PL181099B1 - Nowe pochodne tiadiazoli oraz środek farmaceutyczny je zawierający - Google Patents

Nowe pochodne tiadiazoli oraz środek farmaceutyczny je zawierający

Info

Publication number
PL181099B1
PL181099B1 PL95317259A PL31725995A PL181099B1 PL 181099 B1 PL181099 B1 PL 181099B1 PL 95317259 A PL95317259 A PL 95317259A PL 31725995 A PL31725995 A PL 31725995A PL 181099 B1 PL181099 B1 PL 181099B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
oxadiazolyl
compound
thiadiazole
formula
Prior art date
Application number
PL95317259A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317259A1 (en
Inventor
David J. Aldous
Thomas R. Bailey
Guy D. Diana
Theodore J. Nitz
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL317259A1 publication Critical patent/PL317259A1/xx
Publication of PL181099B1 publication Critical patent/PL181099B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. N ow e pochodne tiadiazoli o w zorze 1 wzór 1 w którym : Thi oznacza tiad iazo lilo w a lub grupe tiadiazolilow a p o d staw io n a g ru p a C 1 -C 5 alkoksylow a, m ono-, di- lub C 1-C 5trifluoroalkilow a, atom em chlorow ca, g ru p a C 1 -C 5alkilow a, C 1-C 5cykloalki- low a, hyd ro k sy C 1 -C 5a lk ilo w a lu b C 1 -C 5alkoksyC 1 -C 5alkilow a; p rzy czym lancuch w eglow odorow y je st prosty lub rozgaleziony; Y je st m ostkiem alkenylenow ym o 3 do 5 atom ach w egla; R 1 i R.2 niezaleznie ozn aczaja w o d ó r lub alkil, zaw ierajacy je d e n do p ieciu atom ów w egla; R 3 je st oksadiazolilem lub oksadiazolilem podstaw ionym g ru p a C 1 -C 5alk ilo w a lub chlorow co- alkilow a, korzystnie fluoroalkilow a, zaw ierajaca od jed n eg o do p ieciu atom ów w egla; lub farm aceutycznie dopuszczalne sole tego zw iazku. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne tiadiazoli o wzorze 1, oraz środek farmaceutyczny je zawierający.
Związek przedstawiony ogólnym wzorem 1,
w którym:
Thi oznacza tiadiazolilową lub grupę tiadiazolilową podstawioną grupą CrC5alkoksylową, mono-, di- lub C1-C5trifluoroalkilową, atomem chlorowca, grupąCrC5alkilową, C3-C5cykloalkilową, hydroksyC]-C5alkilową lub Ci-C^alkoksyC^-Cjalkilową; przy czym łańcuch węglowodorowy jest prosty lub rozgałęziony;
Y jest mostkiem alkenylowym o 3 do 5 atomach węgla;
R] i R2 niezależnie oznaczają wodór lub alkil, zawierający jeden do pięciu atomów węgla;
R3 jest oksadiazolilem lub oksadiazolilem podstawionym grupą C^Cjalkilową lub chlorowcoalkilową, korzystnie fluoroalkilową, zawierającą od jednego do pięciu atomów węgla;
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
W związku o wzorze 1, R3 korzystnie jest podstawnikiem wybranym z grupy, obejmującej 5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazolil, 5-fluorometylo-l,2,4-oksadiazohl i 5-trifluorometylo-l,2,4-oksadiazolil i 5-trifluorometylo-l,2,4-oksadiazolil.
Korzystnie, w związku o wzorze 1, R] i R2 znajdująsię w pozycji 3 i 5, i oznaczają niezależnie wodór lub metyl.
W związku o wzorze 1, R, i R2 korzystnie oznaczają grupy metylowe w poz. 3 i 5.
Korzystnie, w związku o wzorze 1, R3 jest 5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazolilem; R] i R2 sągrupami metylowymi w poz. 3 i 5, Y jest 1,3-propylenem i Thi jest 1,3,4-tiadiazolilem podstawionym grupą etylową lub metoksymetylową.
Związek o wzorze 1, korzystnie stanowi 2-etylo-5-{3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazolo-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo}-l,3,4-tiadiazol.
Preparat farmaceutyczny przeciwpikomawirusowy, zawierający znane nośniki i środki pomocnicze, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako aktywny składnik preparatu zawiera związek o wzorze 1, w którym:
Thi oznacza grupę tiadiazolilowąlub grupę tiadiazolilowąpodstawioną grupąCrC5alkoksylową, mono-, di- lub C|-C5trifluoroalkilową, atomem chlorowca, grupą C]-C5alkilową, C3-C5cykloalkilową, hydroksyC1-C5alkilową lub C1-C5alkoksyC1-C5alkilową; przy czym łańcuch węglowodorowy jest prosty lub rozgałęziony;
Y jest mostkiem alkenylenowym o 3 do 5 atomach węgla;
Rj i R2 niezależnie oznaczają wodór lub alkil, zawierający jeden do pięciu atomów węgla;
R3 jest oksadiazolilem lub oksadiazolilem podstawionym grupą Ć]-C5alkilową lub chlorowcoalkilową, korzystnie fluoroalkilową, zawierającą od jednego do pięciu atomów węgla;
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku w ilości 0,01-1000 mg.
181 099
Preparat farmaceutyczny według wynalazku jako składnik aktywny preparatu przeciwpikomawirusowego zawiera korzystnie 2-etylo-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksodiazolo-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo]-l,3,4-tiadiazolil.
Nazwy alkilo i alkoksy oznaczają rodniki alifatyczne, w tym rodniki o rozgałęzionych łańcuchach, zawierające od jednego do pięciu atomów węgla. Korzystnie rodniki te zawierajągrupy metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, n-butylowe, sec-butylowe, t-butylowe i pentylowe.
Nazwa chlorowiec oznacza brom, chlor, jod lub fluor.
Termin hydroksyalkil i alkoksyalkil oznacza, że grupy hydroksylowe i alkoksylowe mogą występować w rodniku alkilowym w każdej dostępnej pozycji. W ten sposób określenia hydroksy alkile i alkoksy alkile dotyczą przykładowo grupy hydroksymetylowej, 1-hydroksy etylowej, 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej, 2-hydroksyizopropylowej, 2-, 3-, 4-, 5-hydroksypentylowej i tym podobnych. Termin alkoksy odnosi się do odpowiednich eterów alkilowych. Termin hydroksyalkoksy oznacza, że grupa hydroksylowa może występować w każdej dostępnej pozycji w grupie alkoksylowej innej niż pozycja C-l. Tak więc określenie hydroksyalkoksy dotyczy korzystnie grupy 2-hydroksyetoksylowej, 2-hydroksypropoksylowej, 2-hydroksyizopropoksylowej, 5 -hydroksypentoksylowej.
Termin alkenyl odnosi do liniowych lub rozgałęzionych dwuwartościowych grup węglowodorowych, zawierających od 1 do 5 atomów węgla, takich jak metylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,4-(2-metylojbutylen i tym podobnych. Alkenyle mogą także posiadać wiązama alkenylowe lub alkynylowe.
Stosowany tu termin chlorowcoalkil odnosi się do alkili podstawionych chlorowcem, takich jak fluoroalkil, chlorofluoroalkil, bromochloroalkil, bromofluoroalkil, bromoalkil, jodoalkil, chloroalkil i tym podobne, gdzie chlorowcoalkil posiada jeden lub więcej atomów tego samego lub różnych chlorowców podstawionych w miejsce atomów wodoru. Korzystnie do chlorowcoalkili zalicza się: chlorodifluorometyl, 1-chloroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, 1,1-dichloroetyl, 2-chloro-l,l,l,2-tetrafluoroetyl, bromoetyl.
Stosowany tu termin fluoroalkil jest wyodrębnionąpodklasą chlorowcoalkil! i odnosi się do alkili fluorowanych lub perfluorowanych, korzystnie fluorometylu, difluorometylu, trifluorometylu, 2,2,2-trifluoroetylu, 1,2-difluoroetylu, 1,1,2,3-tetrafluorobutylu.
