ES2279880T3 - Adhesivo que incluye un medicamento. - Google Patents

Abstract

Adhesivo líquido, estable, para cerrar heridas, comprendiendo, el adhesivo, un cianoacrilato, un agente terapéutico que comprende un antibiótico de penilicilina, encapsulado en una microcápsula, y un agente formador de defectos, en donde, el agente formador de defectos, es capaz de retirarse de un matriz curada de cianoacrilato, mediante solvatación en una solución, con lo cual se forman una pluralidad de defectos en la matriz, permitiendo la liberación del agente terapéutico desde la matriz, a una tasa controlada.

Description

Adhesivo que incluye un medicamento.

Sector de la invención

La presente invención, proporciona formulaciones de adhesivos de cianoacrilato que contienen un medicamento, para cerrar heridas.

Antecedentes y transfondo de la invención

La tecnología de cerrado de heridas, continúa estando involucrada con alternativas que no se basen en suturas, tales como las consistentes en grapas, cintas quirúrgicas y, más recientemente, adhesivos de tejido, los cuales han ganado el reconocimiento y la aceptación como procedimientos efectivos de cerrado de heridas. Se han estudiado, de una forma extensiva, dos diferentes formas de adhesivos a base de tejidos, para el cierre de heridas: adhesivos de tejido de cianoacrilato, y sellantes a base fibrina. Los sellantes de fibrina, no han ganado aceptación, debido a la reducida resistencia a la tracción del polímero de fibrina, al prolongado tiempo de preparación, y al riesgo de transmisión vírica. Los cianoacrilatos, están reconocidos como adhesivos superiores para el cierre de heridas de la piel, y están experimentando una modificación continua, para mejorar la tecnología.

Una propiedad común para la totalidad de los cianoacrilatos, es la capacidad para unirse y polimerizarse en presencia de agua, para formar una unión o enlace entre los dos lados de una herida, para mantenerla en posición. Cuando se utiliza para el cierre de heridas, el cianoacrilato, polimeriza en presencia de moléculas de agua, en la superficie de la piel, formando un puente y unión, que mantiene al tejido conjuntamente, para los propósitos de curado de heridas. El material polimerizado, se desprende, a continuación, de una forma progresiva y lenta, en escamas, después de mantener los tejidos de la piel en esta posición. Las dificultades y riesgos asociados con el uso de cianoacrilatos, son bien conocidos. Los cianoacrilatos, son tóxicos, y pueden acontecer reacciones adversas, debido al hecho de la hipersensibilidad a los cianoacrilatos en sí mismos o formaldehído, uno de los materiales de partida utilizados para la preparación de los adhesivos de cianoacrilato.

Los primeros cianoacrilatos utilizados como tejidos adhesivos, incluían a los cianoacrilatos de cadena corta, a los que, comúnmente, se les hace referencia, como Super Glues®, (marca registrada de pegamentos) y estaban asociados con reacciones inflamatorias agudas, graves y crónicas. Subsiguientemente, ganaron aceptación los cianoacrilatos de cadena larga, incluyendo a los cianoacrilatos de butilo, y de octilo. Mientras que, los cianoacrilatos de butilo, proporcionan un cierre efectivo de laceraciones e incisiones superficiales simples, éstos son tóxicos cuando se introducen en áreas vasculares, y exhiben una reducida resistencia a la tracción, y una alta fragilidad.

Los cianoacrilatos de octilo, han probado ser adhesivos superiores para el cierre de heridas, habiendo demostrado una mayor resistencia a la tracción que los cianoacrilatos de butilo, y son remarcablemente no tóxicos, cuando se utilizan para el cierre de heridas de la piel. El cianoacrilato de octilo, ha sido aprobado por parte de la FDA, para su uso como un adhesivo de tejido. No obstante, existen problemas asociados con su uso, incluyendo a una mayor incidencia en la infección de heridas, cuando se compara a un suturado como un procedimiento de cerrado de heridas. También, los fluidos sanguíneos y corporales, desencadenan una polimerización prematura del cianoacrilato, dando como resultado una masa plastificada de aspecto feo, con muy poca unión de la piel. Es también difícil de mantener adhesivo fuera de la herida. La reacción de polimerización, es exotérmica y, el calor generado, puede dar como resultado una disconformidad del paciente. Los cianoacrilatos de octilo, pueden tener una baja viscosidad, provocando el que éstos avancen hacia áreas no deseadas o a al interior de la herida. Así, por ejemplo, los cianoacrilatos que penetren en el interior del ojo, pueden dar como resultado una tarsorrafia (fusión de los párpados) o una lesión en la córnea.

La publicación de patente internacional WO 99/42 535, da a conocer composiciones de adhesivos de cianoacrilatos, para sellar heridas, las cuales pueden comprender agentes microencapsulantes que reducen la concentración de formaldehído, es decir "secuestrantes de formaldehído". El secuestrante de formaldehído, es efectivo para reducir los niveles de concentración de formaldehído activo, reducción ésta que se efectúa durante la biodegradación in vivo del polímero. El adhesivo, puede también comprender, opcionalmente, un medicamento.

La publicación de patente estadounidense WO 96/00 760, da a conocer adhesivos de cianoacrilato para el sellado de heridas, los cuales comprenden una cantidad efectiva de modificador del pH, para modificar el pH de un entorno medioambiental inmediato, in vivo, del adhesivo, al cual se produce la biodegradación del adhesivo, a una tasa diferente que la correspondiente a un valor pH fisiológico. El modificador del pH, puede microencapsularse, con objeto de controlar la biodegradación del polímero.

La publicación de patente internacional WO 96/10 374, da a conocer un implante biomédico que comprende una matriz biomédica, un ejemplo dado de cianoacrilato, y un agente porosificante biodegradable. Adicionalmente al material de la matriz y al agente porosificante, el implante, puede incluir adicionalmente agentes terapéuticos. El agente porosificante, forma poros en la matriz, de tal forma que, los agentes terapéuticos, pueden liberarse desde la matriz.

Resumen de la invención

Existe una necesidad, en el arte especializado de la técnica del cerrado de heridas, en cuanto a disponer de un adhesivo que pueda cerrar heridas, con un reducido riesgo de infección, un sangrado reducido, un dolor reducido, un curtido reducido, y una apariencia cosmética mejorada.

Descripción resumida de los dibujos

La figura 1a, proporciona un esquema que ilustra la liberación de un medicamento encapsulado, desde una matriz de adhesivo de cianoacrilato. La figura 1a, proporciona un esquema de una sección transversal de una matriz de adhesivo que contiene microcápsulas. La figura 1b, proporciona un esquema de la liberación de las microcápsulas desde la matriz de adhesivo.

La figura 2, proporciona un espectro de IR para Penicilina G, gelatina, y microcápsulas de gelatina de Penicilina G.

La figura 3, proporciona un espectro UV, para Penicilina G, gelatina, y microcápsulas de gelatina de Penicilina G.

La figura 4, proporciona un espectro UV de una microcápsula de Sulfanilamida a 10, 50 y 105 minutos.

La figura 5a, proporciona un perfil de liberación de microcápsulas de gatifloxacina preparadas a partir de una solución acuosa reticulante (eficacia de captura 2,3%, carga de fármacos 0,7%); y la figura 5b, proporciona un perfil de liberación de microcápsulas de gatifloxacina preparadas a partir de una solución de formaldehído-acetona (eficacia de captura 53%, carga de fármacos 0,7%).

La figura 6, proporciona un espectro UV de extractos de Penicilina G encapsulada y no encapsulada, en película solidificada de cianoacrilato.

La película 7, proporciona un espectro UV de extractos de Sulfanilamida en películas lisas y ásperas de cianoacrilato solidificado.

La figura 8, proporciona una curva de liberación (concentración versus tiempo) de Sulfanilamidum, desde dos porciones de una muestra de película de adhesivo con cloruro sódico como agente de formación de defectos.

La figura 9, proporciona la curva de liberación (concentración versus tiempo) de Sulfanilamidum, desde dos porciones de una muestra de película de adhesivo con polietilenglicol.

La figura 10, proporciona una curva de liberación (concentración versus tiempo) de Gatifloxacina, desde dos porciones de una muestra de película de adhesivo con polietilenglicol, o sin éste, como agente de formación de defectos.

Las figuras 11a y 11b, son imágenes SEM de la superficie de un adhesivo solidificado que contiene un 16% de PEG 600, antes de la extracción con solución acuosa.

Las figuras 12a y 12b, son imágenes SEM de la superficie de un adhesivo solidificado que contiene un 16% de PEG 600, antes de la extracción con solución acuosa.

La figura 13, muestra el efecto de un cultivo bacteriano, después de la exposición a Gatifloxacina, sobre filtro de papel, y adhesivos solidificados que incluyen sólo PEG, sólo Gatifloxacina microencapsulada, y Gatifloxacina microencapsulada con PEG.

La figura 14, proporciona las curvas de liberación (porcentaje de liberación versus tiempo) de Gatifloxacina, de películas de adhesivo que contienen un 0, un 5,6 y un 19%, en peso, de polietilenglicol.

La figura 15, proporciona las curvas de liberación (porcentaje de liberación versus tiempo) de Gatifloxacina, de películas de adhesivo que tienen un espesor de 1 mm y 0,2 mm.

La figura 16, proporciona un esquema que ilustra una carga separada para adhesivo antibiótico de cianoacrilato.

Las figuras 17a y 17b, son imágenes ópticas al microscopio de microcápsulas de fosfato de sodio y dexametasona-gelatina.

La figura 18, proporciona curvas de liberación (porcentaje de liberación versus tiempo), para microcápsulas de DST-gelatina, con diferentes factores de relación DST-gelatina y tiempos de reticulación.

La figura 19, proporciona cromatogramas de HPLC para soluciones de DST y una solución de extracción de película de adhesivo solidificada, que contiene microcápsulas de DST.

\newpage

La figura 20, proporciona el espectro UV de una solución de extracción de microcápsulas de Vitamina C (extracto VC-MC), solución de extracción de película adhesiva que contiene microcápsulas de Vitamina C (VC-MC-SG) y solución acuosa de Vitamina C (solución VC).

Descripción detallada de las formas preferidas de presentación Introducción

La descripción y los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran una forma preferida de presentación de la presente invención.

La cirugía mínimamente invasiva (MIS), ha reducido el sufrimiento de los pacientes. Los adhesivos médicos de cianoacrilato, se han utilizado de una forma efectiva en el sellado o cerrado de heridas adquiridas durante tal tipo de cirugía, así como también para el cerrado de otras heridas tales como las laceraciones. Una forma de presentación que se describe aquí, proporciona un adhesivo médico de cianoacrilato que contiene un medicamento que pueden liberarse y suministrarse a la herida, de una forma controlada.

El medicamento, puede suministrarse a una herida que se haya cerrado con los adhesivos dados a conocer. En una forma preferida de presentación, el medicamento incorporado en el interior del adhesivo y suministrado a la herida, se encapsula utilizando tecnologías conocidas de microencapsulación. En otras formas de presentación el medicamento, se añade directamente al adhesivo. Los adhesivos de una forma preferida, pertenecen a la clase de adhesivos de cianoacrilato. Con objeto de facilitar la liberación del medicamento desde la matriz de adhesivo, se formula un agente de formación de defectos o de poros en el adhesivo. La figura 1a, proporciona un esquema de microcápsulas que contienen medicamentos dentro de una matriz de adhesivo. La matriz, puede también incluir un agente formador de defectos o de poros, de una forma típica, un polímero hidrofílico o sal soluble en agua (figura 1b). Después del contacto con una solución acuosa (por ejemplo, sangre o fluido de tejido), el agente formador de defectos o de poros, puede solubilizarse, dejando detrás, vías de paso hacia el interior de la matriz de adhesivo (figura 1c). El medicamento microencapsulado, puede entonces liberarse desde la matriz del adhesivo, a través de estos defectos o poros (figura 1d).

