JPH10502270A - ｐＨ修整した生体適合性モノマー及びポリマー組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｐＨ修整したモノマー組成物とポリマー組成物は、生体医学用及び外科用接着剤、封止剤、埋設材及び生体活性剤放出担体又は母材として有用である。ｐＨ修整したモノマー組成物とポリマー組成物は、モノマー又はポリマーと、組成物の直接の生体内環境のｐＨをポリマーが生理学的ｐＨでの速度とは異なる速度で生物分解するｐＨ範囲に修整するのに有効な酸性又は塩基性ｐＨ修整剤と、を含有する。本発明はこのようなｐＨ修整した生体適合性組成物を用いて諸表面を接合又は処理する生体内用途にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ｐＨ修整した生体適合性モノマー及びポリマー組成物 技術分野 本発明は生体医学的な接着剤、封止剤（シーラント）、埋設材（インプラント ）及び生体活性剤放出母材として有用な優れた組成物に関するものである。本発 明は医学用用途、外科用用途及び人体組織表面が生体適合性組成物により接合さ れ又は強化されるその他の生体内用途にも関するものである。 背景技術 傷口閉鎖の為に主に使用される製品は、外科用縫糸とステープルである。外科 用縫糸は適当な傷口支持体を提供するものと認められる。然し、外科用縫糸は（ 人体組織に通す針と縫糸を必要とするので）傷口部位に補足的外傷を生じさせ、 縫合に時間が掛かり、皮膚表面に醜い傷口閉鎖傷痕を生じさせることがある。外 科用ステープルは傷口癒着を促進する為に開発された。然し、外科用ステープル も補足的傷口傷痕を生じさせることがあり、補助器具を必要とし、ステープルの 位置決めと施用に高価な装置を必要とすることが屡々である。 これ等の欠点を解消する為、迅速に作用する外科用接着剤が提案されている。 そのような接着剤の一群には、アルファ−シアノアクリレートのモノマー形式の ものがある。 アルファ−シアノアクリレートが外科用接着剤として有用であると開示した参 考文献には、例えばウィッカー等の米国特許第３５２７８４１号、ロバートソン 等の米国特許第３７２２５９９号、クローネンタール等の米国特許第３９９５６ ４１号及びオーバーハルツ等の米国特許第３９４０３６２号がある。これ等の参 考文献の全ての内容を参照の為に本明細書中に加入する。 典型的には、接着剤及び封止剤として使用する場合、シアノアクリレートは接 合又は封止しようとする表面にモノマー形式で加えられ、ここで典型的にはモノ マーのアニオン系重合がその場所で生じ、所要の接着性結合又は封止を与える。 棒、網、スクリュー及びプレート等の埋設材も、典型的には遊離基開始重合反応 により生成したシアノアクリレートポリマーから形成できる。 然し、アルファ−シアノアクリレートモノマー及びポリマーの生体内生体医学 的使用における欠点は、これ等のモノマー及びポリマーが生体組織に悪い反応を 生じさせる潜在能力にある。 例えば、メチルアルファ−シアノアクリレートは 施用部位に生体組織の炎症を生じさせることが報告されている。 アルファ−シアノアクリレートに対する生体組織の悪い反応は、重合したアル ファ−シアノアクリレートの生体内生物分解中に放出される生成物により生ずる ようである。生体組織の悪い反応にはホルムアルデヒド、特にポリマーの急速な 生物分解中に生成した高濃度のホルムアルデヒド、が最も責任がある生物分解に よる生成物と考えられている。このようなことを開示した参考文献には、例えば ジャーナル オブ アプライド ポリマー サイエンス第１０巻第２５９〜２７ ２頁（１９６６年）に掲載されたエフ．レオナード等の論文、アナルス ニュー ヨーク アカデミイ オブ サイエンス第１４６巻第２０３〜２１３頁（１９６ ８年）に掲載されたエフ．レオナード等の論文、ジャーナル オブ アプライド バイオマテリアルス第１巻第１１１〜１１９頁（１９９０年）に掲載されたチ ェン イン−チャオ等の論文及びジャーナル オブ バイオメディカル マテリ アルスリサーチ第２４巻第１３５５〜１３６７頁（１９９０年）に掲載されたチ ェン イン−チャオ等の論文がある。これ等の参考文献の全ての内容を参照の為 に本明細書中に加入する。 これ等の理由の為、シアノアクリレートは生体医学用には広範に用いられてい ない。 アルファ−シアノアクリレートの生体組織適合性を増大しようとする努力は、 アルキルエステル基の修整を含んでいる。例えば、アルキルエステル鎖の長さを 増大して高級シアノアクリレート同族体、例えばブチル−２−シアノアクリレー ト及びオクチル−２−シアノアクリレートを生成することは、生体適合性を高め るが、高級同族体は低級アルキルシアノアクリレートよりも遅い速度で生物分解 することが見出されている。 生物医学用に用いられる修整したアルファ−シアノアクリレートの他の例は、 カルボアルコキシアルキルアルファ−シアノアクリレート（例えば、クローネン タール等の米国特許第３９９５６４１号参照）、フルオロシアノアクリレート（ 例えば、ロバートソン等の米国特許第３７２２５９９号参照）及びアルコキシア ルキル ２−シアノアクリレート（例えば、バニット等の米国特許第３５５９６ ５２号参照）を含む。他の努力はアルファ−シアノアクリレートをジメチルメチ レンマロネート及び２−シアノアクリル酸の高級エステルと混合すること（例え ば、ホーキンズ等への米国特許第３５９１６７６号参照）を含む。 外科用用途へのアルファ−シアノアクリレート接着剤組成物の有用性を高める 他の努力においては、或る種の粘度修整剤をメチルアルファ−シアノアクリレー ト等のアルキルアルファ−シアノアクリレートモノマーと組合わせて使用してい る。例えば、ウイッカー等の米国特許第３５６４０７８号では粘度修整剤はポリ （エチル ２−シアノアクリレート）であり、ウイッカー等の米国特許第３５２ ７８４１号では粘度修整剤はポリ（乳酸）である。 １９９３年３月３１日に出願された関連する米国特許出願第０８／０４０６１ ８号（米国特許第５３２８６８７号）中では、生体内で使用時に生物分解してホ ルムアルデヒドを生成するアルファ−シアノアクリレートポリマーの生体許容性 を高める為に、ホルムアルデヒドスカベンジャーを用いることが提案されている 。同出願の全内容を本明細書中に参照の為に加入する。重合を抑制又は緩慢化す る酸（例えば、レオナード等の米国特許第３８９６０７７号）及び重合を促進す る塩基（例えばクーバー等の米国特許第３７５９２６４号、ドンブロスキー等の 米国特許第４０４２４４２号）を含めて、種々の化合物がアルファ−シアノアク リレートモノマーの重合に悪影響を及ぼし得ることが知られている。 発明の開示 生体適合性組成物の直接の生体内環境のｐＨの制御により、ポリマー生物分解 を制御することは未だ知られていない。そのような制御は、例えば、有害な副生 物（例えばホルムアルデヒド）の放出速度を制御し、ポリマーのその場所での分 解速度を制御することにより、生体内用途用の１，１−二置換エチレンポリマー の生物適合性を向上するであろう。 モノマー組成物をその場所のポリマーの直接の環境下のｐＨを制御するのに有 効な生物適合性ｐＨ修整剤と組合わせることは、そのようなモノマーから生成し たポリマーの有用性を著しく増大し、特にホルムアルデヒドスカベンジャーと組 合わせて使用した場合にそのようなモノマーから生成したポリマーの有用性を著 しく増大する。 本発明は前述のモノマーの使用方法と、生物医学用にモノマーから製したコポ リマー及びポリマーの使用方法にも関する。 