Związek o wzorze 1, w którym pierścień fenylowy podstawiony jest grupą heterocykliczną zawierającą atomy azotu, tlenu i/lub siarki jest wystarczająco zasadowy, aby utworzyć sole z kwasami i może być stosowany w postaci wolnej zasady, lub w postaci soli, a obie formy są właściwie akceptowalne farmaceutycznie. W niektórych przypadkach utworzone z kwasami sole są bardziej wygodną formą w użyciu, a w praktyce stosowanie soli jest równoważne stosowaniu wolnej zasady. Kwasy powinny tworzyć po połączeniu z wolną zasadą sole dopuszczone do stosowania w medycynie, tzn. takie, których aniony w dawkach leczniczych są stosunkowo nieszkodliwe dla organizmu zwierzęcego, tak aby korzyści terapeutyczne związane ze związkiem występującym w postaci wolnej zasady nie były niweczone przez działania uboczne związane z anionami. Przykładowo, odpowiednimi solami są: chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, maleinian, cytrynian, winian, metanosulfoman, p-toluenosulfonian, siarczan dodecylu, cykloheksanoamidosulfonian i tym podobne. Jednak zakres tego opracowania obejmuje inne postaci soli dopuszczonych do stosowania w medycynie, uzyskiwane z innych kwasów nieorganicznych i organicznych. Sole kwasów ze składowymi związkami zasadowymi można uzyskiwać przez rozpuszczenie wolnej zasady w wodnym roztworze alkoholu, zawierającym odpowiedni kwas, oraz ich izolowanie przez odparowanie roztworu, lub też w reakcji wolnej zasady i kwasu w rozpuszczalniku organicznym, w tym przypadku sól oddziela się bezpośrednio, jest wytracana drugim rozpuszczalnikiem organicznym poprzez zatężanie roztworu lub jedna z kilku innych znanych metod. Chociaż preferowane są sole stosowane w medycynie, to przedmiotem mniejszego opracowania są wszystkie sole tworzone z kwasami. Wszystkie sole są przydatne jako źródło wolnej zasady, nawet gdy poszczególne sole per se są potrzebne jedynie jako produkt pośredni, na przykład, gdy sól jest tworzonajedynie w celu oczyszczenia lub identy
181 099 fikacji, lub gdy jest użyta jako półprodukt w preparatyce soli stosowanych w medycynie metodą wymiany jonowej.
Budowa związków będących przedmiotem opracowania została ustalona na drodze syntezy, analizy elementarnej, przy wykorzystaniu promieniowania podczerwonego, ultrafioletowego, jądrowego rezonansu magnetycznego, oraz spektroskopii masowej. Przebieg reakcji oraz tożsamość i jednorodność produktów oceniano przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej (TLC), chromatografii gaz-ciecz (GLC), lub innej przyjętej metody monitorowania reakcji w chemii organicznej.
Jak to opisano, rozpuszczalnikiem nie wchodzącym w interakcję może być N-pirohdynon metylu (NMP), chlorek metylenu (CH2CH2), tetrahydrofuran (THF), benzen, lub każdy inny rozpuszczalnik nie biorący udziału w reakcji.
W preferowanej metodzie, preparatyka związków, których dotyczy opracowanie, jest wykonywana w osuszonych rozpuszczalnikach i obojętnej atmosferze. Niektóre odczynniki stosowane w przykładowych preparatykach są określone skrótami: trifenylofosfina (TPP), trietyloamina (TEA), diizopropyloetyloamina (DIPEA), oraz kwas dietyloazodikarboksylowy (DEAD) Eter oznacza eter etylowy, chyba że podano inaczej.
Związki opisane wzorem 1 mogą być uzyskiwane kilkoma różnymi metodami. Związki opisane wzorem 1 można otrzymać w reakcji odpowiedniego hydroksy-Y-tiadiazolu i odpowiedniego RrR2-R3-fenolu opisanej wpatencie USAnr 5.242.924 zamieszczonym w piśmiennictwie niniejszego opracowania.
Związki opisane wzorem 1 można otrzymać w reakcji odpowiedniego Rj-R2-R3-fenolu oraz odpowiedniego chlorowco-Y-tiadiazolu opisanej w patencie USA nr 4.942 241 zamieszczonym w piśmiennictwie niniejszego opracowania. Związki opisane wzorem 1 można także otrzymać uzyskując cząsteczkę tiadiazolu (Thi) w końcowych etapach syntezy:
Dla związków o wzorze 1, gdzie Thi stanowi grupę 1,2,4-tiadiazolową;
Związek X-Y-O-[R1-R2-4-R3-fenyl], gdzie X jest grupą funkcyjną wypartą następnie przez 1,2,4-tiadiazol, związki X-Y-O-[RrR2-4-R3-fenyl], są syntetyzowane z RrR2-4-R3 fenoli, oraz związków hydroksy-Y-X, lub chlorowco-Y-X tą samą metodą co używana do preparatyki związków o wzorze 1 opisanych powyżej. Typowo X znajduje się w pozycji w związku Y (tzn. w najdalszej pozycji w mostku alkilenowym od rodnika fenoksy). Alternatywnie X może być umieszczony w związku Y-O-[ RrR2-4-R3-fenyl] przed reakcją z tiadiazolem. Na przykład, gdy Y zawiera ω-alken lub alkm, związek może przereagować z odpowiednią pochodną cyny dając związek, w którym X stanowi przykładowo tributyl. Związek cyna-Y-O-[ R] -R2-4-R3-fenyl] reaguje następnie z chlorowco-1,2,4-tiadiazolem, najlepiej jodo-l,2,4-tiadiazolem, tworząc związek opisany wzorem 1.
Alternatywnie, 1,2,4-tiadiazol może być otrzymany z grupy funkcyjnej związanej z Y, typowo w pozycji ω, tak jak to opisano powyżej. Ta metoda otrzymywania 1,2,4-tiadiazoli jest dobrze znana (Katritzky i Rees: Comprehensive Fletrocyclic Chemistry (1985)).
Dla związków o wzorze 1, gdzie Thi oznacza 1,3,4-tiadiazol;
1,3,4-tiadiazol najlepiej jest otrzymywać z grupy funkcyjnej ω-Υ w etapie końcowym. Na przykład, związek [alkoksykarbonylo]-Y-O-[R]-R2-4-R3-fenyl] może reagować tworząc karbazyd, a następnie aktywny związek siarki, taki jak odczynnik Lawesson'a P4S10, lub zbliżony, który tworzy 1,3,4-tiadiazol. Preparatykę związku X-Y-O-[-[RrR2-4-R3-fenyl], w którym X jest grupą funkcyjną opisano powyżej.
Alternatywnie, związek opisany wzorem 1, gdzie Thi oznacza 1,3,4-tiadiazol można otrzymać w reakcji odpowiednio uczynnionego 1,3,4-tiadiazolu ze związkiem Χ-Υ-Ο[R1-R2-4-R3-fenyl], w którym X jest grupą funkcyjną wypieraną przez 1,3,4-tiadiazol.
Związki opisane wzorem 1, gdzie R3 jest grupą fenylową lub heterocyklicznąmożna otrzymać w reakcji hydroksy-Y-tiadiazolu lub chlorowco-Y-tiadiazolu z uczynnionym RrR2-4-fenolem, a następnie zastąpieniem w końcowym etapie grupy funkcyjnej grupą fenylową lub heterocykliczną, taką jak pirydyl, furyl, lub zbliżoną. Na przykład, boran Thi-Y-O[RrR2-4-R3-fenylu] może reagować z chlorowcopirydyną tworząc związek opisany wzorem 1,
181 099 w którym R3 stanowi pirydyl. Alternatywnie, niektóre heterocykliczne podstawniki R3 są łatwiej preparowane „in situ” poprzez włączenie grupy funkcyjnej w pierścieniu fenolowym do związku heterocyklicznego. Metoda ta jest preferowana przy grupach heterocyklicznych, zawierających dwa lub więcej heteroatomów, takich jak triazolowa, oksadiazolowa, oksazolowa i tym podobne.
Na przykład, jeśli R3 jest pierścieniem heterocyklicznym, to pierścień heterocykliczny związku opisanego wzorem 1 można otrzymać z odpowiedniego R1-R2-fenoksy-Y-tiadiazolu (lub Z-O-RrR2-4-fenylu, w którym Z jest (Thi)-Y-). W tej metodzie grupa heterocykliczna w pierścieniu fenoksylowym jest otrzymywana w końcowym etapie przedstawionym w patencie nr 5.075.187 zamieszczonym w niniejszym opracowaniu. Odpowiednie podstawienie w pozycji 4-fenoksy będzie zależne od grupy heterocyklicznej oczekiwanej w produkcie końcowym. Na przykład, gdy Het oznacza 1,2,4-oksadiazolil
związki są otrzymywane z odpowiedniego 4-Z-O-R]-R2-benzonitrylu gdzie Z jest to -Ytiadiazol, w przykładowej reakcji z chlorowodorkiem hydroksylaminy, najlepiej w rozpuszczalniku nie biorącym udziału w reakcji; najlepsze są alkohole jednowodorotlenowe, takie jak metanol, etanol, n-butanol i tym podobne. Producent otrzymany w ten sposób reaguje następnie z bezwodnikiem kwasowym o wzorze (R'CO)2O, gdzie R'jest alkilem, chlorowcoalkilem, lub podobną grupą lub z ortomrówczanem lub jego estrem, jeśli R'jest grupą hydroksy lub alkoksy. R' pojawia się w podstawniku R3 heterocyklicznej produktu końcowego. Reakcja zachodzi w zakresie pomiędzy temperaturą otoczenia a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej w rozpuszczalniku zasadowym, takim jak pirydyna. Produkt jest opisany wzorem 1, gdzie R3 stanowi 5-R'-l,2,4-oksadiazolyl, inne związki są syntetyzowane przez analogię.