Los adhesivos de formas preferidas de presentación, pueden poseer varias propiedades deseables, incluyendo, pero no de una forma limitativa en cuento a éstas, una viscosidad incrementada y una tasa de curado incrementada. El uso de adhesivos de formas preferidas de presentación, puede permitir el logro de varios efectos positivos, incluyendo, pero de una forma limitativa en cuanto a éstas, el control de la infección, el control del dolor, una aplicación más sencilla del adhesivo, el facilitar la curación de la piel, y un curtido reducido.

El término "eficacia de atrapado", tal y como se utiliza aquí, en este documento, conjuntamente con los fármacos, medicamentos u otras substancias microencapsuladas, es un amplio término y se utiliza, en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, al peso del fármaco, medicamento, u otras substancias de la microcápsula, dividido por la cápsula de la microencapsulada.

Medicamentos

Los medicamentos, son las penicilinas (penicilina G salde sodio, amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina, nafcilina, peperacilina, piperacilina, ticarcilina).

Medicamentos microencapasulados

Ciertos medicamentos, composiciones farmacéuticas, agentes terapéuticas, y otras substancias que se deseen incorporar en un adhesivo médico de cianoacrilato, pueden contener grupos reactivos que activen la polimerización de ésteres cianoacrílicos, dando como resultado un curado prematuro del adhesivo. Otras substancias, pueden ser sensibles a los componentes del adhesivo de cianoacrilato y, como resultado, pueden experimentar reacciones químicas adversas o convertirse en menos activas o no activas. Estos efectos, pueden dar como resultado una inactividad de los medicamentos y fallo de los adhesivos, mediante la solidificación durante el almacenaje. La microencapsulación, es una técnica efectiva para evitar la interacción química no deseada entre los medicamentos y los cianoacrilatos.

En una forma preferida de presentación, antibióticos de penicilina, se encuentran atrapados en microcápsulas de gelatina hidrofílica, y se mezclan con adhesivos de ésteres cianoacrílicos. Otros materiales preferidos de envoltura, incluyen a los alcoholes solubles en agua y óxidos de políetileno. Las envolturas de las microcápsulas, bloquean reacciones indeseadas procediendo a prevenir el contacto directo de los antibióticos y cianoacrilatos. La microencapsulación, permite el uso de un espectro de antibióticos con una sensibilidad apropiada a diferentes microorganismos. Los antibióticos microencapsulados, proporcionan una liberación controlada de antibióticos desde los adhesivos solidificados, a concentraciones pre-seleccionadas.

Las técnicas de microencapsulación, involucran el recubrimiento de partículas sólidas de pequeñas partículas sólidas, o burbujas de gas, con una película delgada de material, proporcionando, el material, una envoltura protectora para los contenidos de la microcápsula. Las microcápsulas apropiadas para el uso en las formas preferidas de presentación, pueden ser de cualquier tamaño apropiado, de una forma típica, de aproximadamente 1 \mum o menos a aproximadamente 1000 \mum o más, de una forma preferible, de aproximadamente 2 \mum a aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ó 900 \mum y, de una forma más preferible, de aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 \mum, a aproximadamente 10, 15, 20, 25, 20, 35 40 ó 45 \mum. En ciertas formas de presentación, puede preferirse el utilizar microcápsulas de unos tamaños correspondientes a la gama de los nanometros. Tales tipos de microcápsulas, pueden ser de un tamaño comprendido dentro de unos márgenes que van de aproximadamente 10 nm o menos, hasta menos de 1000 nm (1 \mum), de una forma preferible, desde aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, ó 90 nm, hasta aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ó 900 nm.

Mientras que, en la mayoría de las formas de presentación, se encapsula un medicamento u otra substancia en fase sólida, en ciertas formas de presentación, puede ser preferible el incorporar una substancia liquida o gaseosa. Las microcápsulas que contienen líquidos o gases, pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en el arte especializado de la técnica de formación de microcápsulas y, tales tipos de microcápsulas, pueden incorporarse en los adhesivos de las formas preferidas de presentación.

Componentes de las microcápsulas

Las microcápsulas, son formas preferidas de presentación, las cuales contienen un material de carga o relleno. El material de carga o relleno es, de una forma típica, uno o más medicamentos u otras formulaciones farmacéuticas, opcionalmente, en combinación con substancias distintas de los medicamentos o formulaciones farmacéuticas. En ciertas formas de presentación, puede ser preferible el hecho de que, las microcápsulas, contengan una o más substancias que no incluyan medicamentos o formulaciones farmacéuticas. El material de carga o relleno, se encapsula dentro de la microcápsula mediante un material de envoltura.

Los materiales típicos de envoltura, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la gorma arábica, gelatina, etilcelulosa, poliurea, poliamida, aminoplasto, maltodextrina, y aceite vegetal hidrogenado. Mientras que, puede utilizarse cualquier material apropiado, en las formas preferidas de presentación, se prefiere, generalmente, el utilizar un material de envoltura comestible, aprobado para su uso en aplicaciones para aplicaciones alimenticias o farmacéuticas. Tales tipos de material de envoltura, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la goma arábica, gelatina, dietilcelulosa, maltodextrina, y aceites vegetales hidrogenados. La gelatina, se prefiere especialmente, debido a su reducido coste, a su biocompatibilidad y a la facilidad con la cual pueden prepararse las microcápsulas con envolturas de gelatina. En ciertas formas de presentación, no obstante, pueden preferirse otros materiales de envoltura. El material de envoltura óptimo, puede depender del tamaño de partícula y de la distribución del tamaño de partícula del material de partida, la forma de las partículas del material de carga o relleno, la compatibilidad con el material de carga o relleno, la estabilidad del material de carga o relleno, y la tasa de liberación del material de carga o relleno, desde la microcápsula.

Procedimiento de microencapsulación

Pueden utilizarse una variedad de procedimientos de encapsulación, para preparar la microcápsulas de las formas preferidas de presentación. Estos procedimientos, incluyen a procedimientos de fase de gas o procedimientos de vacío, en donde, el recubrimiento, se proyecta en forma pulverizada, o de forma distinta, se deposita sobre las partículas de material de llenado, de tal modo que se forme una envoltura, o en donde, un líquido, se proyecta por pulverización, en una fase de gas y, subsiguientemente, se solidifica para producir microcápsulas. Los procedimientos apropiados, incluyen también a procedimientos de emulsión y de dispersión, en donde, las microcápsulas, se forman en la fase líquida, en un reactor.

Secado mediante proyección pulverizada

La encapsulación mediante secado por proyección pulverizada, involucra la proyección en forma pulverizada (spray) de una solución concentrada de material de envoltura, que contiene partículas de material de carga o relleno o una dispersión de material de carga o relleno, líquido, inmiscible, al interior de una cámara calentada, en donde acontece una rápida desolvatación. Puede utilizarse cualquier disolvente apropiado, no obstante, el procedimiento, se prefiere, mayormente, para su uso con sistemas acuosos. El secado mediante proyección pulverizada (spray), se utiliza comúnmente para preparar microcápsulas que incluyen materiales de envoltura, que incluyen, por ejemplo, a la gelatina, gelatina hidrolizada, goma arábica, almidón modificado, matodextrinas, sucrosa, o sorbitol. Cuando se utiliza una solución acuosa como material de envoltura, el material de carga o relleno, incluye, de una forma típica, un líquido hidrofóbico o un aceite inmiscible con agua. Los dispersantes y/o emulsionantes, pueden añadirse a la solución concentrada de material de envoltura. Mediante procedimientos de secado mediante proyección pulverizada, pueden prepararse microcápsulas relativamente pequeñas, por ejemplo, de un tamaño de menos de aproximadamente una 1 \mum a un tamaño mayor de aproximadamente 50 \mum. Las partículas resultantes, pueden incluir partículas individuales, así como también agregados de partículas individuales. La cantidad de material de carga o relleno que puede encapsularse utilizando técnicas de secado por proyección pulverizada es, de una forma típica, de menos de aproximadamente un 20%, en peso, de la microcápsula, a no más de un 60%, en peso, de la microcápsula. El procedimiento, se prefiere, debido al hecho de que, éste es de bajo coste, comparado con otros procedimientos, y tiene una extensa utilidad en la preparación de microcápsulas comestibles. El procedimiento, puede no preferirse para la preparación de materiales sensibles al calor.

\newpage

En otra variedad de secado por proyección pulverizada, se utiliza aire enfriado, en lugar de desolvatación, para solidificar una mezcla molida de material de envoltura que contiene material de cargo o relleno, en forma de partículas o un líquido inmiscible. Se utilizan, de una forma típica, varios tipos de grasas, ceras alcoholes grasos y ácidos grasos, como materiales de envoltura, en tales tipos de procedimientos de encapsulación. El procedimiento, se prefiere, generalmente, para la preparación de microcápsulas que tienen envolturas insolubles en agua.

Microencapsulación en lecho fluidificado

La encapsulación en la que se utiliza la tecnología de lecho fluidificado, involucra el proyectar por pulverización (spray) un material de envoltura, líquido, generalmente, en forma de solución o en forma fundida, sobre partículas sólidas suspendidas en una corriente de gas, de una forma típica, aire caliente y, las partículas de esta forma encapsuladas, se enfrían subsiguientemente. Los materiales de envoltura comúnmente utilizados, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los coloide, polímeros solubles en disolventes, y azúcares. El material de envoltura, puede aplicarse a las partículas, desde la parte superior del reactor, o puede aplicarse, como una proyección pulverizada (spray), desde el fondo del reactor, por ejemplo, como en el procedimiento de Wurster. Las partículas, se mantienen en el reactor, hasta que se logra un espesor total de recubrimiento deseado. La microencapsulación en lecho fluidificado, se utiliza comúnmente para la preparación de ingredientes de alimentos y composiciones farmacéuticas, solubles en agua. El procedimiento, es particularmente apropiado para recubrir partículas de formas irregulares. La encapsulación de lecho fluidificado, se utiliza, de una forma típica, para preparar microcápsulas mayores de aproximadamente 100 \mum, no obstante, pueden también prepararse micropartículas más pequeñas.

Coacervación de complejos

Puede utilizarse un par de polielectrolitos cargados de forma opuesta, capaz de formar un coacervato de complejo líquido (a saber, una masa de partículas coloidales que se encuentran unidas conjuntamente mediante atracción electrostática, para formar microcápsulas mediante coacervación de complejos. Un polianión preferido, es gelatina, la cual es capaz de formar complejos con una variedad de polianiones. Los polianiones típicos, incluyen a la goma arábica, polifosfato, ácido poliacrílico, y alginato. La coacervación de complejos, se utiliza, principalmente, para encapsular líquidos inmiscibles con agua, o sólidos insolubles en agua. El procedimiento, no es apropiado para su uso con substancias solubles en agua, o substancias sensibles a las condiciones ácidas.

En la coacervación de complejos, de gelatina con goma arábica, se dispersan un material soluble en agua, en una emulsión caliente de gelatina acuosa y, a continuación, la goma arábica y agua, se añaden a esta emulsión. El pH de la fase acuosa, se ajusta a un pH ligeramente ácido, formando, con ello, el coacervato de complejos, el cual se absorbe en la superficie del material de carga o relleno. El sistema, se enfría, y se añade un agente reticulante, tal como el gluturaldehído. Las microcápsulas, pueden opcionalmente tratarse con urea y formaldehído, a un bajo valor pH, de tal forma que se reduzca el carácter hidrofílico de la envoltura, facilitando, con ello, el secado, sin una excesiva formación de agregados. Las microcápsulas resultantes, pueden secarse, a continuación, para formar una materia en polvo.

Incompatibilidad polímero-polímero

Pueden preparase microcápsulas utilizando una solución que contiene dos polímeros líquidos, los cuales son incompatibles, pero solubles, en un disolvente común. Uno de los polímeros, se absorbe, preferencialmente, por parte del material de carga o relleno. Cuando el material de carga o relleno, se dispersa en la solución, éste se recubre inmediatamente mediante una película delgada del polímero que se absorbe preferencialmente. Las microcápsulas, se obtienen mediante, bien ya sea una reticulación del polímero absorbido, o bien ya sea mediante la adición de un no disolvente para el polímero, a la solución. Se procede, a continuación, a retirar los líquidos, para obtener las microcápsulas, en forma de una materia en polvo, seca.