本発明のモノマー組成物とそれから製したポリマーは、生体組織接着剤、出血 防止用又は露出傷口被覆用封止剤、治療用又はその他の生体活性剤の給送用シス テム及びその他の生物医学的用途に有用である。これ等は例えば外科的に切開し た又は治療的に裂けた生体組織の癒着、挫傷した骨構造のセッティング、傷口か らの出血の遅延、生体組織の修復及び再生長の助成、及び生体活性剤の給送用母 体及び埋設材として用途がある。 好適な実施例の詳細な説明 本発明の実施例は、ポリマーの直接の生体内環境のｐＨを制御してポリマーの 生体内生物分解が生理学的ｐＨでの進行速度とは異なる速度で進行するのに有効 な少なくとも一種以上の生物適合性のｐＨ修整剤の有効量を含有する、生体適合 性モノマー組成物を提供する。 さらに他の実施例においては、本発明は生体内生物分解がホルムアルデヒドを 生じ得るポリマーと、前述のｐＨ修整剤と、所望に応じてホルムアルデヒドスカ ベンジャーとを含有する生体適合性組成物に関する。 本発明に用いるモノマーは重合性、例えばアニオン系重合性又は遊離基重合性 であって、生物分解するポリマーを生成する。若干の実施例に置いては、生物分 解するポリマーは生物分解時に活性ホルムアルデヒドを生成する。 本発明のモノマー組成物は、封止しようとする表面に、又は生体内の典型的に はその場所でモノマーのアニオン系重合が生ずる第二の表面と一緒に接合しよう とする表面にに加えて、所要の接着的結合又は封止を得ることができる。 有用な１，１−二置換エチレンモノマーは、次式 ＣＨ＝ＣＸＹ （１） （式中のＸとＹは夫々強力な電子吸引基であり、ＲはＨ、−ＣＨ＝ＣＨ₂を示し 、ＲはＸとＹが何れもシアノ基を示す場合にはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を示す）で 表わされるが、これに限定されるものではない。 （１）式の範囲内に含まれるモノマーは、例えばアルファ−シアノアクリレー ト、ビニリデンシアナイド、ビニリデンシアナイドのＣ₁〜Ｃ₄アルキル同族体、 ジアルキル２−メチレンマロネート、アシルアクリロニトリル、次式 ＣＨ＝ＣＸ’Ｙ’ （式中のＸ’は−ＳＯ₂Ｒ’又は−ＳＯ₃Ｒ’、Ｙ’は−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、− ＣＯＮＨ₃、−ＳＯ₂Ｒ’又は−ＳＯ₃Ｒ’、Ｒ’はＨ又はヒドロカルビルを示す ）で表わされるビニルスルホネート及びビニルスルフィネートを含む。 本発明に用いるのに好適な（１）式のモノマーは、アルファ−シアノアクリレ ートである。これ等のモノマーは当業界で既知であり、次式 （式中のＲ²は水素、Ｒ³はヒドロカルビル基、置換ヒドロカルビル基、次式−Ｒ⁴ −Ｏ−Ｒ⁵−Ｏ−Ｒ⁶（式中のＲ⁴は炭素原子数２〜４の１，２−アルキレン基、 Ｒ⁵は炭素原子数２〜４のアルキレン基、Ｒ⁶は炭素原子数１〜６のアルキル基を 示す）で表わされる基、又は次式 示す）で表わされる基を示す。 好適なヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基は、例えば炭素原子数１〜 １６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、直鎖又は分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₆アルキル 基であってアシルオキシ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シ アノ基又はハロアルキル基により置換されたもの、炭素原子数２〜１６の直鎖又 は分枝鎖状のアルケニル基、炭素原子数２〜１２の直鎖又は分枝鎖状のアルキニ ル基、シクロアルキル基、アルアルキル基、アルキルアリール基及びアリール基 である。 （２）式のシアノアクリレートモノマーにおいて、Ｒ³は炭素原子数１〜１０ の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又は式−ＡＯＲ⁹（式中のＡは炭素原子数２〜 ８の二価の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基又はオキシアルキレン基、Ｒ⁹は炭 素原子数１〜８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示す）で表わされる基が好ま しい。 式−ＡＯＲ⁹で表わされる基は、例えば１−メトキシ−２−プロピル、２−ブ トキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシ エチル及び３−メトキシブチルである。 本発明に用いるのに特に有利なシアノアクリレートモノマーは、メチルアルフ ァシアノアクリレート、ブチルアルファシアノアクリレート、２−オクチルアル ファシアノアクリレート、１−メトキシ−２−プロピルシアノアクリレート、２ −ブトキシエチルシアノアクリレート、２−イソプロポキシエチルシアノアクリ レート及び３−メトキシブチルシアノアクリレートである。同様に有利なものは ２−メチレンマロネートである。ジメチル２−メチレンマロネート等の２−メチ レンマロネートである。 Ｒ³がヒドロカルビル基又は置換ヒドロカルビル基である（２）式のアルファ シアノアクリレートは、当業界で既知の方法により製造できる。例えば、米国特 許第２７２１８５８号及び同第３２５４１１１号の方法であり、これ等の方法を 参照の為本明細書中に加入する。例えば、アルファシアノアクリレートは非水性 有機溶媒中で、塩基性触媒の存在下で、アルキルシアノアクリレートをホルムア ルデヒドと反応させ、続いて無水中間体ポリマーを重合抑制剤の存在下で熱分解 することにより製造できる。低湿分で製造され本質的に不純物を含まないアルフ ァシアノアクリレートモノマーは、生体医学用に好適である。 Ｒ³が式−Ｒ⁴−Ｏ−Ｒ⁵−Ｏ−Ｒ⁶で表わされる基である（２）式のアルファシ アノアクリレートは、木村等の米国特許第４３６４８７６号に開示された方法に より製造でき、同特許の方法を参照の為本明細書中に加入する。木村等の方法に おいては、シアノ酢酸をアルコールによりエステル化し又はアルキルシアノ アセテートとアルコールをエステル交換反応させることによりシアノアセテート を製造し、シアノアセテートとホルムアルデヒド若しくはパラホルムアルデヒド を触媒の存在下で、０．５−１．５：１、好ましくは０．８−１．２：１のモル 比で縮合反応させて縮合物を得、縮合反応混合物を直接又は縮合触媒の除去後に 解重合し、粗製シアノアクリレートを蒸留して高純度のシアノアクリレートを生 成することにより、アルファ−シアノアクリレートを製造する。 で表わされる（２）式のアルファ−シアノアクリレートは、クローネンタール等 の米国特許第３９９５６４１号に記載された処理により製造できる。同特許の方 法を参照の為に本明細書中に加入する。クローネンタール等の方法においては、 アルファ−シアノアクリル酸のアルキルエステルを環状１，３−ジエンと反応さ せてディールス−アルダー反応付加物を生成し、次いでこれをアルカリ性加水分 解した後、酸性化して相応するアルファ−シアノアクリル酸付加物を生成するこ とにより、そのようなアルファ−シアノアクリレートモノマーを製造する。アル ファ−シアノアクリル酸付加物はアルキルブロモアセテートによりエステル化し て、相応するカルボアルコキシメチルアルファ−シアノアクリレート酸付加物を 生成することが好ましい。