
クチルシアノアクリレートに添加することにより調製する。コントロール組成物
（比較例９）も、２−オクチルシアノアクリレートを使用するが、いずれの抗微
生物剤も含有しない。溶液の全てを、２年の模擬保存期間に置く。この工程後、
溶液の各粘度を測定する。その後、最初に別の滅菌工程を加えてこの実験を繰り
返す。その後、０、１および２年間、同じ模擬保存期間条件にこの溶液を置く。
再び、この工程後、各溶液の粘度を測定する。測定した粘度値は、以下の表３に
示す。各データポイントは、４回の読みの平均である。
【００５１】
【表３】
【００５２】
表３の結果は抗微生物剤の使用はモノマー組成物の安定性に悪影響を与えない
ことを示している。組成物の粘度は保存期間のより長い模擬試験の工程の間に、
および滅菌工程の後に概ね増加しているが、組成物の殆どの安定性は失われる。
しかし、表３に記載するように、実施例２６の幾つかの例では滅菌工程の後固体
になり、比較例９の幾つかの試料は滅菌後に粘度が上がり過ぎて粘度の測定がで
きない。恐らく、モノマーの早期重合のためであろう。同様に、実施例の試料の
多くは模擬保存期間工程の間に固体になり、組成物が早期重合する傾向を示す。
すなわち、これらの試料は、他の試料より、より短い保存期間を有することを示
している。残りの組成物はコントロール（比較例９）よりも概ね高い粘度を有し
ているが、滅菌工程後商業的に許容可能な安定性を示している。
ことを示している。組成物の粘度は保存期間のより長い模擬試験の工程の間に、
および滅菌工程の後に概ね増加しているが、組成物の殆どの安定性は失われる。
しかし、表３に記載するように、実施例２６の幾つかの例では滅菌工程の後固体
になり、比較例９の幾つかの試料は滅菌後に粘度が上がり過ぎて粘度の測定がで
きない。恐らく、モノマーの早期重合のためであろう。同様に、実施例の試料の
多くは模擬保存期間工程の間に固体になり、組成物が早期重合する傾向を示す。
すなわち、これらの試料は、他の試料より、より短い保存期間を有することを示
している。残りの組成物はコントロール（比較例９）よりも概ね高い粘度を有し
ているが、滅菌工程後商業的に許容可能な安定性を示している。
【００５３】
さらに、表２および３に示す結果の比較は、抗微生物剤の幾つかは、滅菌の幾
つかの形態に適合するが他の形態には不適合であることを示している。例えば、
実施例１６および２６の比較は抗微生物剤デヒドロ酢酸が滅菌のある形態には適
合するが、別の形態の滅菌には不適当であることを示している。同様に、比較例
２１および３１は抗微生物剤のチモールが別の形態の滅菌よりある形態の滅菌に
より適合することを示している。 本発明は好ましい態様について説明したのであって、特定の例に限定されるも
のではない。本発明の範囲を離れることなく、当業者は別の態様や改変を実施で
きる。
つかの形態に適合するが他の形態には不適合であることを示している。例えば、
実施例１６および２６の比較は抗微生物剤デヒドロ酢酸が滅菌のある形態には適
合するが、別の形態の滅菌には不適当であることを示している。同様に、比較例
２１および３１は抗微生物剤のチモールが別の形態の滅菌よりある形態の滅菌に
より適合することを示している。 本発明は好ましい態様について説明したのであって、特定の例に限定されるも
のではない。本発明の範囲を離れることなく、当業者は別の態様や改変を実施で
きる。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月１０日（２００２．５．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項４８】 請求項１〜２７のうちいずれか１項に記載の組成物中で前記モ
ノマーを重合することにより形成されるポリマーフィルム。
ノマーを重合することにより形成されるポリマーフィルム。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月１５日（２００２．５．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
さらに、シアノアクリレート組成物中の全ての微生物が破壊される程の完全な
滅菌が行われた場合でさえ、滅菌後の適切でない扱いまたは空気中への露出によ
り、結果的に、シアノアクリレート組成物中へ微生物が入り、成長することにな
る。 したがって、特に、医療用途では、シアノアクリレート組成物中での微生物の
成長が阻害され、接着剤組成物の特性が損なわれない、モノマーシアノアクリレ
ート組成物に対する改良の必要性がある。 種々の添加剤をシアノアクリレート組成物に添加することが知られている。例
えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１８９５０は、無傷のまたは破れたヒトの皮膚
に対する局所的な用途に対する配合であり、好ましくは、可塑化剤を組成物へ添
加することのない、混合アルキルシアノアクリレート組成物を開示する。この組
成物はヒドロキノンを安定化剤として含む。 ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４２１４２には、容器に入れられて電子線滅菌にか
けて液体接着剤組成物を滅菌する方法が開示されている。この組成物はヒドロキ
ノンまたは安息香酸を安定化剤として含むことができる。 米国特許第４，０７６，６８５号はバインダーとして熱可塑性シアノアクリレ