La encapsulación de incompatibilidad polímero-polímero, puede llevarse a cabo en un medio acuoso o no acuoso. Ésta se utiliza, de una forma típica, para la preparación de microcápsulas que contienen sólidos polares con solubilidad al agua limitada. Los materiales de envoltura apropiados, incluyen a la etilcelulosa, poliláctidos, copolímeros láctido-glicólido. La encapsulación de incompatibilidad polímero-polímero, se prefiere, a menudo, para la encapsulación de composiciones farmacéuticas orales o parenterales, especialmente, aquéllas que contienen proteínas o polipéptidos, debido al hecho de que, las microcápsulas biodegradables, pueden prepararse fácilmente. Las microcápsulas preparadas mediante encapsulación de incompatibilidad polímero-polímero, tienden a ser más pequeñas que las microcápsulas preparadas mediante otros procedimientos y, de una forma típica, tienen diámetros de 100 \mum o menos.

Polimerización interfases

Las microcápsulas, pueden prepararse procediendo a conducir reacciones de polimerización a interfases, en un líquido. En un procedimiento de microencapsulación de este tipo, se prepara una dispersión de dos líquidos inmiscibles. La fase dispersada, forma un material de carga o relleno. Cada fase, contiene un reactivo por separado, siendo, los reactivos, capaces de experimentar una reacción de polimerización, para formar una envoltura. El reactivo de la fase dispersada y el reactivo en una fase continua, reaccionan en la interfase, entre la fase dispersada y la fase continua, para formar una envoltura. El reactivo, en la fase continua, se conduce, de una forma típica, a la interfase, mediante un procedimiento de difusión. Una vez que se ha iniciado la reacción, la envoltura, se convierte eventualmente en una barrera para la difusión y, con ello, limita la tasa de la reacción de polimerización interfases. Esto puede afectar a la morfología y uniformidad del espesor de la envoltura. Los dispersantes, pueden añadirse a la fase continua. La fase dispersada, puede incluir un disolvente acuoso o un disolvente no acuoso. La fase continua, se selecciona como siendo inmiscible, en la fase dispersada.

Los reactivos típicos de polimerización, pueden incluir cloruros de ácidos o isocianatos, los cuales son capaces de experimentar una reacción de polimerización, con aminas o alcoholes. La amina o alcohol, se solubiliza en la fase acuosa, en una fase no acuosa, capaz de solubilizar la amina o alcohol. El cloruro ácido o isocianato, se disuelve, a continuación, en la fase inmiscible de agua (o de disolvente no acuoso). De una forma similar, las partículas sólidas que contienen reactivos o que tienen reactivos, como recubrimiento, sobre la superficie, pueden dispersarse en un líquido, en el cual, las partículas sólidas, no son substancialmente solubles. Los reactivos en las partículas sólidas, reaccionan, a continuación, con reactivos, en la fase continua, par formar una envoltura.

En otro tipo de microencapsulación, mediante polimerización interfases, a la cual se le hace comúnmente referencia como encapsulación in situ, un material de carga o relleno, en forma de partículas substancialmente insolubles, o en forma de un líquido inmiscible en agua, se dispersa en una fase acuosa. La fase acuosa, contiene urea, melamina, condensado de urea-formaldehído soluble en agua, o condensado de urea-melamina, soluble en agua. Para formar una envoltura que encapsule la materia de carga o relleno, se añade formaldehído, a la fase acuosa, la cual se calienta y se acidifica. A continuación, se deposita un producto de condensación sobre la superficie del material de núcleo dispersado, a medida que la reacción de polimerización progresa. De una forma distinta a la reacción de polimerización interfases anteriormente descrita, arriba, el procedimiento, puede ser apropiado, para su uso con materiales de carga o relleno sensibles, puesto que, los agentes reactivos, no tienen que disolverse en el material de carga o relleno. En un procedimiento in situ relacionado, un líquido o sólido inmiscible con agua, que contiene un monómero de vinilo inmiscible con agua y un iniciador de monómero de vinilo, se dispersa en una fase acuosa. La polimerización, se inicia, procediendo a calentar, y se produce una envoltura de vinilo, en la interfase con la fase acuosa.

Polimerización en fase de gas

Las microcápsulas, pueden prepararse procediendo a exponer partículas de material de carga o relleno, a un gas capaz de experimentar polimerización sobre la superficie de las partículas. En un procedimiento de este tipo, el gas, contiene dímeros de p-xileno, que polimerizan en la superficie de las partículas, para formar una envoltura de poli(p-xileno). Puede ser necesario un equipo especializado de recubrimiento, para conducir tales tipos de procedimientos de recubrimiento, convirtiendo el procedimiento en más caro que ciertos procedimientos de encapsulación en fase líquida. También, el material de carga o relleno a ser encapsulado, de una forma preferible, no es sensible a los reactivos y condiciones de la reacción.

Evaporación del disolvente

Las microcápsulas, pueden prepararse procediendo a retirar un disolvente volátil, de la emulsión de dos líquidos miscibles en agua, por ejemplo, una emulsión del tipo aceite en agua, del tipo aceite en aceite, o del tipo agua en aceite. El material de carga o relleno, se disuelve, se dispersa, o se emulsiona en la solución. Los disolventes apropiados, incluyen al cloruro de metileno y al acetato de etilo. La evaporación del disolvente, es un procedimiento preferido para la encapsulación de materiales solubles en agua, por ejemplo, polipéptidos. Cuando tales tipos de disolventes deben ser encapsulados, se añade, de una forma típica, un agente espesante, a la fase acuosa y, a continuación, la solución, se enfría, para gelificar la fase acuosa, antes de retirar el disolvente. Pueden también añadirse agentes dispersantes, a la emulsión, previamente a la retirada del disolvente. El disolvente, se retira, de una forma típica, mediante la evaporación a la presión atmosférica o a presión reducida. La microcápsulas inferiores a 1 \mum, o por encima de 1000 \mum, de diámetro, pueden prepararse utilizando procedimientos de evaporación de disolventes.

Encapsulación por fuerza centrífuga

La encapsulación mediante fuera centrífuga, utiliza, de una forma típica, una copa perforada, la cual utiliza una emulsión de una envoltura y un material de carga o relleno. La copa, se sumerge en un baño de aceite y gira a una tasa determinada, con lo cual, se forman gotitas que incluyen el material de envoltura y de carga o relleno, en el aceite, fuera de la copa giratoria. Las gotitas, se gelifican mediante enfriamiento, para proporcionar partículas cargadas con aceite, las cuales, pueden secarse a continuación. La microcápsulas de esta forma producidas, son generalmente relativamente grandes. En otra variación de la encapsulación mediante fuerza centrífuga, a la cual se le hace referencia como separación mediante suspensión rotativa, se introduce una mezcla de partículas de material de carga o relleno y o bien una envoltura molida o bien una solución de la envoltura, se introducen, en un disco giratorio. Las partículas recubiertas, son lanzadas desde los bordes del disco, en donde, éstas se gelifican o se desolvatan y se colectan.

Encapsulación mediante tobera de inyección sumergida

La microcencapsulación mediante tobera de inyección sumergida, involucra, de una forma general, el proyectar por pulverización (spray), una mezcla líquida de material de envoltura y de carga o relleno, a través de una corriente de fluido portador o de soporte. Las gotitas resultantes, se gelifican y se enfrían. Las microcápsulas de esta forma producidas, son, de una forma general, relativamente grandes.

Desolvatación

En la desolvatación o secado extractivo, se procede a atomizar una dispersión de material de carga o relleno, en una solución o dispersión concentrada de material de envoltura, en un disolvente de desolvatación, de una forma típica, un alcohol miscible en agua, en donde se utiliza una dispersión acuosa. Se utilizan, de una forma típica, materiales de envoltura solubles en agua, incluyendo a las maltodextrinas, azúcares y gomas. Los disolventes preferidos de solvatación, incluyen a los alcoholes solubles en agua, tales como el 2-propanol o los poli glicoles. Las microcápsulas resultantes, no tienen una fase claramente distintiva del material de carga o relleno. La microcápsulas de esa forma producidas, contienen, de una forma típica, menos de aproximadamente un 15%, en peso, de material de llenado, pero, en ciertas formas de presentación, pueden contener más material de carga o relleno.

Liposomas

Los liposomas, son microcápsulas de un tamaño que se encuentra comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente menos de 30 nm a un tamaño mayor de 1 mm. Éstos consisten en una bicapa de fosfolípido que encapsula un espacio acuoso. Las moléculas de lípidos, se ordenan, ellas mismas, mediante la exposición de sus grupos polares de cabeza, hacia la fase acuosa y, los grupos hidrocarburos hidrofóbicos, se adhieren conjuntamente en la bicapa, formando hojas de lípidos, concéntricas y compactas, que separan las regiones acuosas. Los medicamentos, pueden, o bien ya sea encapsularse en el espacio acuoso, o bien ya sea atraparse entre las bicapas de lípidos. El que un medicamento se encapsule, depende de sus características fisicoquímicas y de la composición del lípido. Los liposomas, pueden liberar lentamente cualquier medicamento, mediante la hidrólisis enzimática del
lípido.

Procedimientos varios de microencapsulación

Mientras que, los procedimientos de microencapsulación descritos anteriormente, arriba, son los que se prefieren de una forma general, para preparar las microcápsulas de formas preferidas de presentación, pueden también utilizarse otros procedimientos apropiados de microencapsulación, tal y como se conoce por parte de las personas expertas en el arte especializado de la técnica. Además, en ciertas formas de presentación, puede desearse incorporar un medicamento microencapsulado u otra substancia, directamente en una matriz sólida de una substancia portadora o de soporte, a modo de vehículo. En tales tipos de formas de presentación, puesto que el medicamento u otra substancia del cianoacrilato, entrará en contacto, previamente al curado del adhesivo, el medicamento u otras substancia es, de una forma preferible, no substancialmente sensible al cianoacrilato, y no provoca un curado substancial prematuro del adhesivo, previamente a la aplicación. Las microcápsulas que se añaden al adhesivo, pueden ser todas ellas del mismo tipo, y contener los mismo medicamentos u otras substancias, o pueden incluir una variedad de tipos y/o de medicamentos encapsulados u otras substancias.

Medicamentos microencapsulados preferidos

En formas preferidas de presentación, se encapsulan antibióticos de penicilina en microcápsulas hidrofílicas de gelatina, previamente a la incorporación en el adhesivo de cianoacrilato, de tal forma que se eviten reacciones no deseadas entre los antibióticos y el cianoacrilato.

Adhesivos de cianoacrilato

Los adhesivos de las formas preferidas de presentación, incluyen a los ésteres 2-cianoacrílicos, a los que se les hace usualmente referencia como cianoacrilatos. Los cianoacrilatos, son resinas cristalinas duras, las cuales exhiben una excelente adherencia a superficies de alta energía, tales como la piel, pero que no forman uniones fuertes con materiales de baja energía, por ejemplo, poliolefinas, politetrafluoroetileno (comercializado en el mercado con el nombre de Teflon®), y poli(cloruro de vinilo) (al que se le hace usualmente referencia como vinilo). Los polímeros de cianoacrilato, se forman espontáneamente cuando sus monómeros líquidos se emplazan entre dos superficies íntimamente unidas. Las excelentes propiedades adherentes de los polímeros de cíanoacrilato, provienen de las características de alejamiento de los electrones adyacentes a los dobles enlaces polimerizables, lo cual cuenta para ambas, la reactividad o tasa de curado extremadamente alta, y su naturaleza polar, las cuales capacitan a los polímeros a adherirse tenazmente a muchos substratos diversos.