R]-R2-R3-fenole stosowane do preparatyki związków opisanych wzorem 1 sąznane w syntezie organicznej. Typowo są one otrzymywane w reakcji odpowiednio chronionego fenolu, posiadającego w pozycji 4 grupę funkcyjną taką jak cyjanowa, aldehydowa; halogenek, chlorek kwasowy, tak jak to opisują to zamieszczone tu odnośne: patenty USA nr nr 4.942.241, 4.945 164, 5.051.437, 5.002.960, 5.110.821, 4.939.267, 4.861.971, 4.857.539, 5.242.924 i 4.843.087, w celu uzyskania odpowiedniego właściwie chronionego heterocyklicznego fenolu, którego ochrona jest następnie usuwana sposobami dobrze znanymi w chemii organicznej. Inne znane fenole mogą być podobnie stosowane do preparatyki związków opisanych wzorem 1, na przykład wszystkie 4-fenylofenole, 4-alkoksykarbonylofenole podstawione lub nie, w sposób powyżej opisany.
Należy oczekiwać, iż wszystkie RrR2-R3-fenole mogą reagować z hydroksy-Y-tiadiazolami w celu otrzymania związków opisanych wzorem 1. R' może być przedmiotem każdej operacji zgodnej z operacjami dotyczącymi grup bocznych pierścienia heterocyklicznego, na przykład zastąpienie grupy hydroksylowej chlorowcem, rozkład eteru do grupy hydroksylowej, możliwe są inne rozwiązania.
Ocenia się, że ani czas syntezy heterocyklicznych podstawników lub pirydazyny, ani kolejność łączenia półproduktów nie są kluczowe dla efektywnej syntezy związków opisanych wzorem 1. Dzięki temu istnieje możliwość racjonalnego doboru reagentów do syntezy związków opisanych wzorem 1.
Alternatywnie, gdy substratem jest 4-Z-O- R!-R2-benzomtryl z Z jako grupą ochronną produkt stanowi R]-R2-R3-(pierścień heterocykliczny) fenol pozbawiony ochrony. Fenol ten reaguje z halogenkiem tiadiazoloalkilu lub tiadiazoliloalkanolem, czyli chlorowco-Y-X, lub hydroksy-Y-X, gdzie tiadiazol jest podstawiany lub modyfikowany w dalszych etapach syntezy związków opisanych wzorem 1.
181 099
Hydroksy-Y-tiadiazole stosowane w niniejszym opracowaniu są znane, dostępne w sprzedaży, lub mogąbyć otrzymane znanymi metodami. Na przykład, dostępne w sprzedaży chlorowco-l,2,4-tiadiazole mogą być sprzęgane do estru ω-chlorowcoalkenylu lub estru chlorowcoalkinu standardowymi metodami, takimi jak sprzęganie cyna-jod, najlepiej z następczą redukcją znanymi metodami do alkoholu jednowodorotlenowego (alkanolu).
Alternatywnie, halogenki alkilowe 1,3,4-tiadiazolilu, 1,3,4-tiadiazoloalkanole, lub związki R] -R2-R3-fenoksy-Y-1,3,4-tiadiazolu mogąbyć otrzymywane w reakcji odpowiedniego fenoksy-Y-karbazydu, na przykład z odczynnikiem Lawessońa w standardowych warunkach, tak jak opisano po powyżej przy preparatyce związków opisanych wzorem 1. Karbazyd można uzyskać w reakcji znanego halogenku fenoksyalkilokwasu lub fenoksyalkiloestru z R'-hydrazydem (gdzie R' tworzy podstawnik lub prekursor podstawnika dla pierścienia tiadiazolu).
Proste, konwencjonalne i dobrze znane w syntezie organicznej przemiany chemiczne mogą być stosowane w celu uzyskania efektywnych zmian grup funkcyjnych, będących przedmiotem niniej szego opracowania. Na przykład, w razie potrzeby można przeprowadzić acyl cwanie związków z podstawieniami typu hydroksy- lub amino- w celu otrzymania odpowiednich estrów lub amidów; alkilowanie podstawników fenylowych lub furylowych; rozkład eterów alkilowych lub benzylowych w celu uzyskania odpowiednich kwasów, alkoholi, lub amin, synteza bezwodników, halogenków kwasowych, aldehydów, proste alkilowanie związków aromatycznych, sulfonowanie karbazydów, tworzenie chloro- lub fluoroalkili z hydroksyalkili lub związków ketonowych, zastąpienie grupy hydroksylowej przez chlorowiec w pierścieniu heterocyklicznym, oraz tworzenie innych związków heterocyklicznych i tym podobnych. Przegląd najczęściej przeprowadzanych reakcji w chemii związków heterocyklicznych opisano w: Katritzky i Rees: Comprehensive Hetrocyclic Chemistry (1985), Castle: Heterocyclic Compounds
Ponadto można oczekiwać, iż synteza pożądanego produktu będzie w niektórych reakcjach łatwiejsza dzięki blokowaniu, lub unieczynniemu niektórych grup funkcyjnych. Postępowanie takie zostało dokładnie opisane w syntezie organicznej (Theodora Greene, Protective Groups in Organie Synthesis (1991)). Tak więc, gdy warunki reakcji sątakie, iż mogą prowadzić do występowania niepożądanych reakcji dotyczących innych części cząsteczki związku chemicznego, osoba prowadząca reakcję powinna dokonać oceny potrzeby ochrony reaktywnych regionów cząsteczki i stosownie do tego postępować.
Związki wyjściowe stosowane w syntezie związków opisanych wzorem 1 są dostępne na rysunku, znane w chemii organicznej, lub syntetyzowane znanymi metodami. Wiele syntez związków wyjściowych wymienionych w tym opracowaniu zostało uwzględnionych w ramach odniesienia do związanych z nimi patentów.
Przykładowe osiągnięcia.
Używane tu oznaczenia: Rb R2, R3, R4, X, Y i Hetposiadająto samo znaczenie w opisanych związkach pośrednich, jak w związkach opisanych wzorem 1.
W celu nazwania podstawników występujących we wzorze 1 pierścień fenolowy każdego związku opisanego wzorem 1 powinien być ponumerowany następująco:
W ten sposób, gdy związekjest opisany wzorem i posiada podstawienie w pierścieniu fenolowym, wówczas dotyczy go system numeracji przedstawiony powyżej, niezależnie od tego, jaką nazwę ma obecnie dany związek. Na przykład, gdy związek ma oznaczenie R]R2 = 3,5-dimetylo, to jest ono użyte bez względu na to czy w nazwie związku występuje określenie 3,5-dimetylo lub 2,6-dimetylo.
181 099
W celu nazwania podstawników występujących we wzorze 1 pierścienie 1,3,4-tiadiazolu powinny być ponumerowane następująco:
N—N
bez względu na podstawnik występujący w pozycji 2-1,3,4-tiadiazolu w celu zapobieżenia wszelkich wątpliwościom czytelników nie zaznajomionych z nomenklaturą chemiczną. Dlatego:
ch3co
N—N
jest oznaczony jako 2-acetylo-l,3,4-tiadiazol-5-il, a:
N—N
jest oznaczony jako 1,3-tiadiazol-5-il, jednak przyjęte reguły nazewnictwa mogą spowodować mne określenie rodnika.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I.
A. Kwas 4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]masłowy.
Do roztworu 5 g (34 mmol) 4-cyjano-2,6-dimetylofenolu w 120 ml N-metylopirolidynonu dodano 5,86 g (42 mmol) węglanu potasu, 0,58 g (3 mmol) jodku potasu, oraz 4,8 ml (34 mmol) 4-bromomaślanu etylu; otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temp. 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono wodą przesączono, a białą stałą pozostałość przemyto wodą uzyskując 8,9 g (wydajność ilościowa) 4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]maślanu etylu. Powyższy ester mieszano w temperaturze pokojowej z 120 ml roztworu etanol/woda (4:1), zawierającego 820 mg (34 mmol) LiOH, etanol usunięto w próżni, a warstwę wodną przemyto wodą. Warstwę wodną zakwaszono, przesączono i osuszono uzyskując 6,93 g (88%) kwasu 4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]masłowego
B. t-Butylo N-[4-[(4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrylopikrynian.
Do roztworu kwasu 4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]masłowego (654 mg, 2,81 mmol) w 15 ml chlorku metylenu dodano 1,2 ml (16,86 mmol) chlorku tionylu i mieszaninę pozostawiono na 3 godziny. Mieszaninę zatężono w próżni, pozostały jasnożółty olej w 20 ml THF zmieszano z 409 mg (3,09 mmol) pikrynianu t-butylu i kilkoma kroplami trietyloaminy, a następnie pozostawiono na 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono w próżni, rozcieńczono wodąi ekstrahowano chlorkiem metylenu (x3). Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką osuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni uzyskując 899 mg (92%) 4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrypikrynianu t-butylu.