或いは又、アルファ−シアノアクリル酸付加物を塩化 チオニルと反応させることにより、アルファ−シアノアクリリルハライド付加物 に転化し、次いでアルファ−シアノアクリリルハライド付加物をアルキルヒドロ キシアセテート又はメチル置換アルキルヒドロキシアセテートと反応させて相応 するカルボアルコキシメチルアルファ−シアノアクリレート付加物又はカルボア ルコキシアルキルアルファ−シアノアクリレート付加物を夫々生成し、最後に環 状１，３−ジエンブロッキング剤を除去し、若干不足量の無水マレイン酸の存在 下で、カルボアルコキシメチルアルファ−シアノアクリレート付加物又はカルボ アルコキシアルキルアルファ−シアノアクリレート付加物を加熱することにより 、これ等の付加物を相応するカルボアルコキシアルキルアルファ−シアノアクリ レートに転化する。 （２）式のモノマーは、例えば次式 （式中のＺは−ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｒ³は上述したものを示す）で表わされるアルファ −シアノアクリレートとシアノペンタジエノエートである。Ｒ³が炭素原子数１ 〜１０のアルキル基である（３）式のモノマー、即ち２−シアノペンタ−２，４ −ジエン酸エステルは、塩化亜鉛等の触媒の存在下で、適当な２−シアノアセテ ートをアクロレインと反応させることにより製造できる。２−シアノペンター２ ，４−ジエン酸エステルを製造するこの方法は、例えば米国特許第３５５４９９ ０号に開示されている。同特許の方法を参照の為に本明細書中に加入する。 本発明の組成物は、ポリマーの直接のその場所での環境のｐＨを制御してポリ マーの生体内生物分解が生理学的ｐＨでの進行速度とは異なる速度で進行するの に有効な生物適合性のｐＨ修整剤の有効な量（有効量）を含有する。所要のその 場所でのｐＨ修整を達成するのに有効なｐＨ修整剤の有効量は、使用した化合物 の酸性又は塩基性（ｐＫａ又はｐＫｂ）と、その場所で使用時のポリマー組成物 のｐＨと、生体内環境の生理学的ｐＨと、ｐＨ修整した生物分解速度に由来する 生物分解生成物の解放速度とにより左右される。ｐＨ修整剤の有効量は、任意の ホルムアルデヒドスカベンジャーに対して選定でき、又は放出された生物分解生 成物の水準を制御する為に添加した他の成分に対して選定できる。同様に、非毒 性のｐＨ修整剤（例えば、酸）を用いるのが好ましく、或いは全ての強い毒性効 果を最小とする有効量のｐＨ修整剤を用いるのが好ましい。 例えば、本発明の実施例においては、非カプセル化の酸性のｐＨ修整剤を、組 成物の１重量％よりも多い有効量で存在させることができる。マイクロカプセル 中に封入した形式においては、添加したｐＨ修整剤の有効量は、特定のモノマー 又はポリマー組成物と用途に応じて、最小有効量からマイクロカプセルに許容さ れる最大充填量と毒性限界迄に亘って変化させることができる。同時に、ｐＨ修 整剤はモノマー組成物の生体内重合を著しく禁止すべきではなく、或いは医学用 途又は外科的用途へのモノマー組成物の有効性を妨害すべきではない。 酸性又は塩基性ｐＨ修整剤化合物及び組成物内のその濃度は、その場所で重合 した又は交差結合した接着剤組成物の直接の環境内で達成しようとする生体内ｐ Ｈ範囲に応じて選定できる。所要のその場所でのｐＨ水準は、使用した特定のモ ノマー又はポリマーに応じて異なり、ポリマーの生体内生物分解速度がその特定 の生体内用途の生理学的ｐＨでのそれの生物分解速度よりも速いか遅いかに応じ て異なる。生物分解性モノマー及びポリマーの分野の当業者は、この開示を読み 若干の日常的実験を行なうことによって、或る与えられたポリマー又はモノマー 組成物とポリマー又はモノマーの特定の使用用途に最適のｐＨ修整剤を選定でき るであろう。 ｐＨ修整剤は、ポリマーの直接のその場所での環境のｐＨを、その場所でのポ リマー（及び組成物内の低分子量物質）の生体内生物分解が生理学的ｐＨで進行 するよりも遅く進行するｐＨ水準に、生体内で修整するように選定できる。この ことはホルムアルデヒド及びその他の分解生成物の放出速度を遅くし、これによ りそれ等の毒性効果を減少させる結果となる。何となれば、例えば多大な毒性濃 度がその場所で生ずる前にホルムアルデヒドを一層完全に除去し得る為である。 そのような実施例においては、ｐＨ修整剤は例えばそれの酸性化合物、無水前 駆物質又は化学的に保護された酸を含有できるが、含有できる物質はこれ等に限 定されるものではない。例えば、ｐＨ修整剤はアミノ酸、カルボン酸及びその塩 、二塩基酸及びその塩、多塩基酸及びその塩、生体内で容易に加水分解するエス テル、生体内で容易に加水分解するラクトーン、有機カルボネート、エノール系 化合物、酸性フェノール、多価フェノール化合物、芳香族アルコール、アンモニ ウム化合物及びその塩、ホウ素含有化合物、スルホン酸及びその塩、スルフィン 酸及びその塩、燐含有化合物、酸ハロゲン化物、クロロホーメート、酸性ガス、 酸無水物、無機酸及びその塩及び前述のメンバーの少なくとも一種以上の官能基 を有するポリマーから成る群から選択した一者以上を含有できる。本発明のｐＨ 修整剤は、例えばグリシン、アラニン、プローリン、リシン、グルタル酸、Ｄ− ガラクチュロン酸、コハク酸、乳酸、グリコール酸、ポリ（アクリル）酸、酢酸 ナトリウム、無水ジグリコール酸、無水コハク酸、無水シトラコン酸、無水マレ イン酸、ラクチド、シュウ酸ジエチル、メルドラムの酸、カルボン酸ジエチル、 カルボン酸ジプロピル、ピロカルボン酸ジエチル、ピロカルボン酸ジアリル、ジ カルボン酸ジ−第３級ブチルアルコールエステル、アスコルビン酸、カテキン、 塩化アンモニウム、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、４−ヒドロキシ−エフェドリン塩 酸塩、ホウ酸、硝酸、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸 、２−アミノエチル燐酸、メチルホスホン酸、ジメチルホスフィン酸、メチルク ロロホーメート、二酸化硫黄及び二酸化炭素から成る群から選択した少なくとも 一者以上を含有できる。グルタル酸とカルボン酸ジエチルは、本発明の実施例で 特に好適なものである。 或いは又ｐＨ修整剤は、ポリマーの生体内の直接環境のｐＨを、その場所での ポリマーの生体内生物分解が生理学的ｐＨでの進行速度よりも一段と速く進行す るｐＨ水準に、生体内で修整するように選定できる。塩基性ｐＨ修整剤は、塩基 性ｐＨ修整剤を使用しない場合には生体内で分解が緩慢に進行するか又は全く進 行しないポリマー物質、例えばブチルアルファ−シアノアクリレート又は２−オ クチルアルファ−シアノアクリレートの使用を可能とする。ｐＨ修整剤はポリマ ーの生物分解を促進するのに充分な量を添加するが、生物分解した生成物（例え ばホルムアルデヒド）の促進された放出が生理学的に許容できる範囲内に留まる ような量でなければならない。この観点で、例えば関連する米国特許出願第０８ ／０４０６１８号の様式でホルムアルデヒドスカベンジャーを添加して、ホルム アルデヒド水準を許容できる水準以内に留めることもできる。 このような例において、ｐＨ修整剤には塩基性化合物又はその無水先駆物質及 び／又は化学的に保護された塩基が含まれる。例えば、ｐＨ修整剤は、水酸化物 、アルコキシド、塩基性炭酸塩、窒素含有化合物、アミン、アルカロイド、水素 化物、有機リチウム化合物、グリニヤール試薬、カルボアニオン及び少なくとも １つの前記メンバーの官能基を含むポリマーから成る群から選択された要素を含 むことができる。