Química de los monómeros de cianoacrilato

Algunas de las características más usuales de los monómeros de monoacrilato, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a los ésteres de etilo, de metilo, de isopropilo, de n-butilo, de iso-butilo, de metoxietilo, de etoxietilo, y de octilo. Los adhesivos de cianoacrilato, se fabrican y se comercializan, en el mundo entero, por parte de varias compañías, incluyendo a la firma Loctite, una Compañía de Henkel, de Rocky Hill, CT, SAFE-T-LOC International Corporation of Lombard, IL, SUR-Lok Corporation de Walwoorth, WI, y Elmer Products, de Columbus, OH, el fabricante de la bien conocida Krazy Glue®. La capacidad de los cianoacrilatos para curar rápidamente y unirse a la piel, convierte a éstos en particularmente buenos para su uso como adhesivos médicos. Los adhesivos médicos apropiados para su uso como adhesivos médicos, incluyen al 2-cianoacrilato de octilo, comercializado en el merado como Dermabond®, adhesivo tópico para la piel, fabricado por la firma Ethicon, Inc., una empresa de Johnson & Johnson, de Somerville, NJ, y cianoacrilato de butilo, comercializado en el mercado como Vetbond®, por parte de la firma World Precision Instruments, Inc. of Sarasota, FL.

Los monómeros de ésteres 2-cianoacrílicos, son todos ellos líquidos acuosos claros y poco densos, con viscosidades de 1-3 mPa. Solamente unos pocos de los muchos ésteres que se han preparado y caracterizado, son de un significativo interés comercial. Los cianoacrilatos de metilo y etilo, son los más comúnmente utilizados para adhesivos industriales. Los adhesivos de cianoacrilato, para utilizaciones médicas y veterinarias, incluyen, de una forma generalizada, a los cianoacrilatos de alquilo de cadenas más largas, incluyendo a los ésteres de butilo y octilo.

Los monómeros de base, son demasiado poco densos para un uso conveniente y, así, por lo tanto, se formulan, de una forma general, con estabilizadores, espesantes, y aditivos modificantes de las propiedades. Las viscosidades de tales tipos de adhesivos, pueden ser de una gama comprendida dentro de unos márgenes que van desde la correspondiente al monómero de base, hasta los geles tixotrópicos. Los ésteres de alquilo, se caracterizan por unos olores fuertes, lacrimógenos, tenuemente dulces, mientras que, los ésteres de alcoxialquilo, son casi inodoros, pero son de una adherencia menos efectiva.

Formación de enlaces

Los monómeros de cianoacrilatos, líquidos, polimerizan casi instantáneamente, vía un mecanismo aniónico, cuando se ponen en contacto con una superficie débilmente básica o alcalina. Incluso la presencia de una substancia débilmente básica, tal como una humedad de superficie absorbida, es apropiada para iniciar la reacción de curado. La reacción de curado, prosigue, hasta que todos los monómeros disponibles hayan reaccionado, o hasta que ésta se haya terminado con especies ácidas. El tiempo de fijación para el cianoacrilato, acontece en un transcurso de algunos segundos, sobre superficies fuertemente catalíticas, tales como la piel, hasta algunos minutos, sobre superficies no catalíticas. Pueden utilizarse acelerantes de superficie o aditivos que mejoran la tasa de curado, para hacer disminuir el tiempo de fijación sobre superficies no catalíticas. No obstante, tales tipos de acelerantes y aditivos, no se prefieren, generalmente, para su uso en la unión de la piel, debido a la naturaleza catalítica de la superficie de la piel. La reacción de polimerización básica, incluye las siguientes etapas de iniciación, propagación y terminación:

100

Formulaciones adhesivas de cianoacrilatos

Los adhesivos de cianoacrilatos, son solubles en N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y nitrometano. Los cianoacrilatos, son resinas termoplásticas duras, claras, vítreas, con unos altos valores de resistencia a la tracción, pero tienden a ser frágiles o quebradizas, y tienen únicamente unas resistencias al impacto y al pelado, que van desde un valor reducido hasta un valor moderado. Los materiales elastoméricos, pueden disolverse en formulaciones adhesivas de cianoacrilato, para proporcionar un adhesivo curado de mayor flexibilidad y tenacidad. Los ésteres de alquilo de cadena larga, tienen, generalmente, tasas de curado más largas, reducidos valores de resistencia a la tracción, de resistencia a la tracción por cizallamiento y de dureza, en comparación con los ésteres de alquilo de cadena corta. Los ésteres de alquilo de cadena larga, exhiben, también, reducidas temperaturas de transición de gas (T_{g}), y temperaturas de servicio de unión adhesiva, cuando se comparan con los ésteres de alquilo de cadena corta.

Si bien los ésteres de cianoacrilatos de alquilo, son los adhesivos de cianoacrilato más comunes, en ciertas formas de presentación, puede ser preferible el utilizar un adhesivo de éster de cianoacrilato, distinto que el correspondiente a un éster de alquilo. Así, por ejemplo, los ésteres de alilo, los cuales pueden reticular mediante un mecanismo de radicales libres, mediante al grupo alquilo, pueden utilizarse en aplicaciones, en donde se desee una resistencia térmica incrementada. Los ésteres de alcoxialquilo, pueden utilizarse en aquéllas aplicaciones en donde sea deseable un olor reducido, y en donde, unas prestaciones técnicas adhesivas, ligeramente reducidas, sean aceptables.

Los adhesivos de cianoacrilato, se preparan vía la reacción de condensación de Knoevenagel, en la cual, el correspondiente cianoacetato de alquilo, reacciona con un formaldehído, en presencia de un catalizador básico, para formar un polímero de bajo peso molecular. La suspensión polímera, se acidifica, y se retira el agua. El polímero, se craquea y se redestila, a alta temperatura, en una combinación apropiada de estabilizador, para evitar la repolimerización prematura. Los ácidos fuertes protónicos o de Lewis, son los que se utilizan, normalmente, en combinación con reducidas cantidades de un estabilizador por radicales libres.

Los adhesivos formulados a partir de ésteres 2-cianoacrílicos, contienen, de una forma típica, estabilizadores y espesantes, y pueden también contener endurecedores, colorantes y otros aditivos especiales mejoradores de las propiedades. Se requieren ambos tipos de estabilizadores, los estabilizadores aniónicos y los estabilizadores radicales, puesto que, el monómero, polimerizará vía ambos mecanismos. Si bien el mecanismo de polimerización aniónica representado anteriormente, arriba, es la reacción predominante, el monómero, experimentará una polimerización por radicales libres, bajo una prolongada exposición al calor o a la luz. Con objeto de extender el tiempo de duración de conservación de las formulaciones adhesivas de cianoacrilato, se añaden, a las formulaciones, estabilizantes por radicales libres, tales como las quinonas o fenoles impedidos. Pueden también añadirse inhibidores aniónicos tales como el óxido nítrico. Tales tipos de inhibidores, alteran la viscosidad y la tasa de polimerización, minimizando con ello el riesgo de derrame o desbordamiento accidental, y facilitando la aplicación.

Ambos, los cianoacrilatos líquidos y curados, soportan la combustión, y puede acontecer una polimerización altamente exotérmica, procedente de la adicción directa de substancias catalíticas, tales como agua, alcoholes, y bases, tales como aminas, amoníaco, substancias cáusticas, o procedente de la contaminación con activadores de superficie.

Adhesivos de cianoacrilato para usos médicos

Los adhesivos de cianoacrilato, se unen rápidamente a la piel, debido a la presencia de humedad y proteína en la piel. Los cianoacrilatos de octilo, son los adhesivos de cianoacrilato más ampliamente utilizados para el cerrado o sellado de tejidos. Cuando se encuentran unidos a tejidos, los cianoacrilatos de octilo, son cuatro veces más fuertes y menos tóxicos que los cianoacrilatos de butilo. No obstante, el cianoacrilato de butilo, es algunas veces el que se prefiere, para sellar laceraciones profundas, debido al hecho de que éste se desintegra más fácilmente, y puede absorberse por parte del tejido, más rápidamente que el cianoacrilato de octilo.

Los ésteres 2-cianoacrílicos, tiene olores fuertes, picantes, y son lacrimógenos, incluso a concentraciones muy débiles. Estos ésteres, pueden ser irritantes para la nariz, la garganta y los ojos, a concentraciones tan reducidas como las correspondientes a 3 ppm. Es deseable una buena ventilación, cuando se utilizan los adhesivos, y debe evitarse el contacto con los ojos, u otras partes sensibles del cuerpo, cuando se utilizan adhesivos de cianoacrilato para el cerrado de heridas. Los polímeros curados de ésteres 2-cianoacrílicos, son relativamente no tóxicos, convirtiéndose, con ello, en apropiados para uso médico. Mientras que puede observarse una ligera irritación de la piel, no existe evidencia de sensibilización o absorción de los adhesivos de cianoacrilatos, a través de la piel.

Aditivo formador de defectos o de poros, para adhesivos

Los ésteres cianoacrílicos, forman una densa estructura, después de la solidificación, la cual inhibe la penetración de los medicamentos contenidos en el adhesivo, en la sangre o en los tejidos. La liberación controlada de medicamentos, a partir de los adhesivos de cianoacrilato, se logra, típicamente mediante una o dos de la siguientes rutas: 1) la biodegradación de cianoacrilatos, en presencia de enzimas procedentes de la sangre o de tejidos alrededor de la herida, en donde se aplican los pegamentos antisépticos; 2) aspereza (desigualdades) o huecos, provocados por el recubrimiento no uniforme de adhesivos a la herida; y 3) mediante defectos artificialmente introducidos en la matriz adhesiva, procediendo a mezclar ciertos materiales hidrofílicos en el adhesivo. Cuando el agua entra en contacto con los materiales hidrofílicos, en la matriz adhesiva, los materiales se disuelven en el agua, y dejan pasajes por detrás de ellos. Estos pasajes, facilitan la liberación controlada de medicamentos, desde microcápsulas, permitiendo el que el agua pase a través de la matriz adhesiva.

En formas preferidas de presentación, la liberación controlada de medicamentos, desde la matriz adhesiva, se logra, principalmente, mediante la utilización de defectos o poros, artificialmente introducidos. Tales tipos de defectos, pueden introducirse utilizando sales solubles en agua, tales como el cloruro sódico, en forma de polvo. No obstante, en formas de presentación particularmente preferidas, se añade polietilenglicol (PEG), en el adhesivo, para formar defectos, que proporcionan el paso de los medicamentos microencapsulados en la matriz adhesiva, incrementando, con ello, la tasa se liberación de los medicamentos, en la película adhesiva solidificada. De una forma general, se prefiere agua, en lugar de sales solubles en agua, puesto que, ésta, proporciona una mezcla más homogénea con los adhesivos de cianoacrilato, con respecto a la forma que lo hacen las sales solubles en agua, tales como el cloruro sódico.

Los defectos o pasos para la liberación de medicamentos, desde una película o matriz adhesiva solidificada, se proporcionan, de una forma preferible, procediendo a añadir PEG, con un peso molecular de 600, a un adhesivo de cianoacrilato. Mientras que, el polietilenglicol es el agente de formación de defectos preferido, los defectos, pueden también formarse procediendo a añadir cualquier material hidrofílico apropiado al adhesivo de cianoacrilato. Los materiales hidrofílicos apropiados, incluyen, aunque no de una forma limitativa, a los polímeros solubles en agua o polímeros miscibles con agua, sales solubles en agua, moléculas pequeñas solubles en agua, productos naturales solubles en agua, mezclas y combinaciones de entre éstos, y por el estilo.

Los polímeros solubles en agua apropiados, incluyen, aunque no de una forma limitativa, al polietilenglicol (PEG), polietilenglicolpropionaldehído, copolímeros de etilen-glicol/propilenglicol, monometoxi-polietilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinl-alcohol (PVA), polivinil-pirrolidona, poli-1,3-dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de etileno/anhídrido maléico, poli\beta-(aminoácidos)(incluyendo a ambos, los homopolímeros y los copolímeros aleatorios), poli(n-vinilpirrolidona)polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol (PG), y otros óxidos de polialquileno, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (POG) (por ejemplo, glicerol) y otros polioles polioxietilados, sorbitol polioxietilado, o glucosa polioxietilada, ácidos colónicos, y oros polímeros de hidratos de carbono, Ficoll o dextrano y mezclas de entre éstos. El polímero soluble en agua utilizado, de una forma preferible, se aprueba para el uso clínico.