181 099
c. N-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetyło)fenoksy]butyryło]hydrazyna.
2,8 1 Mieszaninę 6,73 g (19,4 mmol) 4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrypikrynianu t-butylu i 25 ml kwasu trichlorooctowego mieszano w temp. 0°C przez 1 godzinę, a następnie zatężono do sucha w próżni. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, przemyto eterem, warstwę wodną zalkalizowano (pH 9) roztworem wodorotlenku sodowego, przesączono, a białą stałą pozostałość przemyto wodąi osuszono w próżni uzyskując 3,65 g (76,2%) N-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrylo]hydrazyny.
D. N-acetylo-N'-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrylo]hydrazyna.
Do roztworu kwasu 4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]masłowego (3,9 g, 16,74 mmol) w 120 ml chlorku metylenu dodano 6 ml chlorku tionylu i mieszaninę pozostawiono na 3 godziny, ochłodzono, i zatężono uzyskując żółty olej. Do żółtego oleju dodano 120 ml THF, 1,22 g (16,74 mmol) hydrazydu kwasu octowego i 5 kropli trietyloaminy, a następnie pozostawiono na 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono; białą, stałąpozostałość przemyto wodą i osuszono w próżni uzyskując 3,5 g (42%) N-acetylo-N'-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo) fenoksy ] buty ryło] hydrazyny.
E. 2-metyIo-5-[3-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)propyło]-l,3,4-tiadiazol.
Do roztworu 2,79 g (6,92 mmol) odczynnika Lawessońa w 150 ml THF dodano 1,57 g (5,43 mmol) N-acetylo-N'-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrylo]hydrazyny, odstawiono na 3 godziny, a następnie ogrzewano przez noc w temp. 60°C. Mieszaninę reakcyjnązatężono w próżni, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (60% octan etylu/heksan) uzyskując 700 mg żółtego oleju, który był dalej oczyszczany poprzez rekrystalizacje z octanu etylu/heksanu, a następnie chromatografię (heksan/octan etylu), uzyskując 750 mg (48%) 2metylo-5-[3-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l,3,4-tiadiazolu.
F. 2-metylo-5-[3-(4-aminohydroksyiminometylo-2,6-dimetylofenoksy)propyIo]- 1,3, 4-tiadiazol.
Do roztworu 2-metylo-5-[3-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l,3,4-tiadiazolu (0,69 g, 2,4 mmol) w 75 ml etanolu dodano 1,65 g (12 mmol) węglanu potasu i 0,34 g (12 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy, mieszaninę mieszano w temp. 50°C przez 14 godzin. Mieszaninę przesączono, pozostałość przemyto kilkakrotnie gorącym etanolem, a przesącz zatężono w próżni uzyskując 0,98 g 2-metylo-5-[3-(4-aminohydroksyiminometylo-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l,3,4-tiadiazolu, temp, topnienia 79-80°C.
G. 2-metylo-5-[3-[4-(5-metyło-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo] -1,3,4-tiadiazol. (Y=l,3-propylen, 1^=1^=3,5-dimetyl, Thi=2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-il, R3=5-metylo-l,2,4-oksadiazolil).
Do roztworu 2-metylo-5-[3-(4-aminohydroksyimmometylo-2,6-dimetylofenoksy) propyło]-1,3,4-tiadiazolu (980 mg) w 10 ml pirydyny dodano 0,3 ml (4,2 mmol) chlorku acetylu, powstała mieszanina była destylowana pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, ochłodzoną i rozcieńczoną wodą. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (x4), warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem HC1 oraz solankąi osuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono w próżni, a będący pozostałością żółty olej oczyszczono metodą HPLC (75% octan etylu w heksanie) uzyskując 342 mg (42%) 2-metylo-5-[3-[4-(5-metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo]-l,3,4-tiadiazolu w postaci białego krystalicznego ciała stałego, temp, topnienia 83-84°C (z układu eter/pentan).
Przykład II.
A. N-propionylo-N'- [(4-cyjano-2,6-dimety!o)fenoksy] butyrylo] hydrazyna.
Do roztworu N-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrylo]hydrazyny (2,3 g, 9,31 mmol) przygotowanego według metody podanej w przykładzie I) w THF dodano 0,81 ml (9,31 mmol) chlorku propionylu i 1 ml trietyloaminy, a powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono w próżni, biały stały produkt roztarto na proszek z wodą, przesączono, przemyto eterem i osuszono uzyskując 2,569 g N-propionylo-N'-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrylo]hydrazyny.
181 099
B. 2-etylo-5-[3-[4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy]propylo]-l,3,4-tiadiazol.
Do zawiesiny 2,58 g (8,51 ramol) N-propionylo-N'-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyrylo]hydrazyny w 200 ml osuszonego THF dodano 3,44 g (8,51 mmol) odczynnika Lawesson'a i pozostawiono mieszaninę na 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, pozostałość w postaci żółtego oleju oczyszczano metodą chromatografii na krótkiej kolumnie z krzemionką (heksan/octan etylu, 2:1), oraz HPLC (heksan/ectan etylu, 1:1) uzyskując 2,09 g (82%) 2-etylo-5-[3-[4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy]propylo]l,3,4-tiadiazolu.
C. 2-etylo-5-[3-(4-aminohydroksyiminometylo-2,6-dimetylofenoksy)propylo] -1,3, 4-tiadiazol.
Do roztworu 2-etylo-5-[3-[4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l,3,4-tiadiazolu (1,6 g, 5,32 mmol) w etanolu dodano 3,67 g (26,58 mmol) węglanu potasu i 1,85 g (26,58 mmol) chlorowodorku hydroksylaminy i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1,5 dnia. Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono w próżni uzyskując 1,12 g 2-etylo-5[3-(4-aminohydroksyiminometylo-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l,3,4-tiadiazolu temp, topnienia 158-160°C.
D. 2-etylo-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy] propylo]-l,3,4-tiadiazol. (Y= 1,3-propylen, Rl=R2==3,5-dimetyl, Thi=2-etylo-l,3,4-tiadiazol-5-il, R3=5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-il).
Do roztworu 2-etylo-5-[3-(4-aminohydroksyiminometylo-2,6-dimetylofenoksy)propylo] -1,3,4-tiadiazolu (800 mg, 2,4 mmol) w N-metylo-pirolidynonie (3 ml) dodano 1,44 ml (14,46 ramol) difluorooctanu etylu, a otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temp. 95°C przez 4 godziny, ochłodzono i rozcieńczono wodą. Mieszaninę ekstrahowano octanem metylu (x4), warstwę organiczną przemyto wodą oraz solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organicznązatężono w próżni, a pozostałość oczyszczano metodą HPLC (25%-40% octan etylu w heksanie) uzyskując 500 mg (55%) 2-etylo-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l ,3,4-tiadiazol-5-ilu w postaci białego krystalicznego ciała stałego, temp, topnienia 83-84°C (z chlorkiem metylenu i heksanu).
Przykład III.
A. Do roztworu chlorku sukcynyloetylowego (25 g) w 300 ml CH2CH2 dodano kroplami 13,2 g propionylohydrażydu w mieszaninie 100 ml CH2CH2 i 27,4 ml diizopropyloetylaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję hamowano wodą, ekstrahowano chlorkiem etylenu, warstwę organiczną osuszono i zatężono w próżni. Uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z EtOAC/heksan (5:1) uzyskując N-propionylo-N'(etylo)sukcynylohydrazyd.
B. 28,1 g produktu z przykładu IIIA rozpuszczono w 21 THF. Dodano 89,8 g P4S]0 i destylowano pod chłodnicązwrotnąprzez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano 800 ml 5% roztworu węglanu sody i 11 eteru, a uzyskaną mieszaninę przesączono. Po rozdzieleniu przesączu warstwę wodną ekstrahowano 750 ml Et2O. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono w próżni uzyskując 22,7 g (53%) 3-(5-etylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)propionianu etylu.
C. 112 mml 1 m LAH (w eterze) oziębionego w azocie do temp. -20°C. Równomolowa ilość (24 g) propionianu otrzymanego metodą opisaną w punkcie IIIB dodawano kroplami jako zawiesinę (w eterze) i mieszano przez 15 minut. Reakcja była hamowana przez wodę i zasadę. 3-(5-etylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)propanol (13,46 g) uzyskiwano z wydajnością78% produkt był destylowany próżniowo (13,33 Pa) w temp. 130-140°C przed następnym etapem.
D. 9,7 g 2,6-dimetylo-4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenolu, 15,7 g trifenylofosfmy i 6,9 g propanolu dodano do 80 ml THF. Mieszaninę oziębiono do temp <5°C. W środowisku azotu dodawano kroplami 10,4 g DEAD w 80 ml THF i mieszano mieszaninę przez 1 godzinę. Roztwór wlano do heksanu i mieszano do uzyskania konsystencji kleju. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia elementów stałych. Roztwór zatężono w próżni do uzyskania jasnożółtego ciała stałego. Oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej uzyskując związek opisany wzorem 1, 2-etylo-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofe
181 099 noksy]propylo]-l,3,4-tiadiazol. (Y= 1,3-propylen, R|=R2=3,5-dimetyl, Thi=2-etylo-l,3,4-tiadiazol-5-il, R3=5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-il), temperatura topnienia 84°C.