ートポリマー材料を含有するコアまたはモールド組成物、およびバインダー中に
存在する重合阻害剤の阻害効果を除くことにより組成物を固くするためにバイン
ダーを重合する方法を開示する。この組成物はヒドロキノンを安定化剤として含
むことができる。 特開昭５３−０５８５４１号（特公昭６１−００８１１１号）は特定の中性ま
たは弱い合成香料をシアノアクリレート接着剤組成物に添加する。この中性また
は弱い合成香料はチモール等のフェノール類を含むことができる。 米国特許第４，９８０，０８６号は、硬化性組成物を開示する。これには、有
機または無機化合物の粉末が添加され、２−シアノアクリレート中に分散され、
酸性物質および塩基性物質を安定化剤として含む。安定化剤はヒドロキノンを含
むことができ、有機または無機化合物としては銀、銅等を含み得る。有機または
無機化合物はシアノアクリレートに添加され、ペーストを形成する。 米国特許第４，３０７，２１６号は、α−シアノアクリレート化合物、エステ
ルエーテル化合物および好ましくは、ポリヒドロキシ安息香酸化合物から構成さ
れる接着剤組成物を開示する。
滅菌が行われた場合でさえ、滅菌後の適切でない扱いまたは空気中への露出によ
り、結果的に、シアノアクリレート組成物中へ微生物が入り、成長することにな
る。 したがって、特に、医療用途では、シアノアクリレート組成物中での微生物の
成長が阻害され、接着剤組成物の特性が損なわれない、モノマーシアノアクリレ
ート組成物に対する改良の必要性がある。 種々の添加剤をシアノアクリレート組成物に添加することが知られている。例
えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１８９５０は、無傷のまたは破れたヒトの皮膚
に対する局所的な用途に対する配合であり、好ましくは、可塑化剤を組成物へ添
加することのない、混合アルキルシアノアクリレート組成物を開示する。この組
成物はヒドロキノンを安定化剤として含む。 ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４２１４２には、容器に入れられて電子線滅菌にか
けて液体接着剤組成物を滅菌する方法が開示されている。この組成物はヒドロキ
ノンまたは安息香酸を安定化剤として含むことができる。 米国特許第４，０７６，６８５号はバインダーとして熱可塑性シアノアクリレ
ートポリマー材料を含有するコアまたはモールド組成物、およびバインダー中に
存在する重合阻害剤の阻害効果を除くことにより組成物を固くするためにバイン
ダーを重合する方法を開示する。この組成物はヒドロキノンを安定化剤として含
むことができる。 特開昭５３−０５８５４１号（特公昭６１−００８１１１号）は特定の中性ま
たは弱い合成香料をシアノアクリレート接着剤組成物に添加する。この中性また
は弱い合成香料はチモール等のフェノール類を含むことができる。 米国特許第４，９８０，０８６号は、硬化性組成物を開示する。これには、有
機または無機化合物の粉末が添加され、２−シアノアクリレート中に分散され、
酸性物質および塩基性物質を安定化剤として含む。安定化剤はヒドロキノンを含
むことができ、有機または無機化合物としては銀、銅等を含み得る。有機または
無機化合物はシアノアクリレートに添加され、ペーストを形成する。 米国特許第４，３０７，２１６号は、α−シアノアクリレート化合物、エステ
ルエーテル化合物および好ましくは、ポリヒドロキシ安息香酸化合物から構成さ
れる接着剤組成物を開示する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
開始剤または速度調整剤が、組成物を基体に塗布する間に重合性モノマー組成
物にアクセスできさえすれば、適当な構造または方法を使用して、開始剤または
速度調整剤をアプリケーターに組み入れることができる。例えば、種々の設計の
アプリケーターが米国特許第５，９２８，６１１号および１９９８年４月３０日
出願米国特許出願第０９／０６９，９７９号並びに１９９８年４月３０日出願米
国特許出願第０９／０６９，８７５号に開示されている。これらを参照して、こ
こに取り込む。 本発明の組成物は繊維強化材および着色剤（例えば染料、顔料、無金属有機顔
料）をさらに含むことができる。適当な繊維強化材の例としては、ＰＧＡミクロ
繊維、コラーゲンミクロ繊維、セルロースミクロ繊維、およびオレフィンミクロ
繊維等を含む。適当な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチル
フェニル−アミノ］−９，１０アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ紫Ｎｏ．２）；６−
ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレン−スルホ
ン酸の二ナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ黄色Ｎｏ．６）；９−（ｏ−カルボキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンセン−３
−オン、二ナトリウム塩、一水和物（ＦＤ＋Ｃ赤Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸二ナトリウム（Ｆ