Pueden utilizarse los polímeros solubles en agua de cualquier peso molecular. No obstante, se prefiere que el peso molecular, se seleccione de tal forma que, la cadena de polímero, sea de aproximadamente la misma longitud que la del adhesivo de cianoacrilato en el cual ésta se encuentra mezclada. Un PEG con un peso molecular de 600, proporciona unas prestaciones técnicas satisfactorias, cuando se mezcla con Super Glue.

Las formas de presentación discutidas anteriormente, arriba, se refieren a adhesivos de cianoacrilato. Los procedimientos de las formas preferidas de presentación, a saber, la formación de poros o defectos mediante solvatación de un componente hidrofílico, en la matriz adhesiva, pueden también aplicarse a adhesivos de otras formas químicas. De una forma preferible, tales tipos de adhesivos, forman matrices similares a las de los cianoacrilatos curados, es decir, matrices que son substancialmente no porosas en ausencia de aditivos, y substancialmente solubles en agua. Tales tipos de adhesivos, pueden incluir, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a epoxis, resinas y por el estilo, tal y como se conoce en el arte especializado de la técnica. Tales tipos de adhesivos, pueden ser de utilidad en aplicaciones distintas a las del cerrado de heridas u otras aplicaciones médicas, es decir, aplicaciones, en donde se desee una liberación controlada de una substancia, desde la matriz adhesiva, bajo condiciones de humedad o mojado.

Puede también ser deseable, en ciertas formas de presentación, el proporcionar un adhesivo que no contenga ningún medicamento, pero, el cual, tenga una degradación o tasa de desintegración más rápida que la de un adhesivo no aditivado. Para tales tipos de aplicaciones, al adhesivo, se le puede añadir un agente de formación de defectos, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba.

Agentes antidegradación

Los materias ácidos solubles en agua, pueden reducir las tasas de polimerización y de degradación de los cianoacrilatos, reduciendo con ello, de una forma posible, la toxicidad de los adhesivos de cianoacrilato. Así, por lo tanto, en ciertas formas de presentación, puede ser preferible el incorporar uno o más ácidos orgánicos o inorgánicos, fisiológicamente aceptables, en la formulación del adhesivo. Los ácidos apropiados, pueden ser sólidos o en forma líquida. Se prefieren los ácidos orgánicos comunes básicos, dibásicos o los ácidos orgánicos superiores, incluyendo, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, al ácido malónico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico y ácido acético. Otros ácidos apropiados, incluyen a los dihidrógenofosfatos e hidrógenosulfatos, o a las sales fisiológicamente aceptables de ácidos fosfóricos (por ejemplo, dihidrógenofosfato), ácidos sulfúricos (por ejemplo, ácido dihidrosulfúrico), ácidos hidrohálicos (por ejemplo, ácidos clorhídricos), y por el estilo.

Las sales de ácidos apropiadas, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente, a las sales de sodio, de potasio o calcio, así como también a las sales de amonio.

Adicionalmente a actuar como agentes antidegradación, los materiales ácidos solubles, pueden también actuar como agentes formadores de poros. En ciertas formas de presentación, en donde, el material ácido, funciona como agente formador de poros, puede preferirse el tener presente un agente formador de poros adicional, por ejemplo, etilenglicol. De una forma alternativa, en ciertas formas de presentación, el material ácido, puede añadirse a una formulación primaria, debido a su actividad antidegradación, con objeto de proporcionar un adhesivo de reducida toxicidad. En tales formas de presentación, el adhesivo, puede contener, o no, uno o más agentes formadores de poros, medicamentos, o cualquier otro aditivo, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba.

Con objeto de proporcionar una actividad antidegradación, en un transcurso de tiempo extendido, puede ser preferible el añadir el material ácido al adhesivo, en forma encapsulada. Los procedimientos apropiados de encapsulación, pueden incluir a aquéllos descritos anteriormente, arriba, para la preparación de medicamentos microencapsulados.

En formas preferidas de presentación, los materiales ácidos solubles en agua, incluyen vitamina C (ácido ascórbico), ácido cítrico, y aspirina (ácido salicílico). En formas de presentación particularmente preferidas, estos materiales ácidos, se proporcionan como microcápsulas de gelatina.

El material ácido soluble en agua, se añade, de una forma preferible, al cianoacrilato, a una concentración correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0%, en peso, a más de aproximadamente un 30%, en peso, de una forma más preferible, desde aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9% en peso, hasta aproximadamente un 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 6 29%, en peso, un de una forma mayormente preferible, desde aproximadamente un 10%, en peso, hasta aproximadamente un 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ó 19%, en peso. La concentración óptima, puede depender de la composición química, solubilidad y acidez del material, de la composición química del adhesivo de cianoacrilato, del hecho de si el ácido se encuentra presente en forma encapsulada o en forma no encapsulada, y de la tasa de liberación del ácido, si éste se encuentra en forma encapsulada. Cuando la substancia ácida debe proporcionarse en forma encapsulada, se prefiere, generalmente, el hecho de que, las microcápsulas sean de un tamaño comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 2 micrones o menos, hasta aproximadamente 100 micrones o más, de una forma preferible, desde aproximadamente 5 micrones hasta aproximadamente 60, 70, 80, ó aproximadamente 90 micrones y, de una forma mayormente preferible, desde aproximadamente 10, 15, 20, ó 25 micrones, hasta aproximadamente 35, 40, 45 ó 50 micrones. Las eficacias preferidas de captura o atrapado, son de un valor correspondiente a un porcentaje del 20%, en peso, o mayor, de una forma preferible, del 35%, en peso, o mayor y, de una forma mayormente preferible, del 50-80%, en peso, o mayor. La carga de fármaco es, de una forma preferible, de un valor correspondiente a un porcentaje que va desde aproximadamente un 1%, en peso, o menos, hasta aproximadamente un 50%, en peso, o más y, de una forma mayormente preferible, desde aproximadamente un 5%, en peso, hasta aproximadamente un 20%, en peso.

Formulación de adhesivo que contiene un medicamento microencapsulado

Las microcápsulas que contienen medicamentos u otras substancias, son las que se prefieren, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba. Con objeto de asegurar el hecho de que no acontezca el curado prematuro del adhesivo, mediante la adición de las microcápsulas, es deseable asegurar el hecho de que, las microcápsulas, se sequen completamente a fondo. En formas preferidas de presentación, las microcápsulas, se secan en presencia de un desecante y, de una forma más preferible, bajo la acción de vacío. Después del secado, las microcápsulas, se mantienen, de una forma preferible, bajo una atmósfera inerte de alta pureza, por ejemplo, nitrógeno seco o argón, hasta que éstas se añadan al cianoacrilato. Debido a al hecho de que, los compuestos básicos, catalizan la polimerización de los adhesivos de cianoacrilatos, es deseable el controlar las preparaciones de las microcápsulas y del adhesivo, de tal forma que se minimice la presencia de tales tipos de compuestos.

Las microcápsulas y el agente de formación de defectos, puede añadirse al adhesivo de cianoacrilato de cualquier forma conveniente, y en cualquier orden conveniente. Se prefiere, generalmente, el añadir el agente formador de defectos, al adhesivo de cianoacrilato no curado y, a continuación, añadir las microcápsulas a la mezcla resultante. Con objeto de formar una mezcla homogénea de adhesivo, agente formador de defectos, y microcápsulas, puede utilizarse cualquier procedimiento apropiado de mezclado, por ejemplo, agitación mecánica, agitación por vibraciones, o sonificación (tratamiento con ultrasonidos). Se prefiere el hecho de que, el procedimiento de mezclado, no de como resultado un daño substancial de las microcápsulas y la liberación prematura de medicamentos, o de otras substancias contenidas en su interior. De una forma preferible, los componentes, se mezclan y se almacenan bajo una atmósfera inerte, o se sellan en un recipiente contenedor estanco al aire, previamente a la aplicación.

De una forma preferible, las microcápsulas, se añaden al adhesivo, para proporcionar una concentración correspondiente a unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van desde menos de aproximadamente un 5%, en peso, hasta más de aproximadamente un 30%, en peso, de una forma más preferible, desde aproximadamente un 6, 7, 8, 9, ó 10%, en peso, hasta aproximadamente un 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ó 29%, en peso y, de una forma mayormente preferible, desde aproximadamente un 10%, en peso, hasta aproximadamente un 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ó 19%, en peso. La concentración óptima, puede depender de la concentración de la concentración del material de carga o relleno en las microcápsulas, el tipo de medicamento utilizado, la tasa de liberación deseada y el nivel de dosificación del medicamento, la cantidad y tipo de aditivo formador de defectos añadido en el cianoacrilato, y el procedimiento de encapsulación utilizado para preparar las microcápsulas de medicamento. Se prefiere, de una forma general, el hecho de que, el ingrediente del aditivo, tanto si éste se incorpora al interior de la microcápsula como si se añade directamente al adhesivo, se encuentre presente en el adhesivo, a una concentración que va desde aproximadamente un 5%, en peso, hasta más de aproximadamente un 30%, en peso, de una forma más preferible, desde aproximadamente un 6, 7, 8 ó 9%, en peso, hasta aproximadamente un 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ó 29%, en peso, y de una forma mayormente preferible, desde aproximadamente un 10%, en peso, hasta aproximadamente un 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ó 19%, en peso.

El material formador de defectos, soluble en agua, se añade al cianoacrilato, de una forma preferible, a unos valores de concentración correspondientes a unos porcentajes que van desde aproximadamente un 0%, en peso, hasta más de aproximadamente un 30%, en peso, de una forma más preferible, desde aproximadamente un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9%, en peso, hasta aproximadamente un 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ó 29%, en peso y, de una forma mayormente preferible, desde aproximadamente un 10%, en peso, hasta aproximadamente un 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ó 19%, en peso. La concentración óptima, puede depender de la composición y peso molecular del material soluble en agua, de la composición química del adhesivo de cianoacrilato, del procedimiento de encapsulación utilizado para preparar las microcápsulas, y de la tasa de liberación y el nivel de dosificación del medicamento.

\newpage

De una forma general, cuanto mayor es la cantidad añadida de agente formador de defectos, mayor es la tasa de liberación del medicamento contenido en el adhesivo. De la misma forma, cuanto menor es el tamaño molecular o peso molecular del material formador de defectos soluble en agua, mayor es la tasa de liberación.

En una forma preferida de presentación, el medicamento, es un antibiótico, el aditivo formador de defectos, es PEG y, el cianoacrilato, es cianoacrilato de octilo. El antibiótico, se encapsula, de una forma preferible, en una microcápsula que tiene una envoltura de gelatina y un diámetro medio de aproximadamente 4 \mum.

En ciertas formas de presentación, puede ser deseable el añadir componentes adicionales al adhesivo. Estos componentes adicionales, pueden incluir aditivos comúnmente utilizados en los adhesivos de cianoacrilato, por ejemplo, estabilizadores y elastómeros, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba. Otros materiales, pueden incluir fibras que mejoren la resistencia del adhesivo curado. De una forma alternativa, después de que el adhesivo se haya aplicado a la herida, pero antes de que éste haya curado completamente, puede comprimirse, sobre la superficie del adhesivo, un tejido o un no tejido, flexible. El tejido de esta forma unido al material adhesivo, mejora la resistencia de la película adhesiva curada.

Las formulaciones de adhesivos de formas preferidas de presentación, pueden utilizarse en aplicaciones en donde se utilice un adhesivo médico convencional de cianoacrilato. Los adhesivos, pueden utilizarse para sellar (cerrar), heridas internas (por ejemplo, incisión arterial), así como también para sellar o cerrar heridas externas (por ejemplo, cortes en la piel, pinchazos y laceraciones. Cuando el adhesivo debe utilizarse en el cierre de incisiones de arterias, se prefiere que, el adhesivo, tenga una resistencia a la rotura por reventado, que no exceda de los 250 mm de Hg. No obstante, en ciertas formas de presentación, pueden ser apropiadas resistencias a la rotura por reventado, correspondientes a valores menores.