Przykład IV.
A. N-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyroilo]pikrynian metylu.
Do roztworu kwasu 4-[4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]masłowego (247 mg, 1,6 mmol) w 15 ml chlorku metylenu dodano 0,4 ml (5,48 mmol) chlorku tionylu i mieszaninę destylowano na chłodnicy zwrotnej przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono w próżni, a będący pozostałością olej w 20 ml THF zmieszano z 104 mg (1,16 mmol) pikrynianu metylu i 3 kroplami trietyloaminy, a następnie mieszaninę destylowano na chłodnicy zwrotnej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono w próżni, rozcieńczono wodą, przesączono, a biały produkt stały został osuszony uzyskując 275 mg N-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyroilo]pikryman metylu, temp, topnienia 154-155°C.
B. 2-okso-5-[3-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazol.
Do roztworu 1,72 g (5,65 mmol) N-[4-[(4-cyjano-2,6-dimetylo)fenoksy]butyroilo]pikrynian metylu w 100 ml THF dodano 2,22 g odczynnika Lawesson'a i pozostawiono mieszaninę przez noc. Mieszaninę reakcyjnązatężono w próżni, a będący pozostałością żółty olej oczyszczano metodą HPLC (heksan/octan etylu, 1:1) uzyskując 0,406 g (24,5%) 2-okso-5-[3-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-1,3,4-tiadiazolo-3H-2-on.
C. 2-okso-5-[3-(4-ammohydroksyiminometylo-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l, 3,4 -tiadiazolo-3H-2-on.
Do roztworu 2-okso-5-[3-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazolu(801 mg, 2,77 mmol) w75 ml etanolu dodano 963 mg(13,86mmol) chlorowodorku hydroksylaminy i 191,3 mg (13,86 mmol) węglanu potasu, a uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc Mieszaninę przesączono, a przesącz zagęszczono w próżni uzyskując 826 mg (93%) 2-okso-5-[3-(4-aminohydroksyiminometylo-2,6-dimetylofenoksy)propylo]-l,2-dihydro-l,3,4-tiadiazolu.
D. 2-okso-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy] propylo]-l,2-dihydro-l,3,4-tiadiazoL (Thi=2-hydroksy-l,3,4-tiadiazol-5-il; Rl=R2=3,5-dimetyl; Y= 1,3 -propylen, R3=5 -difluorometylo-1,2,4-oksadiazol-3 -il).
Do roztworu 2-okso-5-[3-(4-aminohydroksyimmometylo-2,6-dimetylofenoksy)propylo] -l,2-dihydro-l,3,4-tiadiazolu (700 mg, 2,17 mmol) w N-metylopirolidynonie (3 ml) dodano 1,3 ml (13,02 mmol) difluorooctanu etylu, a otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez noc w temp. 90°C. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodąi ekstrahowano chlorkiem metylenu (x4). Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono w próżni, a będący pozostałością brązowy olej oczyszczano metodą HPLC (25%-35% octan etylu w heksanie) uzyskując 637 mg (67%) 2-okso-5-[3-[4-(5-diflurometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo]-l,2-dihydro-l,3,4-tiadiazolu, temp, topnienia 110-lll°C (rekrystalizacja z układu chlorek metylenu/heksan).
Przykład V
Następujące związki niniejszego opracowania były otrzymywane według podanych powyżej metod:
ch3 wzór la
181 099 gdzie Y= 1,3-propylen, R]=R2=3,5-dimetyl, Thi=2-R4-l,3,4-tiadiazolil, R3=5-R5-l,2,4-oksadiazol-3-il).
Przykład R4 RS Temp, topnienia (°C)
5a metyl trifluorometyl 66-67
5b metyl difluorometyl 75-76
5c etyl trifluorometyl 47-48
5d n-propyl difluorometyl 69-71
5e n-butyl difluorometyl patrz dane biologiczne
5f cyklopropyl difluorometyl 110-111
5g trifluorometyl metyl 84-85
5h metoksymetyl difluorometyl 92-93
51 hydroksymetyl CF2H 92-93
5j metyl trifluorometyl 38-40
5k 2,2-difluoroetyl difluorometyl 74-75
51 difluorometyl difluorometyl 72-73
5m acetyl difluorometyl 90-91
5n metoksy difluorometyl 83-84
5o chloro difluorometyl 89-90
Uzyskano następujące związki opisane wzorem lb;
Wzór lb
Przykład n= Ri Ri Temp, topnienia
5p 3 H H 75-76°C
5q 3 ch3 H 74-76°C
5r 5 ch3 ch3 54-55°C
Przykład VI.
A. 3-metylo-5-tributylocyno-l,2,4-tiadiazol.
Do oziębionego (-95°C w ciekłym azocie i heksanie) roztworu 3-metylo-5-bromo-l,2,4-tiadiazolu (9,4 g, 52,5 mmol) w 200 ml THF dodano kroplami 61,8 ml (105 mmol) N-butylku litu w temp. -90°C. Powstały różowy roztwór mieszano przez 15 minut, a następnie dodano kroplami 17,8 g (55 mmol) chlorku tnbutylocynowego w temp. -90°C. Zimny roztwór pozostawiono do ogrzania do temp. 0°C i dodano roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni uzyskując 3-metylo-5-tributylocyno-l,2,4-tiadiazol.
181 099
B. p-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolo-5-ilo)akrylan etylu.
Do roztworu 3-metylo-5-tributyłocyno-l,2,4-tiadiazolu (49 mmol) w 160 ml ksylenu dodano 11 g (49 mmol) b-(jodo)akrylanu etylu, a następnie Pd(PPh3)4 (2,2 g, 2,45 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temp. 120°C przez 18 godzin, ochłodzono i dodano nasyconego wodnego roztworu KF. Mieszaninę przesączono (bibuła filtracyjna), pozostałość przemyto octanem etylu, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączoną warstwę organiczną osuszoną nad siarczanem sodu i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na krzemionce (kolumna 10 cm, chlorek metylenu/aceton od 15/1 do 1/0) i poddano powtórnej chromatografii (kolumna 10 cm z krzemionką, octan etylu/heksan 1/5) uzyskując 2 g (21%) 3-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolo-5-ilo)akrylanu etylu w postaci białego ciała stałego (rekrystalizacja z układu octan etylu/heksan). Akrylan redukowano następnie do alkoholu przy użyciu LAH i otrzymywano nasycony alkil z atomów węgla i wodoru związku palladu.
C. 3-metylo-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy] propylo]-l,2,4-tiadiazol. (Wzór I, Thi=3-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-il; Rl=R2=metyl; Y= 1,3-propylen, R3=5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-il).
Mieszaninę 5-(3-hydroksypropylo)-3-metylo-l,2,4-tiadiazolu (242 mg, 1,53 mmol), 4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazolo-3-ilo)-2,6-dimetylofenolu (400 mg, 1,67 mmol), oraz DEAD (290 mg, 1,67 mmol) rozpuszczono w 16 ml THF. Do otrzymanego roztworu dodano trifenylofosfinę (438 mg, 1,67 mmol) w temp. 0°C i pozostawiono mieszaninę na noc do ogrzania do temp. 20°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano mieszanmę chlorkiem metylenu (7x). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej na krzemionce (kolumna lOcm, octan etylu/heksan, od l/6do 1/4), a następnie rekrystalizację z octanu etylu/heksanu uzyskując 471 mg (81%) 3-metylo-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo]-l,2,4-tiadiazolu w postaci białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 62-64°C.
D. 3-metylo-5-[3-[4-(5-metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo] -1,2, 4-tiadiazol. (I, Thi=3-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-il; Rl=R2=metyl; Y=l,3-propylen, R3=5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-il).
Mieszanmę 5-(3-hydroksypropylo)-3-metylo-l,2,4-tiadiazolu (66 mg, 0,42 mmol), 4-(5-metylo-l,2,4-oksadiazolo-3-ilo)-2,6-dimetylofenolu (94 mg, 0,46 mmol), oraz DEAD (80 mg, 0,46 mmol) rozpuszczono w 5 ml THF. Do otrzymanego roztworu dodano trifenylofosfinę (120 mg, 0,46 mmol) w temp. 0°C i pozostawiono mieszaninę na noc do ogrzania do temp. 20°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano mieszaninę chlorkiem metylenu (3x). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce (kolumna 20 cm, octan etylu/heksan, od 1/6 do 1/4), a następnie rekrystalizację z octanu etylu/heksanu uzyskując 88 mg (61%) 3-metylo-5-[3-[4-(5-metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo]-l,2,4-tiadiazolu w postaci białego krystalicznego ciała stałego, temp, topnienia 67-71°C.