ｐＨ修整剤は（単独又は組み合わせて）例えば、水酸化ナトリ ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸 ナトリウム、炭酸カルシウム、ジブチルアミン、トリプトアミン、水素化ナトリ ウム、水素化カルシウム、ブチルリチウム及びエチルマグネシウムブロミドから 成る群から選択することができる。 本発明はホルムアルデヒドをその場の生体適合性ポリマーの生物分解の副産物 として放出する場合を含む。ホルムアルデヒド濃度低下剤又はホルムアルデヒド スカベンジャー、例えば二硫化ナトリウムを、本発明の組成物及び方法に加えて その場のホルムアルデヒド放出を抑制し、ホルムアルデヒド放出による有害な影 響を最小にする。これは関連米国特許第０８／０４０６１８号に開示されており 、同出願の内容を参照の為本明細書中に加入する。然し、本明細書中に開示する 酸性ｐＨ修整剤含有組成物は、さらに以下のようにしてその場の活性ホルムアル デヒド濃度を最小にすることができる。ｐＨ修整剤はその場で重合した組成物の 直接のｐＨ環境を、ポリマーのその場の生物分解が遅くなり、これによりその場 のホルムアルデヒド濃度を生理学的に取り扱い得る水準に維持し、且つ初期破裂 において存在するホルムアルデヒドスカベンジャーを圧倒しないように維持する 。 本発明に用いるｐＨ修整剤は、遊離形態でも保護された形態でも良い。例えば 、モノマー組成物中のモノマー中に不溶性の形態、例えば遊離酸又はマイクロカ プセル封入形態或いは又このようなモノマー組成物に可溶性であるか又は不溶性 である保護された形態とすることができる。一旦生体内に入ればｐＨ修整剤は、 マイクロカプセルから拡散するか又はマイクロカプセルの生物腐食によりその場 のポリマー中に放出することができる。ｐＨ修整剤がその場のポリマーの生物分 解の間の全期間に亘ってマイクロカプセルから放出されるようにマイクロカプセ ルを形成することができる。或いは又マイクロカプセル中に封入されたｐＨ修整 剤は、ｐＨ修整剤がいつ所望の効果を発揮することが望ましいかによって、その 場のポリマーの寿命に相対させて時間遅延の後迅速かつ一時的に、又は断続的に 放出されるように形成することができる。例えば、ポリマーの有用寿命の多大の 部分が終った後にポリマーの分解が急速に始まるように、塩基性ｐＨ修整剤を遅 延放出するのが望ましい場合がある。同様に、ｐＨ修整剤は例えば酸性ｐＨ修整 剤を急速に放出し、次に塩基性ｐＨ修整剤を遅延放出して、ポリマーの生物分解 を一層正確に制御するように、組合わせて用いることができる。。 本発明の目的の為には、ｐＨ修整剤のマイクロカプセル封入形態が好都合であ る。何となればこの例では塩基性ｐＨ修整剤等のｐＨ修整剤前使用の効果を防止 するか又は顕著に低下させ、これによりモノマー組成物の貯蔵寿命が長くなり、 使用中の取扱が容易になるからである。 ｐＨ修整剤のマイクロカプセル封入を多数の既知のマイクロカプセル封入方法 により達成できる。例えば、マイクロカプセル封入を実施するには、被覆ポリマ ーを塩化メチレン等の揮発性溶媒に溶解してポリマー濃度を約６重量％とし、ｐ Ｈ修整剤（その場で達成しようとするｐＨ水準に従って酸性又は塩基性であるか を選定する）を粒子形態で、掻き混ぜながら被覆ポリマー／溶媒溶液に添加して ２〜１０重量％のｐＨ修整剤濃度を得、生成したポリマー分散体をシリコーン油 等の相インデューサーを含む塩化メチレン溶液に掻き混ぜながら添加し、混合物 を約２０分間平衡状態にし、さらに混合物をヘプタン等の非溶媒に、急速に掻き 混ぜながら緩徐に添加し、一層揮発性の高い溶媒を掻き混ぜながら蒸発させ、掻 き混ぜ機を除去し、固形分をシリコーン油及びヘプタンから分離し、微小粒子を 洗浄し乾燥する。微小粒子の大きさは、約０．００１〜約１０００ミクロンの範 囲内である。 マイクロカプセル封入被覆ポリマーは、生体内で生物腐食をするか又はｐＨ修 整剤の拡散を許すことができなければならず、固有水分が少なくなければならな い。生物腐食は塩基性ポリマーの分解速度より大きいか又はこれに近い速度で起 るのが好ましい。このような「生物腐食」はカプセル封入物質の物理的又は化学 的分解の結果、例えば体液の存在下でカプセル封入物質が固体から溶質に変化す るか又は体液中に存在する諸剤によりカプセル封入物質が生物分解することによ り生ずる。 ｐＨ修整剤をマイクロカプセル封入するのに用いられる被覆物質の例には、ポ リグリコール酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸とポリ乳酸とのコポリマー、ポリ カプロラクトン、ポリ−β−ヒドロキシブチレート、ε−カプロラクトンとδ− バレロラクトンとのコポリマー、ε−カプロラクトンとＤＬ−ジラクチドとのコ ポリマー及びポリエステルヒドロゲル等のポリエステル、ポリビニルピロリドン 、ポリアミド、ゼラチン、アルブミン、タンパク質、コラーゲン、ポリ（オルト エステル）、ポリ（無水物）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）；ポ リ（ジヒドロピラン）、ポリ（アセタール）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ウ レタン）、ポリ（ジオキシノン）、セルロース及びデンプンが含まれるがこれら に限定されるものではない。 添加できる相インデューサーの例には、シリコーン油、鉱油、ポリエチレン、 ポリイソブチレン及びポリブタジエンが含まれる。 本発明の組成物はさらに安定剤及び／又は１種以上の補剤物質、例えば増粘剤 、可塑剤等を含有して、特定の医学的用途に関して医学的有用性を改善すること ができる。 好適な安定剤の例には、二酸化硫黄、スルホン酸、ラクトン、三フッ化ホウ素 、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール 、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ− ブチルカテコール、有機酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキ シトルエン、ｔ−ブチルヒドロキノン、アルキルサルフェート、アルキルサルフ ァイト、３−スルホレン、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、メルカプ タン及びアルキルスルフィドが含まれる。 好適な増粘剤には例えば、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリグリコー ル酸、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラク トンコポリマー、ポリ−３−ヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリア ルキルアクリレート、アルキルアクリレートと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリ アルキルメタクリレート及びアルキルメタクリレートとブタジエンとのコポリマ ーが含まれる。 好適な可塑剤の例には、ジオクチルフタレート、ジメチルセバケート、トリエ チルホスフェート、トリ（２−エチルヘキシル）ホスフェート、トリ（ｐ−クレ シル）ホスフェート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、 ジエチルセバケート、ジオクチルアジペート、イソプロピルミリステート、ブチ ルステアレート、ラウリル酸、ジブチルフタレート、トリオクチルトリメリテー ト及びジオクチルグルタレートが含まれる。 