Ｄ＋Ｃ青Ｎｏ．２）；および［フタロシアニナート（２−）銅］等を例示できる
。 本発明にかかる他の組成物は米国特許第５６４，６６９号、第５，５８２，８
３４号、第５，５７５，９９７号、第５，５１４，３７１号、第５，５１４，３
７２号、第５，２５９，８３５号、米国特許第６，１４３，３５２号に例示され
ている。
物にアクセスできさえすれば、適当な構造または方法を使用して、開始剤または
速度調整剤をアプリケーターに組み入れることができる。例えば、種々の設計の
アプリケーターが米国特許第５，９２８，６１１号および１９９８年４月３０日
出願米国特許出願第０９／０６９，９７９号並びに１９９８年４月３０日出願米
国特許出願第０９／０６９，８７５号に開示されている。これらを参照して、こ
こに取り込む。 本発明の組成物は繊維強化材および着色剤（例えば染料、顔料、無金属有機顔
料）をさらに含むことができる。適当な繊維強化材の例としては、ＰＧＡミクロ
繊維、コラーゲンミクロ繊維、セルロースミクロ繊維、およびオレフィンミクロ
繊維等を含む。適当な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチル
フェニル−アミノ］−９，１０アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ紫Ｎｏ．２）；６−
ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレン−スルホ
ン酸の二ナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ黄色Ｎｏ．６）；９−（ｏ−カルボキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンセン−３
−オン、二ナトリウム塩、一水和物（ＦＤ＋Ｃ赤Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸二ナトリウム（Ｆ
Ｄ＋Ｃ青Ｎｏ．２）；および［フタロシアニナート（２−）銅］等を例示できる
。 本発明にかかる他の組成物は米国特許第５６４，６６９号、第５，５８２，８
３４号、第５，５７５，９９７号、第５，５１４，３７１号、第５，５１４，３
７２号、第５，２５９，８３５号、米国特許第６，１４３，３５２号に例示され
ている。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ウプヴァン ナラング
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27613 ローリー アダマストン ドライ
ヴ 9024
(72)発明者 ウボンワン エイ スチュワート
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27313 ダーハム グレンダリオン ドラ
イヴ 4802
(72)発明者 ダニエル エル ヘドグペス
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27613 ローリー レイ ロード 7308
(72)発明者 エブラヒーム ティー バデジョ
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27560 モーリスヴィル ガンバーデリ
コート 103
(72)発明者 ローレンス エイチ メインウォーリング
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27616 ローリー ウォルフトラップ ロ
ード 4417
Ｆターム(参考） 4J040 DF041 DF051 HA076 HB07
HB08 HB21 HB22 HB35 HD03
HD41 KA27 KA41
Claims (51)
- 【請求項１】 重合性アルキルシアノアクリレートモノマーおよび抗微生物保存
剤を含んで構成されるモノマー接着剤組成物であって、前記抗微生物保存剤が室
温下に前記モノマー中に溶解可能であり、前記モノマーの実質的に全てが前記組
成物形成後少なくとも５分間安定であるモノマー接着剤組成物。 - 【請求項２】 前記組成物形成後、前記組成物が、少なくとも１時間、好ましく
は少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも１８箇月間、さらに好ましく
は少なくとも２４箇月間安定である請求項１記載の接着剤組成物。 - 【請求項３】 前記保存剤の濃度が前記組成物全体中で実質的に均一である請求
項１または２記載の接着剤組成物。 - 【請求項４】 前記モノマーが、ｎ−ブチルシアノアクリレート、２−オクチル
シアノアクリレート、およびエチルシアノアクリレートからなる群より選択され
る少なくとも１種である請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物
。 - 【請求項５】 前記保存剤が、パラベン類およびクレゾール類からなる群 より選択される請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。
- 【請求項６】 前記保存剤が、１〜４個の炭素原子のアルキル基を有するアルキ
ルパラベン類からなる群から選択される請求項１〜４のうちいずれか１項に記載
の接着剤組成物。 - 【請求項７】 前記保存剤が、メチルパラベンである請求項１〜４のうちいずれ