Ocena biologiczna.
Ocena biologiczna związków opisanych wzorem 1 wykazuje, że posiadają one działanie skierowane przeciw pikomawirusom. Sąone używane do zahamowania replikacji pikomawirusów in vitro i sąaktywne głównie wobec pikomawirusów, w tym enterowirusów, echowirusów, i wirusów Coxsackie, a zwłaszcza rinowirusów. Badania in vitro przeprowadzone na związkach objętych niniejszym opracowaniem wykazały, że replikacja wirusów została zahamowana przy minimalnym stężeniu hamującym (MIC) wynoszącym od 0,05 do 7,4 mikrogramów/ml (ml/ml). Wartości MIC oznaczano przez automatyczny pomiar dawki zakażającej hodowlę tkankową w 50% (TCID-50). Jednowarstwowe hodowle komórek HeLa na płytkach z 96 studzienkami zakażono takimi rozcieńczeniami pikomawirusów, które wykazywały przy braku leku 80-100% efekt cytopatyczny (CPE) w okresie 3 dni. Badane związki rozcieńczano seryjnie 2 razy po 10x i dodawano do zakażonych komórek. Po 3 dniach inkubacji w temp. 33°C i
181 099 atmosferze 2,5% dwutlenku węgla komórki utrwalano 5% roztworem glutaraldehydu, a następnie barwiono 0,25% roztworem fioletu krystalicznego w wodzie. Płytki były następnie płukane, suszone, a ilość barwnika pozostającego w studzienkach (miernik nieuszkodzonych komórek) była mierzona przy użyciu optycznego densytomierza. MIC oznaczano jako takie stężenie związku, które chroni 50% komórek przed efektem cytopatycznym wywoływanym przez pikomawirusy w stosunku do zakażonych hodowli kontrolnych. W powyżej podany sposób badano związki opisane wzorem 1 pod względem ich dżi ałania na niektóre serotypy z przedziału 10 serotypów ludzkich nnowirusów (RHV) nazwanych HRV-3, -4, -5, -9, -16, -18, -38, -66, -75 i -67 (zapisane w tabeli jako przedział B) oraz określano wartość MIC wyrażoną w mikromolach dla każdego serotypu rinowirusa. Następnie oznaczano wartości MIC501MIC80, będące minimalnymi stężeniami związku wymaganymi do zahamowania replikacji badanego serotypu odpowiednio w 50% i 80%. Stwierdzono, że badane związki wykazują działanie przeciw pikomawirusom wobec jednego lub większej liczby serotypów.
Poniższa tabela podaje wyniki badań związków będących przedmiotem niniejszego opracowania. Zestaw pikomawirusów użyty do badania występuje przed danymi MIC801MIC50, a liczba serotypów, na których badano dany związek (N) jest umieszczona za danymi dotyczącymi MIC80 i MIC50.
Tabela
Przykład MIC50 MIC80 N Przykład MIC50 MIC80 N
Ig 0,11 1,0 10 5i 0,15 3,5 10
2d 0,031 0,043 10 5j 1,8 >4,0 9
3d 0,040 0,043 10 5k 0,24 0,56 9
4d 0,34 >4,2 10 51 0,15 0,65 10
5a 0,095 0,43 9 5m 0,17 1,4 10
5b 0,066 0,14 10 5n 0,055 0,30 9
5c 0,092 0,41 10 5o 2,4 1,2 10
5d 0,25 0,68 10 5p* >1,1 >1,1 10
5e 0,40 >7,4 10 5q 1,5 > 4,2 9
5f 0,042 0,13 10 6c 0,92 1,6 9
5g 0,25 0,57 10 6d 1,8 >4,6 10
5h 0,076 0,71 10
* Aktywność przeciw 4 serotypom 26
Związek 3d badano także względem ludzkich rinowirusów 101; la, Ib i 3-100 (z wyjątkiem HRV 74) w sposób opisany powyżej. MIC501MIC80 dla związku 3d wynosiły odpowiednio 0,04 mM i 0,19 mM. Wstępne dane wskazują, że związek 3d daje bardzo dobrą ochronę in vivo i in vitro przed wirusem Coxsackie B3. W warunkach badania opisanych powyżej MIC50 wynosiła in vitro 0,001 mg/ml. Wstępne dane wskazują, że PD50 (dawka ochronna zapobiegająca śmierci 50% zakażonej populacji myszy) wynosi tyle, iż związek z przykładu 3d może być przydatny w zapobieganiu zakażeniu wirusem Coxsackie, a u zwierząt zakażonych zapobiegać ich śmierci. Wstępne dane dotyczące dostępności biologicznej uzyskane w badaniach na psach wskazują, ze biodostępność związku 3d jest bardzo dobra. Jego rozpuszczalność w odpowiedniku soku żołądkowego wynosi 1,1 mg/ml, a w odpowiedniku soku jelitowego 0,63 mg/ml.
Preparaty.
Związki opisane wzorem 1 mogą wchodzić w skład preparatów farmakologicznych, takich jak postacie leku o przedłużonym uwalnianiu, łącznie z jednym lub większą liczbą nietoksycznych nośników, środków pomocniczych lub podłoży nazwanych tu łącznie nośnikami i występo
181 099 wać w konwencjonalnych postaciach leku sporządzonych przy użyciu ogólnie przyjętych metod przygotowania preparatów zwalczających lub zapobiegających zakażeniom wirusowym, podawanych w postaci płynnej lub stałej, we wstrzyknięciach, doustnie, donosowo, doodbytniczo, lub miejscowo.
Preparaty te mogą być podawane ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe, (dożylnie, domięśniowo, lub podskórnie), dopęcherzowo, dopochwowo, dootrzewnowe, miejscowo (zasypki, maści lub krople), lub w postaci aerozolu, na przykład do podawania donosowego lub dopoliczkowego.
Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego mogą zawierać fizjologicznie obojętny jałowy roztwór wodny lub mewodny, zawiesiny lub emulsje, oraz jałowy proszek do rozpuszczenia w celu uzyskania jałowego roztworu, lub zawiesiny przeznaczonej do wstrzyknięć. Przykładowo, odpowiednimi nośnikami lub rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami, lub podłożami są: woda, etanol, alkohole wielowodorotlenowe (glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerol, glikole polialkylenowe i tym podobne), odpowiednie ich mieszaniny, oleje roślinne (takie jak oliwa z oliwek), oraz estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, takie jak oleinian etylu. Odpowiednią płynność można na przykład uzyskać używając emulgatorów, takich jak lecytyna, przez utrzymanie odpowiednich rozmiarów cząstek w dyspersjach, oraz przez stosowanie surfaktantów (związków zmniejszających napięcie powierzchniowe).
Preparaty takie mogą także zawierać środki pomocnicze (konserwujące, zwilżające, emulgujące i dozujące (uwalniające)). Zapobieganie rozwojowi drobnoustrojów można uzyskać przez dodanie różnych środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych, na przykład parabenów, chlorobutanolu, fenolu, kwasu sorbowego tym podobnych. Potrzebne może się okazać dodanie środków zapewniających izotoniczność preparatu, na przykład cukrów, soli fizjologicznej i tym podobnych. Przedłużone wchłanianie postaci leku przeznaczonych do iniekcji można uzyskać stosując środki opóźniające wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia, na przykład monostearynian glinu i żelatynę.
Stałe postacie leku do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki, pastylki do ssania, oraz granulki, które mogą powoli rozpuszczać się w jamie ustnej w celu działania tamże składnika czynnego. W stałych postaciach leku składnik czynny jest dodawany do co najmniej jednego rodzaju podłoża (lub nośnika), takiego jak cytrynian sodu lub fosforan dwuwapmowy, lub (a) wypełniaczy i substancji powodujących pęcznienie, na przykład skrobia, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy, środków wiążących (spoiwo), na przykład karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska, (c) środków pochłaniających wilgoć, na przykład glicerol, (d) środków powodujących rozpad, na przykład agar-agar, węglan wapnia, skrobia maniokowa lub ziemniaczana, kwas alginowy, niektóre kompleksowe związki krzemu i węglan sodu, (e) opóźniacze rozpuszczania, na przykład parafina, (f) przyspieszacze wchłaniania, na przykład czwartorzędowe związki amonowe, (g) środki zwilżające, na przykład alkohol cetylowy i monostearyman glicerolu, (h) adsorbenty, na przykład kaolin i bentonit i (I) środki poślizgowe (lub rykanty), na przykład talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylenowe, siarczan sodowy laurylu, i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek, pigułek postacie leku mogą także zawierać środki buforujące.