Ejemplos y ejemplos comparativos Encapsulación de antibióticos

La sal sádica de penicilina G (a la cual se la hará referencia, de ahora en adelante, en este documento, como "Penicilina G"), la Sulfanilamidum Crystallinum Steril (a la cual se hará referencia, de ahora en adelante, en este documento, como "Sulfanilamida"), la Cefalexina, y la Gatifloxacina, se seleccionaron como medicamentos de muestra. La sulfanilamidum y la Gatifloxacina, se seleccionaron para someterse a test de ensayo, en parte, debido a que, sus espectros visible ultravioleta, son fácilmente distinguibles del espectro de fondo, observado para la solución salina acuosa, y porque sus soluciones acuosas, son estables a la temperatura ambiente.

Las microcápsulas antisépticas que contienen cada uno de los antibióticos listados anteriormente, arriba, se obtuvieron procediendo a preparar una dispersión acuosa del antibiótico y gelatina en cera líquida, mediante una agitación vigorosa, a una temperatura de 60ºC. La dispersión, se observó utilizando microscopía visible, para asegurar el que se había logrado el deseado tamaño de partícula. La dispersión, se enfrió, a continuación, a una temperatura de 5ºC, al mismo tiempo que se continuaba agitando. Se procedió, a continuación, a mezclar la dispersión con isopropanol, y se filtró, con objeto de obtener las microcápsulas. Las microcápsulas, se trataron con solución de formalina y, a continuación, la solución, se almacenó en un refrigerador, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 24 horas. La solución, se filtró para separar las microcápsulas, las cuales se secaron completamente a fondo. Las microcápsulas de antibiótico resultantes, eran de una tonalidad de color amarillo pálido, y de una forma esférica, con un diámetro de aproximadamente 10 a 100 \mum. Los tensioactivos tales como poli(alcohol vinílico), o Pluronic® F68, pueden utilizarse para estabilizar las microcápsulas y proporcionar una distribución del tamaño de partícula apropiado. Puede obtenerse una estrecha distribución del tamaño de las microcápsulas, con un tamaño medio de partícula seleccionado, utilizando procedimientos de tamizado convencionales. La estabilidad de la dispersión de las microcápsulas, en el adhesivo, es ampliamente dependiente del tamaño de partícula.

Los antibióticos atrapados en las microcápsulas de gelatina, pueden examinarse utilizando espectroscopia de rayos infrarrojos (IR) y de rayos ultravioleta (UV). Se examinaron obleas de bromuro potásico que contenían, respectivamente, Penicilina G, gelatina, y microcápsulas de Penicilina G, utilizando espectroscopia IR. Tal y como se muestra en la figura 2, no existen picos obvios que indiquen la existencia de Penicilina G, en el espectro para las microcápsulas para Penicilina H. No obstante, los espectros UV para los extractos acuosos de, respectivamente, Penicilina G, gelatina y microcápsulas de gelatina de Penicilina G, proporcionaron un notable pico de absorción de Penicilina G para el extracto de microcápsulas de gelatina de Penicilina G (figura 3). Debido a que la capacidad penetrante de la luz infrarroja en el interior de las microcápsulas opacas, es más bien débil, ello sugiere el hecho de que, la Penicilina G, puede atraparse principalmente en el núcleo, más bien que en la envoltura, indicando, con ello, una microencapsulación exitosa.

Se procedió a investigar la liberación de antibiótico desde las partículas, mediante la inmersión de o bien microcápsulas de Penicilina G ó bien microcápsulas de Sulfanilamida, preparadas de la forma que se ha descrito anteriormente, arriba, en una solución fisiológica salina, a la temperatura corporal. Se observó que, la Penicilina G, se descomponía, durante el proceso de liberación. El extracto acuoso de la sulfanilamida, era estable a la temperatura ambiente. La figura 4, proporciona espectros UV del extracto de sulfanilamida, a 10, 50 y 105 minutos, demostrando la liberación controlada de Sulfanilamida, desde las microcápsulas.

Optimización de la técnica de preparación de microcápsulas

Se observó que las microcápsulas obtenidas mediante el procedimiento inicial descrito en la sección previa, tenían una eficacia de captura o atrapado relativamente baja (< 10%). Su perfil de liberación, proporcionado en la figura 6a, no siguió un modelo patrón de liberación a largo plazo. El modelo de liberación, indica que, aproximadamente un porcentaje del 80% de contenido total de fármaco, se liberó en un transcurso de tiempo de 2 minutos, sugiriendo con ello, el hecho de que, el fármaco, se había absorbido principalmente en la superficie de las partículas de gelatina, en lugar de haber sido atrapado en el interior de las matrices de gelatina.

Al mismo tiempo que no se desea limitarlo a algún mecanismo particular, se cree que, la etapa de reticulación, cuenta, en parte, para la eficacia de encapsulación. Se utilizó una solución de acetona-formaldehído, como medio de reticulación, debido a hecho de que, la gatifloxacina, exhibe una solubilidad relativamente débil y, la gelatina, no se hincha, en una solución de acetona-formaldehído. Se obtuvieron microcápsulas con una eficacia de atrapado mucho mayor (50-80%), utilizando el procedimiento modificado y, las microcápsulas, exhibieron un perfil de liberación a largo plazo (es decir, de larga duración en el tiempo), del fármaco, tal y como se muestra en la figura 6b.

Pueden prepararse microcápsulas con altas eficacias de atrapado o captura, procediendo a añadir 1 volumen de solución acuosa de gatifloxacina (típicamente, de aproximadamente un 1 a un 10%, en peso), gelatina (típicamente, aproximadamente un 20%, en peso), y Pluronic F-68 (comercialmente obtenible en el mercado, de procedencia de la firma Jinling Petroleum Chemical Co. Ltd. de China, típicamente presente, a razón de aproximadamente un 1%, en peso, como estabilizador), en 8 volúmenes de parafina líquida (comercialmente obtenible en el mercado, de procedencia de la firma Hangzhou Chemical Reagent Co. de China), mediante una agitación vigorosa, a una temperatura de 60ºC. Se procede a agitar la solución, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 15 minutos, o hasta que se forma una dispersión blanquecina. La dispersión, se enfría a una temperatura de aproximadamente 5ºC, y se agita durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 10 minutos, para inducir la gelificación completa de gotitas de solución de gelatina. Se procede a añadir 30 ml de solución de acetona-formaldehído (10%, en peso), al sistema, el cual se agita durante otros 20 minutos, durante cuyo transcurso de tiempo, acontece la reticulación de las microcápsulas. Se filtra la suspensión y, las microcápsulas filtradas, se lavan con acetona fría. Las partículas, se seca al vacío, a una temperatura de 40ºC, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, proporcionando microcápsulas de antibiótico, esféricas, de una tonalidad de color amarillo pálido, con un tamaño de partículas de aproximadamente 10-50 micrones.

Los efectos del grado de reticulación, en el perfil de liberación de las microcápsulas, se estudió, también, pero no se observó un impacto significativo. Se observó un tiempo de reticulación de 20 minutos, para obtener eficacias de encapsulación satisfactorias.

Preparación de adhesivos de que contienen medicamentos no encapsulados

Se procedió a investigar las formulaciones de adhesivos que incluyen antibióticos no encapsulados. Los medicamentos, se secaron al vacío, durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a la temperatura ambiente, en presencia de pentóxido de fósforo, para eliminar el agua residual. Se realizó una mezcla directa de los medicamentos, con éster cianoacrílico, la cual se condujo en una cámara de mezcla protegida mediante una atmósfera de nitrógeno de alta pureza. Se observó una aglomeración, cando la Penicilina G se mezclaba con Super Glue, lo cual puede ser debido a la iniciación de la reacción de curado del cianoacrilato, mediante la penicilina. Como contraste a la Penicilina G, se observó el hecho de que, el tiempo de duración de conservación de los adhesivos de cianoacrilato, en presencia de Sulfanilamida, era de más de 24 horas. Esto sugiere el hecho de que, el cianoacrilato no curado, es más sensible a la Penicilina G que a la Sulfanilamida.

Preparación de adhesivos que contienen microcápsulas

Se procedió a preparar formulaciones de adhesivo que incluían antibióticos encapsulados. Las microcápsulas cargadas con antibióticos, se secaron completamente, a fondo, bajo la acción del vacío, y en condiciones exentas de agua, y después, se sellaron. No se observó ninguna aglomeración o solidificación de éster cianoacrílico, después de un transcurso de tiempo de 24 horas, sugiriendo el hecho de que, la microencapsulación, suprime, de una forma efectiva, la interacción química, no deseada, entre los medicamentos y los ésteres cianoacrílicos.

Liberación controlada de antibióticos

Se procedió a preparar muestras de adhesivos que contenían, bien ya sea Penicilina G encapsulada, o bien ya sea Penicilina G, no encapsulada, tal y como se describe anteriormente, arriba. La solidificación de los adhesivos, se llevó a cabo en aire húmedo, con objeto de proporcionar una tasa de solidificación acelerada. Los adhesivos solidificados que tenían un espesor de aproximadamente 1 mm, se cortaron en pedazos pequeños, los cuales se sumergieron en suero fisiológico, a la temperatura ambiente. Los extractos acuosos, se examinaron, utilizando espectroscopia UV. Tal y como se ilustra en la figura 6, no se observó ninguna liberación detectable de Penicilina G (tanto encapsulada, como no encapsulada), procedente de la película de adhesivo solidificada. La ausencia de liberación, puede atribuirse a la densa masa del éster cianoacrílico reticulado.

Procediendo a la reducción de la película solidificada, se crea una mayor desigualdad de la superficie y más huecos, que pueden proporcionar pasajes para la liberación de medicamentos. Se procedió a aplicar muestras de adhesivo que contenían Sulfanilamida, a filtro de papel, infiltrado con suero fisiológico ambiente. La espectroscopia de extractos de los adhesivos solidificados, proporcionó las características de absorción de la Sulfanilamida (figura 7). Se cree que, la superficie desigual y porosa del filtro de papel, trae como resultado una mayor cantidad de defectos en el pegamento solidificado resultante después del contacto con papel, lo cual facilita la liberación de los antibióticos.

Defectos artificialmente formados-Cloruro sódico en polvo

Se procedió a crear pasajes para la liberación de fármacos, en una película de pegamento, densa, solidificada, mediante la utilización de agentes de formación de poros o de formación de defectos.

Los extractos acuosos del adhesivo solidificado, utilizando cloruro sódico, exhibieron un espectro de absorción UV característico para la sulfanilamida. No obstante, se observó una gran variación en la tasa de liberación, para diferentes partes de una película de adhesivo solidificada. La figura 8, proporciona los datos de tasas de liberación a partir de dos porciones diferentes de la película de adhesivo. Los datos, sugieren el hecho de que, la mezcla, es no uniforme, debido a la dispersión heterogénea del cloruro sódico en el adhesivo.

Como contraste a los resultados observados para el cloruro sódico, una adhesivo preparado utilizando PEG, demostró una tasa de liberación más uniforme. La figura 9, proporciona datos de tasas de liberación para extractos procedentes de dos diferentes porciones de la película de adhesivo.

Se procedió a preparar adhesivos, utilizando microcápsulas de Gatifloxacina, en ambas versiones, con PEG y sin PEG. La figura 10, muestra las características de liberación de Gatifloxacina, procedente de película adhesiva solidificada. Tal y como se observó en los experimentos con Sulfanilamidum, la incorporación de PEG, incrementaba, también, la tasa de liberación, en la película de adhesivo solidificada.

Al mismo tiempo que no se pretende que se encuentre limitado a ningún mecanismo particular, se cree que, cuando el adhesivo solidificado contacta con una solución acuosa salina, el PEG que se encuentra en la película sólida, se disuelve en la solución acuosa, y deja un pasaje, detrás suyo, consistente en poros y defectos que dejan paso. La microcápsulas atrapadas en el pegamento, se ven expuestas, con ello, de una forma directa, al agua, en los canales formados por el generador de defectos, es decir, el PEG. Este proceso, acelera la difusión del antibiótico, en la solución salina. Las figuras 11a y 11b, son imágenes SEM de la superficie de una adhesivo solidificado que contiene un porcentaje de 16,2% de PEG 600, antes de la extracción con solución acuosa. Las figuras 12a y 12b, son imágenes SEM, de la superficie del mismo adhesivo, después de la extracción con solución acuosa. El adhesivo modificado, después de la extracción, exhibe grietas y fisuras no representadas antes de la extracción.