か１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項８】 前記保存剤がヒドロキノン、ピロカテコール、レゾルシノール、
４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、キャプタン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブ
チルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール
、クレゾール、デヒドロアセト酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパ
ラベンナトリウム、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアル
コール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸
カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、
ソルビン酸、チメロサール、およびチモールからなる群から選択される請求項１
〜４のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項９】 前記保存剤が安息香酸である請求項１〜４のうちいずれか１項に
記載の接着剤組成物。 - 【請求項１０】 前記保存剤が４−クロロ−１−ブタノールである請求項１〜４
のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１１】 前記保存剤がヒドロキノンである請求項１〜４のうちいずれか
１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１２】 前記保存剤がチモールである請求項１〜４のうちいずれか１項
に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１３】 前記保存剤が４−オキシ安息香酸メチルである請求項１〜４の
うちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１４】 前記保存剤が元素金属および金属化合物からなる群から選択さ
れる請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１５】 前記保存剤が銀および銅からなる群から選択される元素金属で
ある請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１６】 前記保存剤が、水銀化合物、塩化銅、硫酸銅、銅ペプチド、塩
化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸銀、沃化銀、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、塩化銀、ク
エン酸銀、酸化銀、硫酸銀、およびヨードチンキからなる群から選択される金属
化合物である請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１７】 前記保存剤が、塩化フェノール水銀、酢酸フェノール水銀、ア
セトメロクトール(acetomeroctol)、ニトロメルソール、チメロサール、マーキ
ュロクロム、塩化水銀、および沃化水銀からなる群から選択される水銀化合物で
ある請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項１８】 前記保存剤が、前記モノマー中で溶解性または不溶性である非
重合体安定化材料により供給される請求項１〜１７のうちいずれか１項に記載の
接着剤組成物。 - 【請求項１９】 前記保存剤が、前記材料により放出されるイオンを含んで構成
される請求項１８記載の接着剤組成物。 - 【請求項２０】 前記材料が前記モノマー中で不溶性である請求項１８または１
９記載の接着剤組成物。 - 【請求項２１】 前記材料が中空球、中実ボール、立方体、平らなシートからな
る群から選択される形態である請求項１８〜２０のうちいずれか１項に記載の接
着剤組成物。 - 【請求項２２】 前記保存剤が亜鉛化合物である請求項１〜４のうちいずれか１
項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項２３】 さらに、亜鉛化合物を含んで構成される請求項１〜２２のうち
いずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項２４】 前記亜鉛化合物が、シアノアクリル酸の亜鉛塩、シアノ酢酸の
亜鉛塩、ジシアノグルタル酸の亜鉛塩、ロジンの亜鉛塩、酸化亜鉛、ポリシアノ
アクリル酸の亜鉛塩、ポリアクリル酸の亜鉛塩、バシトラシン亜鉛、サリチル酸
亜鉛、ステアリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、酪酸亜鉛、およびこれらの混合物から
なる群から選択される請求項２３記載の接着剤組成物。 - 【請求項２５】 前記組成物が、２５℃にて、約１〜５０００センチポイズ、好
ましくは約３〜６００センチポイズ、より好ましくは約４〜５０または１００〜