Niektóre stałe postaci leku można stosować w formie wdychania proszku podawanego bezpośrednio lub przy użyciu aparatu SPIN-HALER stosowanego do podawania kromoglikanu sodu (INTAL). W razie użycia tego aparatu proszek może znajdować się w kapsułkach. W postaci płynnej lek można podawać przy pomocy rozpylacza (nebulizera) lub innego aparatu, który podaje preparat w postaci rozproszonej, na przykład zakraplacz, lub atomizer.
Stałe postacie leku mogą także być sporządzane w postaci kapsułek z miękkiej lub twardej żelatyny z dodatkiem laktozy oraz wielkocząsteczkowych glikoli polietylenowych.
Stałe postacie leku, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, oraz granulki mogą być sporządzane w otoczce powlekającej. Sąone tak zbudowane, że składnik czynny uwalnia się z opóźnieniem dopiero w określonej części przewodu pokarmowego. Składniki czynne mogątakże wy
181 099 stępować w postaci mikrokapsułek, zawierających w razie potrzeby jedno lub kilka wyżej wymienionych podłoży.
Płynne postacie leku do podawania doustnego obejmują emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Również stałe postacie leku mogą służyć za bazę do przygotowania płynnej formy leku. Poza składnikami czynnymi płynne postacie leku mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w recepturze, takie jak woda, łub inne rozpuszczalniki, środki zwiększające rozpuszczalność i emulgujące, na przykład alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje, szczególnie olej bawełniany, arachidowy, z kiełków zbóż, oliwa z oliwek, olej rycynowy, sezamowy, glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietylenowe, oraz estry kwasów tłuszczowych sorbitanu, mieszaniny tych związków i tym podobne. Poza nieaktywnymi rozcieńczalnikami preparat może także zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki zwilżające, emulgujące, zawieszające, związki słodzące, nadające smak i zapach.
Zawiesiny oprócz składników czynnych mogą zawierać środki zawieszające, na przykład oksyetylenowane alkohole izostearylowe, sorbitol polioksyetylenowy, glikole polietylenowe o różnej masie cząsteczkowej, estry sorbitanu, celuloza mikrokrystaliczna, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i guma tragakantowa, mieszaniny tych związków i tym podobne.
Preparaty do podawania doodbytnicznego lub dopochwowego, najlepiej w postaci czopków, są sporządzane poprzez zmieszanie związków będących tematem tego opracowania z odpowiednim, nie podrażniającym podłożem lub nośnikiem, takim jak masło kakaowe, glikol polietylenowy, lub wosk, które są stałe w temperaturze pokojowej, a rozpuszczają się w temperaturze ciała, tzn. w pochwie lub odbytnicy i tam uwalniają składnik czynny.
Preparaty do podawania w postaci aerozoli są sporządzane przez rozpuszczenie związku opisane wzorem I w wodzie lub innym odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w alkoholu, lub innym obojętnym rozpuszczalniku, oraz umieszczenie pod ciśnieniem w pojemniku z dawkomierzem odmierzającym odpowiednią porcję leku w postaci aerozolu. Typowo używany płynny nośnik (propelent) wyrzucający lek z pojemnika posiada temperaturę wrzenia niższą od temperatury otoczenia przy ciśnieniu atmosferycznym. Aerozole przeznaczone do stosowania w medycynie powinny zawierać nietoksyczny nośnik. Odpowiednimi płynnymi propelentami są alkany, zawierające do pięciu atomów węgla, takie jak butan i pentan, lub chlorki alkih, takie jak chlorek metylu, etylu lub propylu.
Innymi odpowiednimi nośnikami są fluorowane lub fluorochlorowane alkany sprzedawane pod handlowymi nazwami „Freon” lub „Genetron” Można również wykorzystywać mieszaniny wyżej wymienionych nośników. Preferowane są płynne propelenty nie zawierające chloru, na przykład 134 a (tetrafluoroetan) 1227c (heptafluoropropan) stosowane w sposób podany powyżej . Typowo w aerozolach stosuje się także dodatkowe rozpuszczalniki, takie jak eter, alkohol lub glikol. Wymagania dotyczące postaci leku w ramach tego opracowania są dyktowane i bezpośrednio uzależnione od (a) unikalnych cech aktywnego materiału badawczego i wywieranego przezeń efektu, oraz (b) szczegółowo omówionych ograniczeń w leczniczym zastosowaniu materiału czynnego u ludzi i zwierząt. Przykładem właściwej postaci leku są kapsułki do podawania doustnego, lub aerozole z dawkomierzem, oraz niektóre inne postacie wymienione wyżej.
Związki będące tematem tego opracowania są przydatne w profilaktyce i leczeniu zakażeń spowodowanych przez pikomawirusy, takich jak aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia enterowirusami, coxsackiewirusami i tym podobne. W terapii stosuje się związek w ilościach działających leczniczo, a nietoksycznych dla pacjenta. Dawkowanie związku zależy od drogi jego podania, np. donosowej, dooskrzelowej, oraz siły działania.
Postacie leku do stosowania miejscowego obejmują maści, zasypki, preparaty w aerozolu, oraz do inhalacji. Składnik czynny jest w zależności od potrzeby mieszany w warunkach jałowych z fizjologicznie obojętnym nośnikiem, środkiem konserwującym, buforującym, lub
181 099 nośnikiem pędnym (propelentem). Stosowane są również postacie leku do stosowania w okulistyce; maści, zasypki, oraz roztwory.
Uważa się, że punktem wyjścia do określania dawki stosowanej w profilaktyce lub leczeniu zakażeń pikomawirusami jest poziom leku w osoczu oraz orientacyjne minimalne stężenie hamujące oznaczone dla danego związku laboratoryjnie.
Na przykład MIC wynoszący 1 mg/ml odpowiadałoby pożądanemu wyjściowemu poziomowi związku w osoczu wynoszącemu 0,1 mg/100 ml, a dawka dla ssaka o masie 70 kg wynosiłaby w przybliżeniu 5 mg. Należy przy tym uwzględnić, że zakres dawki wynosi 0,01 -1000 mg. Ilość składnika czynnego w preparacie może być różna, tak aby uzyskać pożądane działanie lecznicze dla danej postaci leku i drogi jego podania. Dobór dawki zależy zatem od pożądanego efektu terapeutycznego, drogi podania leku, okresu leczenia, oraz innych czynników i może być przeprowadzony przez specjalistów w tej dziedzinie. Przygotowanie postaci leku, w tym określenie odpowiedniego zestawu składników, oraz ustalenie ilości składnika czynnego w celu uzyskania maksymalnej dostępności biologicznej, długiego okresu półtrwania w osoczu oraz innych parametrów jest zadaniem specjalistów biorących pod uwagę obserwowaną in vivo zależność pomiędzy dawką i wywieranym przez nią działaniem. Podobne uwarunkowania dotyczą schematu dawkowania leku, tak aby uzyskać optymalne rezultaty leczenia. Na przykład należy uwzględnić minimalne stężenia hamujące in vitro jako wytyczna do ustalenia leczniczego stężenia leku w osoczu.
Jest zrozumiałe, że wielkość dawki ustalanej indywidualnie dla pacjenta zależy od różnych czynników, takich jak masa ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, czas i droga podania, szybkość wchłaniania i wydalania, połączenie z innymi lekami, oraz ciężkość przebiegu leczonej choroby; dawka ustalana jest przez lekarza prowadzącego.
Przy zapobiegawczym stosowaniu preparatu preferowane jest jego podanie w czasie od 0 do 48 godzin przed zakażeniem organizmu przez patogenne pikomawirusy. Przy stosowaniu leczniczym w celu zahamowania replikacj i wirusa preferowane j est podanie preparatu w ciągu 1 lub 2 dni po zakażeniu. Podawana dawka będzie zależna od rodzaju pikomawirusa, organizmu gospodarza, wieku, stanu zdrowia, masy ciała, nasilenia zakażenia, współistniejącego leczenia, częstości stosowania tego sposobu leczenia, oraz rodzaju oczekiwanego efektu terapeutycznego.
Związki będące tematem tego opracowania znajdują również zastosowanie w zapobieganiu szerzeniu się zakażeń pikomawirusami. Związki te można stosować w postaci aerozoli na skażone powierzchnie, oraz przedmioty jednorazowego użytku, np. chusteczki do nosa używane przez osoby zakażone. Możnaje również stosować do nasączania chusteczek, papierowych ręczników, gazików, w celu zapobiegania przenoszeniu zakażenia poprzez inaktywację pikomawirusów. Ponieważ badane związki są zdolne do hamowania replikacji pikomawirusów po dodaniu do medium wzrostowego należy podkreślić możliwość ich wykorzystania w roztworach do dezynfekcji, na przykład w wodnych roztworach z detergentem, w celu odkażenia powierzchni, na których są obecne wirusy polio, Coxsackie, rinowirusy, i/lub inne pikomawirusy. Są to powierzchnie szpitalnych naczyń, podłóg itd., stoły w stołówkach, restauracjach, wanny, umywalki i wszelkie inne miejsca, które mogą być siedliskiem pikomawirusów. Dotyk ręką śluzówki nosa może być najważniejszym sposobem przenoszenia rinowirusów. Odkażanie dłoni osób kontaktujących się z osobami zakażonymi rinowirusami zapobiega szerzeniu się zakażenia. Uważa się, że omawiane tu związki stosowane do mycia i higieny rąk zmniejszają ilość rinowirusów i obniżają prawdopodobieństwo przeniesienia choroby.