Ensayo microbiológico de antibióticos liberados desde los adhesivos

Se procedió a medir la actividad antibiótica de diferentes adhesivos solidificados, procediendo a emplazar pedazos pequeños de adhesivo solidificado, en un cultivo bacteriano de S. Aureus. La figura 13, muestra el efecto sobre el material de cultivo, después de la exposición a Gatifloxacina, sobre filtro de papel (ángulo izquierdo inferior de mano izquierda) y adhesivos solidificados que incluyen únicamente PEG, únicamente Gatifloxacina, y Gatifloxacina microencapsulada con PEG. (en el sentido del reloj, desde el ángulo de mano izquierda desde la parte superior de la imagen. Los datos, demuestran que se observa una mayor capacidad de liberación para el adhesivo de antibiótico que contiene PEG.

Comportamiento de liberación de adhesivos antibióticos que contienen microcápsulas de Gatifloxacina

El cianoacrilato polimerizado, forma una película compacta que puede inhibir la penetración de agua al interior de la matriz del adhesivo. Así, de esta forma, la liberación de los antibióticos, a partir de una película bien formada de policianoacrilato, puede ser dificultosa. Tal y como se ha discutido anteriormente, arriba, la introducción de PEG o de defectos al interior de la matriz adhesiva, puede acelerar enormemente el proceso de liberación.

El porcentaje de liberación, para diferentes películas polimerizadas de cianoacrilato, que contienen microcápsulas de gatifloxacina, se ilustra en la figura 14 y la figura 15. El porcentaje de liberación, se calculó en base al contenido total de fármaco de las microcápsulas de gatifloxacina (6,7%, en peso, de carga de fármaco), atrapado en la película de adhesivo solidificada. El contenido de microcápsulas (en base al peso total del adhesivo solidificado) de las tres películas, en la figura 14 (que contienen unos porcentajes del 0%, en peso, del 5,6%, en peso, y del 19%, en peso, respectivamente), era de un 24%, en peso, de un 25%, en peso, y de un 26%, en peso, respectivamente. El contenido de microcápsulas de la películas, de la figuras 15, era del 25%, en peso. El espesor de las películas de adhesivo solidificadas, en la figura 15, y el espesor de la película, en la figura 15, era de 1 \pm 0,1 mm. El espesor de la película, en la figura 15, era de aproximadamente 0,2 mm.

Los datos ilustrados en la figura 14, sugieren el hecho de que, la presencia de PEG en la matriz del adhesivo, tiene como resultado una más rápida liberación de antibiótico. La tasa inicial de liberación, aumenta significativamente con el incremento de la concentración de PEG. Sin pretender limitarlo a ningún tipo de mecanismo, se cree que, el PEG, en el adhesivo de antibiótico, solidificado, se disuelve y deja pasajes detrás de la película, cuando la película contacta con agua. Así, de esta forma, las microcápsulas atrapadas en la densa película, se exponen al agua, mediante estos pasajes dejados por el PEG disuelto. Este proceso, puede acelerar la difusión de agua al interior del adhesivo solidificado y acelerar la liberación de fármaco. Se notó el hecho de que, el adhesivo que contenía un 0%, en peso, de PEG, exhibía, también, una débil liberación. Se cree que esto es debido a la presencia de un reducido número de defectos en la película adhesiva solidificada, lo cual conduce a la liberación de fármaco. Los resultados del experimento, demuestran también el hecho de que, la liberación de fármaco, puede acelerarse enormemente cando el espesor de la película de adhesivo se reduce, tal y como se muestra en la figura 15. Los datos, demuestran el hecho de que, la liberación de fármaco desde la delgada película, que tiene un espesor de aproximadamente 0,2 mm, era mucho más rápida que desde la delgada película que tiene un espesor de aproximadamente 1,0 mm.

Se notó, no obstante, el hecho de que, los porcentajes de liberación de las películas de la figura 14 y de la figura 15, se encuentran por debajo de un valor correspondiente a un porcentaje del 100%. Se cree que, un cierto número de microcápsulas, se encapsularon firmemente mediante policianoacrilato, y no fueron capaces de proporcionar acceso al agua, hasta que se degradó la envoltura exterior de policianoacrilato.

Tiempo de vida de conservación del adhesivo que contiene microcápsulas

El mezclado directo de cianoacrilato de metilo (Super Glue®) con gatifloxacina en polvo, seca, conduce a la solidificación, en un transcurso de tiempo de aproximadamente 3 horas, a la temperatura ambiente y, el color del cianoacrilato, cambia a verde claro, indicando que algo de gatifloxacina, se ha disuelto en el Super Glue®. No obstante, una mezcla de gatifloxacina microencapsulada y Super Glue®, exhibe una mayor estabilidad. La duración de conservación (tiempo de vida de conservación) de diferentes adhesivos de cianoacrilato que contienen del 25%, en peso, de microcápsulas de gatifloxacina (6,7% de carga total), se proporciona en la tabla 1.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

1

Los datos, muestran el hecho de que, diferentes cianoacrilatos, tienen distintas reactividades y, así, de este modo, diferentes tiempo de vida de conservación. De una forma típica, los cianoacrilatos de ésteres de alquilo superiores, tienen una reactividad inferior y mayores tiempos de vida de conservación, que los cianoacrilatos de ésteres de alquilo inferiores. La temperatura de almacenaje, tiene también un significativo efecto en el tiempo de vida de conservación de los adhesivos. Con reducida temperatura de almacenaje, el tiempo de vida de conservación, se extendió de una forma notable. Así, por lo tanto, el almacenaje en frío de adhesivos antibióticos de cianoacrilato, que contienen microcápsulas de gatifloxacina, se prefiere, que éstos se envasasen en envases individuales.

Adicionalmente a la composición química de cianoacrilato y a la temperatura de almacenaje, la composición química o concentración del agente formador de poros, o el proceso de envasado y el recipiente contenedor de envasado, pueden tener un significante efecto en el tiempo de vida de conservación de los adhesivos que contienen microcápsulas.

Tal y como se ilustra en la figura 15, la adición de PEG, puede mejorar la liberación de fármaco atrapado. No obstante, el PEG, puede tener efectos adversos en la estabilidad del adhesivo de cianoacrilato. Así, por lo tanto, se prefiere utilizar una pequeña cantidad de PEG (de una forma típica, de aproximadamente un 5%, en peso, o menos) si el adhesivo, se envasa en un envase individual. No obstante, el PEG, puede sustituirse por otros materiales formadores de poros, con objeto de extender el tiempo de vida de conservación de los adhesivos. Los materiales ácidos solubles en agua, tales como la vitamina C, ácido cítrico o aspirina, son agentes formadores de poros preferidos, debido al hecho de que, las substancias ácidas, pueden reducir los grados o tasas de polimerización y de degradación de los cianoacrilatos, reduciendo con ello, posiblemente, la toxicidad de los adhesivos de cianoacrilato.

De una forma alternativa, puede emplearse un envase por separado, para antibióticos adhesivos, minimizando, con ello, la estabilidad de almacenaje. Un envase por separado, es un envase, en donde, el adhesivo de cianoacrilato y el agente formador de poros y/o medicamento microencapsulado, se guardan en diferentes compartimientos, y se mezclan poco tiempo antes de su uso. Cuando se utiliza un envasado de este tipo, el contenido de PEG (o de otros materiales formadores de poros), puede aumentarse, para proporcionar una tasa de liberación satisfactoria, y un mayor porcentaje de liberación.

La presencia de cantidades de trazas de substancias básicas, tales como agua y alcohol, pueden ser suficientes para desencadenar la polimerización de adhesivos de cianoacrilato (véase, a dicho efecto, T. M. Brumit, "Cyanoacrylate adhesives-when should you use them?", -Adhesivos de cianoacrilato- ¿cuándo debe usted utilizarlos? Adhesives Age, Febrero de 1975, 17-22). Se prefiere, por lo tanto, el hecho de que, la cantidad de substancias básicas presentes, se mantenga a un mínimo, en la mezcla de cianoacrilato y microcápsulas. Así, de este modo, el procedimiento de envasado, puede desempañar un rol interpretativo en la estabilidad resultante de los adhesivos antibióticos. Los procedimientos de envasado que pueden eliminar de una forma efectiva las substancias básicas, incluyendo el agua, se espera que proporcionen productos con tiempos de vida de conservación más largos. El tipo de recipiente contenedor, puede también es un factor en el tiempo de vida de conservación. Así, por ejemplo, los recipientes contenedores de metal, a prueba de aire, pueden proporcionar la mejor estabilidad al almacenaje y, las botellas de polietileno o las ampollas de vidrio, pueden también ser recipientes contenedores satisfactorios.

Típicamente, es bastante difícil el lograr un tiempo de vida de conservación satisfactorio de las microcápsulas de antibiótico que contienen cianoacrilato, en un envase individual. Así, por lo tanto, se prefiere, generalmente, el utilizar una forma separada de envasado, tal y como se representa esquemáticamente en la figura 16. El cianoacrilato y las microcápsulas, se separan en diferentes recipientes contenedores, los cuales pueden mezclarse fácilmente, poco tiempo antes de su uso. Tal tipo de forma de envase, puede proporcionar una estabilidad al almacenaje satisfactoria, sin la pérdida de conveniencia operacional. El cianoacrilato, se almacena, de una forma típica, en una ampolla sellada. Las microcápsulas secas cargadas con fármacos, y aditivos apropiados, tales como el PEG y la vitamina C, se almacenan en una jeringa tapada. Con objeto de preparar el adhesivo para el uso, la tapa sellada en la jeringa, se retira, y se abre la ampolla que contiene adhesivo. El cianoacrilato, se vierte en la jeringa, la cual se agita, para mezclar completamente, a fondo, el adhesivo y las microcápsulas. La mezcla de esta forma obtenida, puede extrusionarse a través de una aguja, de tamaño apropiado. Si la capa de sellado se pone otra vez, de vuelta, en la jeringa, la mezcla, es capaz de mantener su fluidez durante un período de tiempo determinado, de una forma típica, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, o más. Se cree que, un envase por separado, no únicamente proporcionará un tiempo de vida de conservación mucho más prolongado, sino que, además, reducirá también de una forma más extensa los costes de producción, debido al hecho de que, el tratamiento previo (especialmente, el proceso de secado), de las microcápsulas y contenedores, puede simplificarse.

Preparación de microcápsulas de gelatina-fosfato de sodio y dexametasona, y liberación de DSP desde las microcápsulas de adhesivos solidificados que contienen DSP

Se procedió a preparar microcápsulas de gelatina-fosfato de sodio y dexametasona (DSP), en concordancia con el procedimiento optimizado de microcápsulas de gelatina, en el que se utiliza una solución de acetona formaldehído, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba. Las figuras 17a y 17b, proporcionan imágenes ópticas al microscopio, de las microcápsulas de Gelatina-DSP. De una forma preferible, la concentración de DSP, en la solución de gelatina, no excede de un porcentaje correspondiente a un 1%, en peso. Si la concentración de DSP, en la solución de gelatina, es mayor de un porcentaje correspondiente a un 1%, en peso, la viscosidad de la fase de dispersión, se incrementa substancialmente, dando como resultado microcápsulas de un tamaño grande no deseado (> 500 micrones). Véase, a dicho efecto, Arshady, "Microespheres and Microcapsules: A Survey of Manufacturing Techniques. Part 1: Suspension Cross-linking", -Microesferas y microcápsulas: Un Supervisión de las técnicas de fabricación. Parte 1: Reticulación de suspensiones-, Polym. Eng. and Sci., Diciembre de 1989, volumen 29, nº 24, 1746-1758. A tales bajos valores de concentración, la carga de fármaco de la microcápsula de DSP, era baja. No obstante, la eficacia de captura o atrapado, era satisfactoria, tal y como se demuestra mediante los datos para cuatro diferentes lotes de microcápsulas de DSP (DSP-MC1, DSP-MC2, DSP-MC3, y DSP-MC4), proporcionados en la tabla 2. Adicionalmente, además, el perfil de liberación de las microcápsulas de DSP, exhiben un carácter de liberación controlada a largo plazo, tal y como se ilustra en la figura 18.