２５０センチポイズの粘度を有する請求項１〜２４のうちいずれか１項に記載の
接着剤組成物。 - 【請求項２６】 前記組成物がゲルである請求項１〜２５のうちいずれか１項に
記載の接着剤組成物。 - 【請求項２７】 前記接着剤組成物がさらに可塑化剤を含んで構成される１〜２
６記載の接着剤組成物。 - 【請求項２８】 前記組成物が無菌である請求項１〜２７記載の接着剤組成物。
- 【請求項２９】 前記接着剤組成物が使い捨て容器に充填される請求項１〜２８
のうちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項３０】 前記組成物が複数回使用の容器に充填される請求項１〜２８の
うちいずれか１項に記載の接着剤組成物。 - 【請求項３１】 モノマー接着剤組成物を製造する方法であって、重合性アルキ
ルシアノアクリレートモノマー中に抗微生物保存剤を溶解する工程を含んで構成
され、前記保存剤が室温下にモノマー中に溶解し、前記組成物が前記組成物形成
後少なくとも５分間安定である方法。 - 【請求項３２】 前記組成物形成後、前記組成物が、少なくとも１時間、好まし
くは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも１８箇月間、さらに好まし
くは少なくとも２４箇月間安定である請求項３１記載の方法。 - 【請求項３３】 前記保存剤の濃度が前記組成物全体中で実質的に均一である請
求項３１または３２記載の方法。 - 【請求項３４】 前記保存剤が、前記モノマー中で溶解性または不溶性である非
重合体安定化材料により供給される請求項３１〜３３のうちいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項３５】 前記保存剤が、前記材料により放出されるイオンを含んで構成
される請求項３４記載の方法。 - 【請求項３６】 前記材料が前記モノマー中に不溶性である請求項３４記載の方
法。 - 【請求項３７】 さらに、前記混合物を滅菌する工程を含んで構成される請求項
３１〜３６のうちいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項３８】 無菌の抗微生物接着剤組成物を製造する方法であって、 重合性アルキルシアノアクリレートモノマーと抗微生物保存剤との混合物
を容器に入れる工程、 前記容器を封止する工程、および 前記容器中の前記混合物を滅菌する工程、 を含んで構成され、前記混合物形成後、前記混合物が少なくとも５分間安定であ
る方法。 - 【請求項３９】 前記組成物形成後、前記混合物が、少なくとも１時間、好まし
くは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも１８箇月間、さらに好まし
くは少なくとも２４箇月間安定である請求項３８記載の方法。 - 【請求項４０】 前記保存剤が室温下で前記モノマー中に溶解性であり、かつ前
記混合物が溶液である請求項３８または３９記載の方法。 - 【請求項４１】 前記保存剤の濃度が前記溶液全体中で実質的に均一である請求
項４０記載の方法。 - 【請求項４２】 滅菌工程が、乾熱、湿熱、ガンマ線照射、電子線照射、マイク
ロ波照射、またはレトルト缶詰により実施される請求項３８〜４１のうちいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項４３】 前記滅菌工程が、乾熱により実施される請求項３８〜４１のう
ちいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項４４】 前記滅菌工程が、ガンマ線照射により実施される請求項３８〜
４１のうちいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項４５】 前記滅菌工程が、電子線照射により実施される請求項３８〜４
１のうちいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項４６】 前記滅菌工程が、レトルト缶詰により実施される請求項３８〜
４１のうちいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項４７】 前記容器が、ガラス、プラスチック、および金属からなる群か
ら選択される少なくとも１種の材料により形成される請求項３８〜４６のうちい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項４８】 前記容器が、プラスチックにより形成される請求項３８〜４６
のうちいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項４９】 前記容器が、ガラスにより形成される請求項３８〜４６のうち
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５０】 前記混合物が、さらに少なくとも１種の安定化剤を含んで構成
される請求項３８〜４９のうちいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５１】 請求項１〜３０のうちいずれか１項に記載の組成物中で前記モ
ノマーを重合することにより形成されるポリマーフィルム。
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