本発明の組成物から生成した接着剤の接着強度を向上する為に、二官能性モノ マー架橋剤を組成物に添加するか又は本発明の方法において生体内又は生体外で 用いることができる。このような架橋剤は既知であり、例えばオーバーハルツの 米国特許第３，９４０，３６２号明細書があり、同特許の内容を参照の為本明細 書中に加入する。好適な架橋剤の例には、アルキルビス（２−シアノアクリレー ト）、トリアリルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレート、アルキレンジ メタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート及びアルキルビス（ ２−シアノアクリレート）が含まれる。生体外で用いる場合には、触媒量の遊離 基重合開始剤を加えて、シアノアクリレートモノマー／架橋剤混和物の重合を開 始する。このような組成物を型成形又は他の方法で形成して、外科用のプレフォ ーム埋設材及び補綴器具、例えば棒材、網、板、スクリュー及びファスナーを提 供することができる。 本発明の組成物はさらに、繊維強化材及び着色剤、例えば染料及び顔料を含有 できる。好適な繊維強化材の例には、ＰＧＡ微小繊維、コラーゲン微小繊維、セ ルロース系微小繊維及びオレフィン系微小繊維が含まれる。好適な着色剤の例に は、１−ヒドロキシ−４−［４−メチルフェニルアミノ］−９，１０−アントラ センジオン（ＦＤ＆ＣバイオレットＮｏ．２）、６−ヒドロキシ−５−［（４− スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレンスルホン酸の二ナトリウム塩（ＦＤ ＆ＣイエローＮｏ．６）、９−（ｏ−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシ− ２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンテン−３−オン、二ナトリウム塩 、一水和物（ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３）、２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ −５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−３−オ キソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸二ナトリウム塩（ＦＤ＆Ｃブル−Ｎｏ ．２）及び［フタロシアニナト（２−）］銅が含まれる。 本発明の生体適合性接着剤組成物を用いて、例えば少なくとも１つの表面が人 体又は生体組織である２つの表面を、少なくとも１つの表面に組成物を塗布する ことにより接合できる。使用者の特定の要求に応じて本発明の組成物を、既知の 手段、例えばガラス製掻き混ぜ棒、無菌ブラシ、薬剤落下器、スプレー瓶又は他 の非エーロゾル手段により塗布することができる。然し、多くの場合において加 圧エーロゾル分配包装が有利であり、この場合接着剤組成物は相溶性の無水物又 は他のエーロゾル推進剤を含む溶液である。モノマーのエーロゾルでの使用は止 血用に特に好都合である。本発明の組成物は２相容器中に貯蔵してこれから分配 できる。ここでｐＨ修整剤はその場の接着剤組成物を接合しようとする生体内表 面に塗布する直前又はその瞬間まで、モノマー組成物から離しておく。ホルムア ルデヒド濃度低下剤もまた存在する場合には、これは前記２相のいずれかで、又 は多相容器の分離した第３の相中に存在し得る。 １つの例において、本発明は一方又は双方が人体組織である２つの表面を生体 内で接合するにあたり、（ａ）本発明の生体適合性組成物を少なくとも１つの前 記表面に塗布し、（ｂ）これらの表面を前記組成物が２つの表面を（例えばモノ マー組成物の重合により）互いに接合するまで接触させて維持する方法に関する 。前記表面の１つは人体組織であり、他の表面は補綴器具等であって良く、又は 両方の表面を人体組織とすることができる。本発明を実施するのに用い得る組成 物の１つの例において、前記組成物は（１）生体内生物分解が生理的ｐＨで進行 する（及びホルムアルデヒドを放出できる）ポリマーを形成する少なくとも１種 のモノマー（例えば式（Ｉ）で表わされるモノマー）と、（２）生体適合性ポリ マーの直接のその場の環境のｐＨを前記ポリマーが前記生理的ｐＨにおける速度 とは異なる速度で生物分解するｐＨ水準に制限するのに有効な量の生体適合性ｐ Ｈ修整剤とを含むことができる。ｐＨ修整剤はポリマーの生物分解の速度を増加 又は減少させるのに用いることができる。 本発明の組成物を用いて損傷した生体組織を修復又は整復して、流体が通過し て逃散するのを防止する種々の方法が存在する。例えば、生体組織を修復又は整 復する一つの方法は、（ａ）本発明のｐＨ修整剤を含有する生体適合性組成物を 含む外科用封止剤を組織に塗布し、（ｂ）この組成物を重合させることを含む。 小さい血管からの血の流れを停止させる一つの方法では、ｐＨ修整剤を含有する 生体適合性モノマー組成物を含む外科用封止剤又は止血剤を前記血管に塗布する 。火傷を手当てしてその治癒を促進する方法は、（ａ）前記火傷を本発明の生体 適合解性組成物で覆い、（ｂ）組成物をその場で重合させることを含む。傷口を 手当てしてその治癒を促進する方法は、（ａ）前記傷口を生体適合解性組成物で 覆い、（ｂ）組成物を重合させることを含む。 損傷した組織を修復（例えば出血の抑制）する方法は、例えばスポンジで外表 面の体液を除去し、その後本発明の組成物を露出組織に塗布することを含む。例 えば、モノマー組成物は組織表面に接触している間に重合してポリマーの薄膜に なる。人体組織の個別の諸表面を接合する為には、モノマーを少なくとも１方の 表面に塗布し、諸表面を迅速に合せ、モノマーが両方の表面に接触している間に 重合する。 本発明は他の例においては、本発明の組成物を人体中に導入することを含む、 生体活性剤の生体内投与を実施する方法に用いることができる。この方法は（ａ ）生体内生物分解がホルムアルデヒドを放出するか又は放出しないポリマーと、 （ｂ）有効量の生体適合性ｐＨ修整剤と、（ｃ）生物活性量の生物活性剤とを含 み、ポリマーの生物分解又は生物活性剤の拡散は、ポリマー又は生体活性剤を生 体内に放出する。生体活性剤は生体活性剤の放出を制御するのに適する生物分解 物質中にカプセル封入される。ポリマーは緩徐に分解されるものであるか、又は 全く分解されないものであるか、或いは生体内生理的ｐＨで加水分解され易いも のである。前者の場合では、塩基性ｐＨ修整剤を添加してポリマーの生物分解を 促進することができる。本発明の組成物は活性ホルムアルデヒド濃度水準を低下 させるのに有効な少なくとも１種の生体適合性薬剤、例えばホルムアルデヒドス カベンジャーを含むこともできる。 さらに、この組成物を用いて、治療薬剤を人体内に投与できる。この組成物は 治療薬剤用の母材を形成し、治療薬剤は母材から生体内で拡散又は生物分解によ り時間をかけて放出される。例えば、モノマー（又は本発明では重合はその場で 生ずる必要はない為ポリマー形式のモノマー）と、本発明の生体適合解性ｐＨ修 整剤と、随意の生体適合性ホルムアルデヒドスカベンジャーと、治療薬剤とを含 有する組成物は、人体内に導入され、ここでポリマーが生物分解を受けて次第に 治療薬剤を放出する。