TABLA 2

2

Debido al hecho de que, los espectros de DSP y de la solución extractora de Super Glue®, tienen absorciones solapadas, a 240 nm, el comportamiento de liberación de adhesivos de cianoacrilato que contienen microcápsulas de DSP, se estudió mediante HPLC, en lugar de espectroscopia UV. Se encontró que, las microcápsulas de DSP, se descomponían gradualmente en solución acuosa y, su pico característico, en el espectro de HPLC, a un tiempo de retención de 10,7 minutos, decrecía, y aparecía y crecía el pico, a 14,4 minutos, a medida que progresaba el proceso de descomposición. La figura 19a, muestra el cromatograma de HPLC, de una solución de microcápsulas de DSP, preparada justo antes de efectuar el test de ensayo con HPLC, mientras que, la figura 19b, muestra el cromatograma de HPLC de una solución de microcápsulas de DSP, preparada un mes antes de efectuar el test de ensayo mediante HPLC. El pico con un tiempo de retención de 14,4 minutos, en la figura 19b, se atribuye al producto de descomposición de DSP y, su área, varía con el tiempo de almacenaje de la solución acuosa de DSP.

El cromatograma de HPLC de una solución extractora de una película de Super Glue® que contiene microcápsulas de DSP, se muestra en la figura 19c. Es observable el pico a 10,7 minutos, indicando la liberación de DSP. Es también observable el pico a 14,4 minutos, que indica el hecho de que, una parte del DSP, se ha descompuesto, durante el almacenaje de la solución extractora.

Se tomará debida nota en cuanto al hecho de que, si se emplean procedimientos de dispersión más efectivos, tales como los procedimientos de ultrasonificación (tratamiento con ultrasonidos), mezclado mediante vórtices, y por el estilo, en la preparación de microcápsulas, se esperará que, el tamaño de partícula, se reduzca, y la carga de fármaco de microcápsulas de DSP-gelatina, puede incrementarse sin un incremento no deseable, del tamaño. Una disminución del tamaño de las microcápsulas, puede conducir a una mejor resistencia mecánica de adhesivo de cianoacrilato que contiene microcápsulas solidificadas.

Reducción de las tasas de degradación de adhesivos de 2-cianoacrilato

Cuando se utilizan 2-cianoacrilatos en aplicaciones médicas, su capacidad de biodegradación y el mecanismo de degradación, pueden jugar un rol interpretativo en su rendimiento. El mecanismo propuesto de degradación de poli (2-cianoacrilato), incluye dos posibles cursos o trayectorias, ilustradas abajo, a continuación. El primer mecanismo, es la degradación del esqueleto, el cual sigue una reacción inversa de Knoevenagel, proporcionando formaldehído y cianoacetato de alquilo. La otra trayectoria o curso, es la escisión del éster, mediante hidrólisis lateral de cadena, dando como resultado poli(ácido 2-cianoacílico) y alcohol.

\vskip1.000000\baselineskip

3

El segundo curso o trayectoria, parece ser el mecanismo principal. La tasa de degradación, depende de la temperatura, el pH del medio, el contenido de enzima y la longitud de las cadenas de alquilo y, la toxicidad, se encuentra ampliamente relacionada con las tasas de degradación. Si las tasas de degradación del adhesivo de cianoacrilato solidificado se hacen disminuir en una extensión tal que, los productos de degradación, se metabolicen instantáneamente, entonces, el adhesivo, puede satisfacer los requerimientos para el uso médico.

Se observó el hecho de que, la tasa de degradación, decrecía con una disminución de la temperatura y el valor pH del medio, y con un incremento de la longitud de la cadena lateral de éster. Diferentes tipos de enzimas y aditivos, pueden acelerar o prohibir la degradación del poli(2-cianoacrilato). Así, por ejemplo, la esterasa, puede promocionar la degradación y, la dismutasa superóxido, la indometacina y el ácido acetilsalicílico, pueden retardar la degradación. Así, de este modo, los adhesivos de 2-cianoacrilato de butilo, y de octilo, pueden seleccionarse para el uso médico y, la toxicidad del adhesivo, puede reducirse mediante el valor pH y/o el contenido de enzimas, y mediante la adición de ciertos aditivos.

Debido al hecho de que, la tasa de degradación del poli(2-cianoacrilato), se reduce de una forma significativa, en un medio de un valor pH < 7, se prefiere el añadir ciertos materiales ácidos, microencapsulados, fisiológicamente aceptables, a los adhesivos de cianoacrilato, para una reducción del grado de degradación y de toxicidad a largo plazo. Se procedió a preparar microcápsulas de gelatina con ácido ascórbico (Vitamina C) y, se estudió de una forma cualitativa, el comportamiento de la liberación. El procedimiento para la preparación de microcápsulas de ácido ascórbico-gelatina, es de la misma forma que el que se ha descrito anteriormente, arriba, excepto en cuanto a lo referente al hecho de que, se empleó una atmósfera de N_{2}, con objeto de impedir la no deseada oxidación la vitamina C. Se procedió a observar la liberación de Vitamina C, a partir de una película de adhesivo solidificada que contenía microcápsulas de vitamina C-gelatina, mediante espectroscopía UV. El espectro, proporcionado en la figura 20, indica que, el entorno medioambiental ácido de la película de adhesivo solidificada, puede obtenerse de este modo.

Los datos experimentales, demuestran la viabilidad de un adhesivo de cianoacrilato, médico, con una función antibiótica. El procedimiento de preparación de tales tipos de microcápsulas de antibiótico, juegan un rol interpretativo en el rendimiento del adhesivo. Con objeto de asegurar una alta eficacia de atrapado o captura, una razonable carga de medicamento, y un tamaño de microcápsulas controlable, la preparación técnica, puede variar, para diferentes antibióticos. Las microcápsulas de Gatifloxacina-gelatina, con un tamaño comprendido de dentro de unos márgenes de 10-50 micrones, con un 50-80% de eficacia de atrapado, y un 5-20% de carga de fármaco, preparado mediante la técnica de preparación en la que se utiliza una solución reticulante de acetonaformaldehído, proporciona, generalmente, un rendimiento satisfactorio.

Los datos experimentales, demuestran también el hecho de que, el mezclado de una cantidad de PEG, en un adhesivo de cianoacrilato, puede incrementar la tasa de liberación de los medicamentos, en la película sólida. La fuerza mecánica de la película de adhesivo solidificado de cianoacrilato que contiene microcápsulas, puede reducirse notablemente, si el contenido de PEG, excede de una cantidad correspondiente a un porcentaje del 30%, en peso, de tal forma que, se prefiere el hecho de que, el PEG, se encuentre comprendido en una concentración correspondiente a un porcentaje del 30%, en peso, o menos. El test de ensayo de resistencia a la rotura por reventado, de microcápsulas que contienen Super Glue® (20%, en peso) y PEG (20%, en peso), es satisfactoria (resistencia a la rotura por reventado > 350 mm Hg). De una forma típica, la resistencia mecánica del cianoacrilato de metilo (Super Glue®, es mayor que la del cianoacrilato de butilo u octilo.

Cuando se utilizan 2-cianoacrilatos en aplicaciones médicas, su biodegradabilidad y el mecanismo de degradación, pueden ser significantes, para el rendimiento del adhesivo. La tasa de degradación, es principalmente dependiente de la temperatura, del valor pH del medio, del contenido de enzima, y de la longitud de las cadenas de alquilo. La toxicidad, se encuentra ampliamente relacionada con las tasas de degradación. De una forma general, si la tasa de degradación de adhesivo de cianoacrilato solidificado, decrece hasta una extensión tal que, los productos de degradación, pueden metabolizarse instantáneamente, el adhesivo, puede ser apropiado para su uso interno, debido a su baja toxicidad. Basándose en el hecho de que, la tasa de degradación del poli(2-cianoacrilato), se reduce significativamente, en un medio que tenga un valor pH < 7, puede preferirse un adhesivo de cianoacrilato que contenga microcápsulas de gelatina - ácido ascórbico. La adición de substancias ácidas (Vitamina C, ácido cítrico y por el estilo), en los adhesivos de isocianato, pueden retardar su polimerización y degradación y, así, de este modo, su toxicidad, de tal forma que, los adhesivos de cianoacrilato de butilo- u octilo, puedan ser capaces de cumplir con los requerimientos para un uso médico interno. La adición de substancias ácidas al adhesivo de cianoacrilato de etilo (Krazy Glue®), puede también convertirlo en apropiado para propósitos médicos, tales como la unión o cerrado de heridas en la piel, lo cual puede hacer descender el coste de los adhesivos de medicamentos, debido al hecho de que, el coste del cianoacrilato de etilo, es mucho más bajo que el del cianoacrilato de butilo u octilo.

El tiempo de vida de conservación del adhesivo de cianoacrilato, mezclado con microcápsulas de antibiótico, en un envase individual, puede ser limitado y, la adición del PEG, puede tener unos efectos adversos en la estabilidad de almacenaje del cianoacrilato. Un envase por separado para los adhesivos de antibióticos, puede proporcionar una solución de bajo coste y efectiva, para proporcionar un tiempo de vida de conservación, sin perder una conveniencia operacional. Y así, de este modo, puede lograrse una mayor flexibilidad, puesto que, pueden utilizarse diferentes combinaciones de cianoacrilato y de microcápsulas cargadas con fármacos y/o aditivos, con objeto de cumplir con las diferentes demandas prácticas.

La descripción anteriormente facilitada, en este documento, da a conocer varios procedimientos y materiales de la presente invención. La invención, es susceptible de poder sufrir modificaciones en los procedimientos y materiales, así como también alteraciones, en los procedimientos y equipo de fabricación. Tales tipos de modificaciones, resultarán evidentes para aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, a partir de las consideraciones de esta revelación o práctica de la invención dada aquí a conocer. Por consiguiente, no se pretende que esta invención se limite a las formas específicas de presentación aquí reveladas, sino que ésta cubra todas las modificaciones y alternativas que caen dentro del ámbito de la invención, tal y como se presenta en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

1. Adhesivo líquido, estable, para cerrar heridas, comprendiendo, el adhesivo, un cianoacrilato, un agente terapéutico que comprende un antibiótico de penilicilina, encapsulado en una microcápsula, y un agente formador de defectos, en donde, el agente formador de defectos, es capaz de retirarse de un matriz curada de cianoacrilato, mediante solvatación en una solución, con lo cual se forman una pluralidad de defectos en la matriz, permitiendo la liberación del agente terapéutico desde la matriz, a una tasa controlada.

2. El adhesivo de la reivindicación 1, en donde, el cianoacrilato, comprende cianoacrilato de butilo.

3. El adhesivo de la reivindicación 1, en donde, el cianoacrilato, comprende cianoacrilato de octilo.

4. El adhesivo de la reivindicación 1, en donde, el agente formador de defectos, comprende un polímero hidrofílico.

5. El adhesivo de la reivindicación 4, en donde, el polímero hidrofílico, comprende un polietilenglicol.

6. El adhesivo de la reivindicación 5, en donde, el polietilengilicol, tiene un peso molecular medio de aproximadamente 600.

7. El adhesivo de la reivindicación 1, en donde, el cual comprende adicionalmente un agente antidegradación, ácido, soluble en agua.

8. El adhesivo de la reivindicación 7, en donde, el agente antidegradación ácido, soluble en agua, comprende vitamina C.

9. El adhesivo de la reivindicación 1, en donde, la microcápsula, comprende una microcápsula de gelatina.

10. El adhesivo de la reivindicación 1, en donde, el antibiótico de penicilina, comprende Penicilina G.