或いは又、治療薬剤はポリマーの生物分解が終了し又は開 始する前に組成物から人体内へ拡散する。 モノマーは付加型ポリマー及びコポリマーに容易に重合する。 本発明の組成物を用いる殆んどの接合用途において、モノマーの重合を接着剤 の表面上の少量の水分により触媒接触することができる。従って、組織の所望の 接合及び止血は、血液又は他の体液の存在下で良好に進行する。生成した接合は 、適当な可撓性と組織の通常の運動に耐える強度を有する。さらに、接合強度は 組織の自然治癒がポリマー同化と同時に進行するので維持される。 本発明に用いる組成物は、従来の方法、例えばオートクレーブ又は無菌濾過手 法により無菌にすることができる。 本発明をさらに以下の限定的実施例により説明するが、本発明はこれに限定さ れるものではない。実施例 以下の実施例では、次の用語を次のように定義する： ＩＰＥＣＡ ２−イソプロポキシエチルシアノアクリレート ＤＭＭ ジメチル２−メチレンマロネート ３ＭＢＣＡ ３−メトキシブチルシアノアクリレート ２ＯＣＡ ２−オクチルシアノアクリレート モノマー 広くＩＰＥＣＡ、ＤＭＭ、３ＭＢＣＡ及び／又は２ＯＣＡを云う 実施例１〜１８及び対照例１Ｃ〜１８Ｃ 実施例１〜１８及び対照例１Ｃ〜１８Ｃは、その場で重合した１，１−二置換 エチレンモノマーの生物分解に及ぼす生体適合性ｐＨ修整剤の影響を例示する。 実施例１〜１８の組成物は夫々ｐＨ修整剤を含有する（遊離形態又はマイクロカ プセル封入形態）一方、対照例１Ｃ〜１８Ｃの組成物は塩化ナトリウム（ＮａＣ ｌ）、ポリカプロラクトンマイクロカプセルを有していたか又は添加剤を含有し ていなかった。 実施例１〜１８及び対照例１Ｃ〜１８Ｃにおいて調製した組成物の配合を、夫 々以下の表ＩＡ及びＩＢに示す。 実施例の組成物は次のようにして調製した。適当な重量比のモノマー及び添加 物を振とうにより完全に混合した（固体ｐＨ修整剤及び塩化ナトリウムを粉砕し て微細粒度とした後混合した）。生成した混合物を４ｃｍ×８ｃｍの境界を備え たガラスプレート上に迅速に注いだ。ガラスプレートはクロロトリメチルシラン で予備処理し、境界をコーキングコード物質で作成したものであった。混合物を 全ての端迄均一に広げた。次に、モノマー混合物の重合を、１％重炭酸ナトリウ ム水溶液（実施例１〜３、５、９〜１８、１Ｃ〜３Ｃ、５Ｃ及び９Ｃ〜１８Ｃ） 又は１：２：９７のトリエチルアミン／メタノール／ヘプタン混合物（実施例４ 、６〜８、対照例４Ｃ及び６Ｃ〜８Ｃ）を噴霧することにより促進した。硬化し たポリマーフィルムをガラスプレートから温和に剥がし取り、境界から切断し、 乾燥した。これをさらに２等分し、夫々２ｃｍ×８ｃｍとし、２つ１組の試験に 用いた。 実施例１３〜１５において、添加剤とモノマーを直接混合する代りに、添加剤 をガラスプレート上に均一に振りかけ、次いでモノマーを注意深く添加した。 次に、夫々２ｃｍ×８ｃｍのポリマーフィルムのインビトロ生物分解（生体内 生物分解を模擬する）を、次のようにして行なった。アルミニウム網で覆ったポ リマーフィルムを、ｐＨ７．４の緩衝液（例えば１価のリン酸カリウム及びリン 酸二カリウム）中に配置した。３７±２℃で１６８時間（実施例１〜９、１３〜 １８、対照例１Ｃ〜９Ｃ及び１３Ｃ〜１８Ｃ）又は３７±２℃で１９２時間（実 施例１０〜１２及び対照例１０Ｃ〜１２Ｃ）、生物分解を実施した。部分的に分 解されたフィルムを緩衝溶液から分離し、乾燥した。緩衝溶液のホルムアルデヒ ドを測定した。 ポリマーフィルムの生物分解の間に発生したホルムアルデヒドの量の測定を、 関連する米国特許第０８／０４０，６１８号（米国特許第５，３２８，６８７号 ）に開示されたように実施した。 以下の表において、「ポリマー１ｇあたり検出されたホルムアルデヒドμｇ」 とは、発生したホルムアルデヒドの量（μｇ）を当初のポリマー重量（ｇ）（ｐ Ｈ修整剤又は対照添加剤の重量を除く）で割った値を云う。 モノマーＩＰＥＣＡをアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）により７０℃で重 合させて、分子量が約２５，０００のポリマーを得た。以下の実施例において、 ポリマーは一般的にこのようにして製造したＩＰＥＣＡポリマーを意味する。 実施例１９〜２０及び対照例１９Ｃ〜２０Ｃ 実施例１９〜２０及び対照例１９Ｃ〜２０Ｃは、生体適合性ｐＨ修整剤が１， １−二置換エチレンポリマーの生物分解に及ぼす影響を例示する。実施例１９〜 ２０の組成物は各々ｐＨ修整剤を含む一方、対照例１９Ｃ〜２０Ｃの組成物は塩 化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含んでいた。 実施例１９〜２０及び対照例１９Ｃ〜２０Ｃにおいて調製した組成物の配合を 以下の表ＩＩに示す。 実施例の組成物を次のようにして調製した。ポリマーを塩化メチレンに溶解し て、約１５％のポリマー濃度を得た。生成したポリマー溶液及び添加剤（ｐＨ修 整剤又は塩化ナトリウム）を振とうにより適当な重量比に充分に混合した。（固 体ｐＨ修整剤及び塩化ナトリウムを粉砕して、微細粒子寸法とした後混合した） 。生成した混合物を４ｃｍ×８ｃｍの境界を設けたガラスプレート上に迅速に注 いだ。ガラスプレートをクロロトリメチルシランで予備処理し、境界をコーキン グコード物質で作成した。境界の内側に溶融パラフィンワックスを塗布した。混 合物をすべての端迄均一に広げた。溶媒を蒸発させた後、ポリマーフィルムをガ ラスプレートから温和に剥がし取り、境界から切断し、乾燥した。これをさらに ２等分し、夫々２ｃｍ×８ｃｍとし、２つ１組の試験に用いた。 ポリマーフィルムのインビトロ生物分解（生体内生物分解を模擬する）及びホ ルムアルデヒドの測定を、実施例１〜９及び１３〜１８並びに対照例１Ｃ〜９Ｃ 及び１３Ｃ〜１８Ｃと同様にして実施した。実施例１９〜２０及び対照例１９Ｃ 〜２０Ｃの結果を次の表ＩＩに示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）（１）生理学的ｐＨでその場所でポリマーを生成する少なくとも１種 以上のモノマーと、（２）前記のポリマーの直接の生体内環境のｐＨを生理学的 ｐＨでの分解速度とは異なる速度で前述のポリマーが生物分解するｐＨ範囲に修 整するのに有効なｐＨ修整剤の有効量とを含有し、前記のｐＨ修整剤は存在しな ければその場所でのモノマーの重合に多大の影響を及ぼすものである、生体適合 性組成物を生体内の表面に塗布丸、（ｂ）モノマー組成物をその場所で重合させ ることを特徴とする方法。 ２．請求項１記載の方法において、モノマー組成物が接着性組成物であり、生体 内の表面をモノマー組成物が重合する迄生体内の他の表面と接触させる方法。 ３．請求項２記載の方法において、生体内の表面の一方が人体組織であり、生体 内の表面の他方が補綴用器具である方法。 ４．請求項２記載の方法において、生体内の表面の双方が人体組織である方法。 ５．請求項１記載の方法において、モノマー組成物を損傷した又は露出した組織 に塗布する方法。 ６．請求項５記載の方法において、前記の組織が血管を包含し、前記の方法が前 記のモノマー組成物を包含する止血剤を前述の血管に当てることにより、前記の 血管からの血流を止める方法。 ７．請求項５記載の方法において、前記の組織が火傷を受けたか又は傷口内に露 出した生体組織である方法。 ８．請求項１記載の方法において、非カプセル化酸性ｐＨ修整剤の有効量が組成 物の少なくとも１重量％以上である方法。 ９．請求項１記載の方法において、ｐＨ修整剤がモノマーに可溶性である方法。 １０．請求項１記載の方法において、ポリマーの生体内生物分解が生理学的ｐＨ での分解よりも迅速に進行する方法。 １１．請求項１記載の方法において、ポリマーの生体内生物分解が生理学的ｐＨ での分解よりも緩徐に進行する方法。 １２．請求項１記載の方法において、ポリマーが生理学的ｐＨで緩徐に進行する か又は全く進行せず、ｐＨ修整剤が塩基性化合物である方法。 １３．請求項１記載の方法において、ポリマーがブチルアルファ−シアノアクリ レート及びオクチルアルファ−シアノアクリレートから成る群から選択した少な くとも一者以上を含有し、前記のｐＨ修整剤が塩基性化合物である方法。 １４．請求項１記載の方法において、モノマー組成物が（３）活性ホルムアルデ ヒド濃度水準を減少するのに有効な少なくとも一種以上の生体適合剤をさらに含 有する方法。 １５．請求項１０記載の方法において、モノマー組成物が（３）活性ホルムアル デヒド濃度水準を減少するのに有効な少なくとも一種以上の生体適合剤をさらに 含有する方法。 １６．請求項１記載の方法において、モノマーがアルファ−シアノアクリレート 又は２−メチレンマロネートである方法。 １７．請求項１６記載の方法において、アルファ−シアノアクリレートがメチル シアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、２−オクチルシアノアクリレ ート、１−メトキシ−２−プロピルシアノアクリレート、２−ブトキシエチルシ アノアクリレート、２−イソプロポキシ−エチルシアノアクリレート又は３−メ トキシブチルシアノアクリレートである方法。 １８．請求項１記載の方法において、ｐＨ修整剤が固有水分が低く生体内生物腐 食される物質内にマイクロカプセル封入されたものである方法。 １９．請求項１記載の方法において、ｐＨ修整剤が物質内にマイクロカプセル封 入されたものでありこの物質を通して生体内で拡散し得るものである方法。 ２０．請求項１記載の方法において、ｐＨ修整剤がアミノ酸、カルボン酸又はそ の塩、二塩基酸又はその塩、多塩基酸又はその塩、生体内で容易に加水分解可能 なエステル、生体内で容易に可水分解可能なラクトン、有機カルボン酸塩、エノ ール化合物、酸性フェノール、多価フェノール化合物、芳香族アルコール、アン モニウム化合物又はその塩、ホウ素含有化合物、スルホン酸又はその塩、スルフ ィン酸又はその塩、燐含有化合物、酸ハロゲン化物、クロロホルメート、酸性ガ ス、酸無水物、無機酸又はその塩、化学的に保護された酸及び少なくとも一者以 上の前述のメンバーの官能基を有するポリマーから成る群から選 択した少なくとも一者以上を包含する方法。 ２１．請求項１記載の方法において、ｐＨ修整剤がグリシン、アラニン、プロー リン、リシン、グルタル酸、Ｄ−ガラクチュロン酸、コハク酸、乳酸、グリコー ル酸、ポリ（アクリル酸）、酢酸ナトリウム、無水ジグリコール酸、無水コハク 酸、無水シトラコン酸、無水マレイン酸、ラクチド、シュウ酸ジエチル、メルド ラム酸、カルボン酸ジエチル、カルボン酸ジプロピル、ピロカルボン酸ジエチル 、ピロカルボン酸ジアリル、ジカルボン酸ジ−第３級−ブチル、アスコルビン酸 、カテキン、塩化アンモニウム、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、４−ヒドロキシエフ ェドリン塩酸塩、ホウ酸、硝酸、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン スルホン酸、２−アミノエチル燐酸、メチルホスホン酸、ジメチルホスホン酸及 びメチルクロロホルメートから成る群から選択した少なくとも一者以上を包含す る方法。 ２２．請求項１記載の方法において、ｐＨ修整剤が水酸化物、アルコキシド、塩 基性炭酸塩、窒素含有化合物、アミン、アルカロイド、水素化物、オルガノリチ ウム化合物、グリニャの試薬、カルボアニオン、化学的に保護された塩基及び少 なくとも一者以上の前記のメンバーの官能基を有するポリマーから成る群から選 択した少なくとも一者以上を包含する方法。 ２３．請求項１記載の方法において、ｐＨ修整剤が水酸化ナトリウム、水酸化カ リウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、カルボン酸ナトリウ ム、ジブチルアミン、トリプトアミン、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、 ブチルリチウム及びエチルマグネシウムブロミドから成る群から選択した少なく とも一者以上を包含する方法。 ２４．生理学的ｐＨでポリマーを生成する少なくとも一種以上のモノマーから生 体内で生成したポリマーの生体内生物分解速度を制御する方法において、 前記の少なくとも一種以上のモノマーを、ポリマーの直接のその場所の環境 のｐＨをポリマーの生物分解が生理学的ｐＨで分解する速度とは異なる速度で進 行するｐＨ範囲に修整するのに有効な少なくとも一種以上の生体適合性ｐＨ修整 剤の有効量と組合わせ、 生体内でポリマーを生成させ、 かくて生成したポリマーをポリマーの生物分解を行なうのに充分な時間生体 内で維持することを特徴とする方法。 ２５．請求項２４記載の方法において、ポリマーが１，１−二置換エチレンであ る方法。 ２６．請求項２４記載の方法において、ポリマーが生体内で生理学的ｐＨで加水 分解的に感受性である方法。 ２７．請求項２４記載の方法において、ポリマーが生理学的ｐＨで緩徐に生物分 解し又は全く生物分解せず、ｐＨ修整剤が塩基性化合物である方法。 ２８．請求項２４記載の方法において、ポリマーがブチルアルファ−シアノアク リレート及びオクチルアルファ−シアノアクリレートから成る群から選択した少 なくとも一者以上を包含し、前記ｐＨ修整剤が塩基性化合物である方法。 ２９．ａ）生体内で生理学的ｐＨでポリマーを生成する１，１−二置換エチレン を包含する少なくとも一種以上のモノマーと、 ｂ）生体内でモノマーがその場所で重合した後、ポリマーの直接の生体内環境 のｐＨをポリマーが生理学的ｐＨで分解する速度とは異なる速度で生体内で生物 分解するｐＨ範囲に制御するのに有効でモノマーのその場所での重合に著しい悪 影響を及ばさない生体適合性ｐＨ修整剤の有効量と、 を含有することを特徴とする生体適合性モノマー組成物。 ３０．請求項２９記載のモノマー組成物において、ポリマーが生体内で生理学的 ｐＨで生物分解するものであるモノマー組成物。 ３１．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤がモノマー中に略 々不溶性の形態のものであるモノマー組成物。 ３２．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤がモノマー中に可 溶性のものであるモノマー組成物。 ３３．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤が固有水分が少な く生体内で生物腐食する被覆ポリマー内にマイクロカプセル封入したものである モノマー組成物。 ３４．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤が生体内で被覆ポ リマーを通して拡散し得るものであるモノマー組成物。 ３５．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤がポリマーの生体 内生物分解が生理学的ｐＨで生ずるよりも速いように促進するのに有効なもので あるモノマー組成物。 ３６．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤がポリマーの生体 内生物分解が生理学的ｐＨで生ずるよりも遅いように促進するのに有効なもので あるモノマー組成物。 ３７．請求項２９記載のモノマー組成物において、非カプセル化酸性ｐＨ修整剤 がモノマー組成物の少なくとも約１重量％以上を占めるモノマー組成物。 ３８．請求項２９記載のモノマー組成物において、少なくとも１種以上のモノマ ーがアルファ−シアノアクリレート又は２−メチレンマロネートであるモノマー 組成物。 ３９．請求項３７記載のモノマー組成物において、アルファ−シアノアクリレー トがメチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、２−オクチルシア ノアクリレート、１−メトキシ−２−プロピルシアノアクリレート、２−ブトキ シエチルシアノアクリレート、２−イソプロポキシエチルシアノアクリレート又 は３−メトキシブチルシアノアクリレートであるモノマー組成物。 ４０．請求項２９記載のモノマー組成物において、活性ホルムアルデヒド濃度水 準を下げるのに有効な少なくとも１種以上の生体適合性剤の有効量をさらに含有 するモノマー組成物。 ４１．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤が化学的に保護さ れた酸又は酸又はその無水前駆体であるモノマー組成物。 ４２．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤がアミノ酸、カル ボン酸又はその塩、二塩基酸又はその塩、多塩基酸又はその塩、生体内で容易に 加水分解可能なエステル、生体内で容易に加水分解可能なラクトン、有機カルボ ン酸塩、エノール化合物、酸性フェノール、多価フェノール化合物、芳香族アル コール、アンモニウム化合物又はその塩、ホウ素含有化合物、スルホン酸又はそ の塩、スルフィン酸又はその塩、燐含有化合物、酸ハロゲン化物、クロロホルメ ート、酸性ガス、酸無水物、無機酸又はその塩及び少なくとも一者以上の前述の メンバーの官能基を有するポリマーから成る群から選択した少な くとも一者以上を包含するモノマー組成物。 ４３．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤がグリシン、アラ ニン、プローリン、リシン、グルタル酸、Ｄ−ガラクチュロン酸、コハク酸、乳 酸、グリコール酸、ポリ（アクリル酸）、酢酸ナトリウム、無水ジグリコール酸 、無水コハク酸、無水シトラコン酸、無水マレイン酸、ラクチド、シュウ酸ジエ チル、メルドラム酸、カルボン酸ジエチル、カルボン酸ジプロピル、ピロカルボ ン酸ジエチル、ピロカルボン酸ジアリル、ジカルボン酸ジ−第３級−ブチル、ア スコルビン酸、カテキン、塩化アンモニウム、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、４−ヒ ドロキシエフェドリン塩酸塩、ホウ酸、硝酸、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、 ｐ−トルエンスルホン酸、２−アミノエチル燐酸、メチルホスホン酸、ジメチル ホスホン酸及びメチルクロロホルメートから成る群から選択した少なくとも一者 以上を包含するモノマー組成物。 ４４．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤が化学的に保護さ れた塩基又は塩基又はその無水前駆体であるモノマー組成物。 ４５．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤が水酸化物、アル コキシド、塩基性炭酸塩、窒素含有化合物、アミン、アルカロイド、水素化物、 オルガノリチウム化合物、グリニャの試薬、カルボアニオン及び少なくとも一者 以上の前記のメンバーの官能基を有するポリマーから成る群から選択した少なく とも一者以上を包含するモノマー組成物。 ４６．請求項２９記載のモノマー組成物において、ｐＨ修整剤が水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、カルボ ン酸ナトリウム、ジブチルアミン、トリプトアミン、水素化ナトリウム、水素化 カルシウム、ブチルリチウム及びエチルマグネシウムブロミドから成る群から選 択した少なくとも一者以上を包含するモノマー組成物。 ４７．請求項２９記載のモノマー組成物において、ポリマーが生理学的ｐＨで緩 徐に生物分解するか又は全く生物分解しないものであるモノマー組成物。 ４８．請求項４７記載のモノマー組成物において、ポリマーがブチルアルファ− シアノアクリレート及びオクチルアルファ−シアノアクリレートから成る群から 選択した少なくとも一者以上を包含するモノマー組成物。 ４９．請求項４７記載のモノマー組成物において、活性ホルムアルデヒド濃度水 準を減少するのに有効な少なくとも一種以上の生体適合剤の有効量をさらに含有 するモノマー組成物。 ５０．請求項２９記載のモノマー組成物を含有する外科用接着剤。 ５１．請求項２９記載のモノマー組成物を含有する外科用封止剤。 ５２．生体内で少なくとも一方の表面が人体組織である二つの表面を接合する方 法において、少なくとも一方の表面に請求項２９のモノマー組成物を施与し、前 記のモノマー組成物がその場所で重合する迄両表面の接触を維持することを特徴 とする接合方法。 ５３．（ａ）生体内での生物分解がホルムアルデヒドを生成するポリマーと、 （ｂ）その場所の生体適合性組成物の直接の生体内環境のｐＨを生理学的ｐＨ での分解速度とは異なる速度でポリマーが生物分解するｐＨ範囲に修整するのに 有効な少なくとも一種以上のｐＨ修整剤の有効量と、 を含有することを特徴とする生体適合性組成物。 ５４．請求項５３記載の生体適合性組成物において、ｐＨ修整剤が酸又はその無 水前駆体又は化学的に保護された酸である生体適合性組成物。 ５５．請求項５３記載の生体適合性組成物において、ｐＨ修整剤が塩基又はその 無水前駆体又は化学的に保護された塩基である生体適合性組成物。 ５６．請求項５３記載の生体適合性組成物において、ポリマーが生体内で生成し たものである生体適合性組成物。 ５７．請求項５３記載の生体適合性組成物において、ポリマーが生体外で生成し たものである生体適合性組成物。 ５８．請求項５３記載の生体適合性組成物において、ポリマーが生理学的ｐＨで 生物分解し得るものであり、ｐＨ修整剤が酸又はその無水前駆体又は化学的に保 護された酸である生体適合性組成物。 ５９．請求項５３記載の生体適合性組成物において、ポリマーが生理学的ｐＨで 緩徐に生物分解するか又は全く生物分解しないものであり、ｐＨ修整剤が塩基又 はその無水前駆体又は化学的に保護された塩基である生体適合性組成物。 ６０．請求項５３記載の生体適合性組成物において、活性ホルムアルデヒド濃度 水準を下げるのに有効な少なくとも１種以上の生体適合性剤をさらに含有する生 体適合性組成物。 ６１．（ａ）請求項５３の生体適合性組成物を含有する適当な母材又は担体と、 （ｂ）母材又は担体の上又は内部に堆積した治療薬とを含有する生体適合性組 成物。 ６２．請求項５３の生体適合性組成物を型成形した外科用埋設材。 ６３．補綴器具を包含する請求項６２記載の外科用埋設材。 ６４．組織ファースナーを包含する請求項６３記載の外科用埋設材。