181 099
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne tiadiazoli o wzorze 1
    wzór 1 w którym:
    Thi oznacza tiadiazolilową lub grupę tiadiazolilową podstawioną grupą C,-C5alkoksylową, mono-, di- lub C]-C5trifluoroalkilową, atomem chlorowca, grupąCi-Cjalkilową, C3-C5cykloalkilową, hydroksyl-C5alkilową lub C1-C5alkoksyCl-C5alkilową; przy czym łańcuch węglowodorowy jest prosty lub rozgałęziony;
    Y jest mostkiem alkenylenowym o 3 do 5 atomach węgla;
    Rt i R2 niezależnie oznaczają wodór lub alkil, zawierający jeden dopięciu atomów węgla;
    R3 jest oksadiazolilem lub oksadiazolilem podstawionym grupą C1-C5alkilową lub chlorowcoalkilową, korzystnie fluoroalkilową, zawierającą od jednego do pięciu atomów węgla;
    lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 jest podstawnikiem wybranym z grupy, obejmującej 5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazolil, 5-fluorometylo-l,2,4-oksadiazohl i 5-trifluorometylo-1,2,4-oksadiazolil i 5-tnfluorometylo-l ,2,4-oksadiazolil.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Rj i R2 znajdują się w pozycji 3 15, i oznaczają niezależnie wodór lub metyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że Rj i R2 oznaczają grupy metylowe w poz. 3 i 5.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 jest 5-difluorometylo-l,2,4-oksadiazolilem; R] i R2 sągrupami metylowymi w poz. 3 i 5, Yjest 1,3-propylenem i Thi jest 1,3,4-tiadiazolilem podstawionym grupą etylową lub metoksymetylową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 2-etylo-5-{3-[4-(5-difluorometylo-1,2,4-oksadiazolo-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo}-1,3,4-tiadiazol.
  7. 7. Preparat farmaceutyczny przeciwkopikomawirusowy, zawierający znane nośniki i środki pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik aktywny preparatu zawiera związek o wzorze 1, w którym
    Thi oznacza grupę tiadiazolilową lub grupę tiadiazolilowąpodstawioną grupą C[-C5alkoksylową, mono-, di- lub C^Cjtnfluoroalkilową, atomem chlorowca, grupą CrC5alkilową, C3-C5cykloalkilową, hydroksyC]-C5alkilową lub Cj-CjalkoksyCpCsalkilową; przy czym łańcuch węglowodorowy jest prosty lub rozgałęziony;
    Y jest mostkiem alkenylenowym o 3 do 5 atomach węgla;
    R] i R2 niezależnie oznaczają wodór lub alkil, zawierający jeden do pięciu atomów węgla;
    R3 jest oksadiazolilem lub oksadiazolilem podstawionym grupą C|-C5alkilową lub chlorowcoalkilową, korzystnie fluoroalkilową, zawierającą od jednego do pięciu atomów węgla;
    lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku w ilości 0,01-1000 mg.
    181 099
  8. 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że jako składnik aktywny preparatu przeciwpikomawirusowego zawiera 2-etylo-5-[3-[4-(5-difluorometylo-l,2,4-oksodiazol-3-ilo)-2,6-dimetylofenoksy]propylo]-l,3,4-tiadiazol.
    * * *
PL95317259A 1994-05-13 1995-05-10 Nowe pochodne tiadiazoli oraz środek farmaceutyczny je zawierający PL181099B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/242,529 US5453433A (en) 1994-05-13 1994-05-13 Thiadiazoles and antipicornaviral compositions
PCT/US1995/005790 WO1995031198A1 (en) 1994-05-13 1995-05-10 Thiadiazoles and their use as antipicornaviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317259A1 PL317259A1 (en) 1997-04-01
PL181099B1 true PL181099B1 (pl) 2001-05-31

Family

ID=22915137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317259A PL181099B1 (pl) 1994-05-13 1995-05-10 Nowe pochodne tiadiazoli oraz środek farmaceutyczny je zawierający

Country Status (15)

Country Link
US (5) US5453433A (pl)
EP (1) EP0759755B1 (pl)
JP (1) JP4158946B2 (pl)
KR (1) KR100383495B1 (pl)
CN (1) CN1095664C (pl)
AT (1) ATE247112T1 (pl)
AU (1) AU691923B2 (pl)
CA (1) CA2190130C (pl)
CZ (1) CZ289061B6 (pl)
DE (1) DE69531491D1 (pl)
NO (1) NO307256B1 (pl)
NZ (1) NZ285910A (pl)
PL (1) PL181099B1 (pl)
RU (1) RU2140916C1 (pl)
WO (1) WO1995031198A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514679A (en) * 1994-05-13 1996-05-07 Sterling Winthrop Inc. Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor
AR004012A1 (es) 1995-10-10 1998-09-30 Basf Ag Derivados de acido fenilacetico, procedimientos para su obtencion, su uso para preparar composiciones para combatir animales u hongos nocivos, lascomposiciones asi obtenidas y los procedimientos de aplicacion de dichas composiciones.
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
WO2003020712A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Viropharma Incorporated Oxadiazolyl-phenoxyalkylthiadiazoles, compositions thereof and methods for their use as anti-picornaviral agents
AR059357A1 (es) * 2006-02-09 2008-03-26 Schering Corp Formulaciones farmaceuticas
CN103102348B (zh) * 2011-11-14 2016-06-08 上海交通大学 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
WO2017050969A1 (en) * 2015-09-24 2017-03-30 Universite Paris Est Creteil Val De Marne Heterocyclic ho-1 inducers, their use in the treatment of inflammatory or cardiovascular diseases and their process of preparation
WO2020040104A1 (ja) 2018-08-21 2020-02-27 杏林製薬株式会社 ２環性ヘテロ芳香環誘導体
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437781A (en) * 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA1280753C (en) * 1985-07-02 1991-02-26 Philip Michael Carabateas Process for preparing heterocyclic substituted- phenoxyalkyl isoxazoles and-furans
AU596819B2 (en) * 1985-12-16 1990-05-17 Eli Lilly And Company Thiadiazole antiviral agents
JP2504438B2 (ja) * 1986-03-25 1996-06-05 三菱化学株式会社 チアジアゾ−ル誘導体及びこれを有効成分とする殺虫殺ダニ剤
JPH07116183B2 (ja) * 1987-03-31 1995-12-13 三菱化学株式会社 チアジアゾ−ル誘導体及びこれを有効成分とする殺虫殺ダニ剤
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
JPH01249768A (ja) * 1988-03-30 1989-10-05 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Ｎ−置換フエニル−ヘテロ環式化合物及び除草剤
DE3914337A1 (de) * 1989-04-29 1990-10-31 Basf Ag 3(2h)-pyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
NZ234760A (en) * 1989-08-18 1991-09-25 Sterling Drug Inc Antiviral oxazole compounds and compositions
US4942241A (en) * 1989-08-21 1990-07-17 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5552420A (en) * 1994-05-13 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines
WO1995031438A1 (en) * 1994-05-13 1995-11-23 Sanofi Winthrop, Inc. Therapeutic phenoxyalkylheterocycles
US5514679A (en) * 1994-05-13 1996-05-07 Sterling Winthrop Inc. Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
US5567719A (en) 1996-10-22
US5821257A (en) 1998-10-13
EP0759755A4 (en) 1997-05-07
NO964773D0 (no) 1996-11-11
KR100383495B1 (ko) 2004-05-20
EP0759755B1 (en) 2003-08-13
NZ285910A (en) 1997-11-24
RU2140916C1 (ru) 1999-11-10
US5750527A (en) 1998-05-12
KR970702722A (ko) 1997-06-10
CA2190130C (en) 2003-06-10
CZ289061B6 (cs) 2001-10-17
NO964773L (no) 1996-11-11
DE69531491D1 (de) 2003-09-18
CZ333296A3 (en) 1997-08-13
JPH10500136A (ja) 1998-01-06
NO307256B1 (no) 2000-03-06
US5453433A (en) 1995-09-26
ATE247112T1 (de) 2003-08-15
US5650419A (en) 1997-07-22
CN1095664C (zh) 2002-12-11
WO1995031198A1 (en) 1995-11-23
EP0759755A1 (en) 1997-03-05
PL317259A1 (en) 1997-04-01
MX9605513A (es) 1998-05-31
AU2545895A (en) 1995-12-05
AU691923B2 (en) 1998-05-28
CA2190130A1 (en) 1995-11-23
CN1148339A (zh) 1997-04-23
JP4158946B2 (ja) 2008-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7829705B2 (en) Antiviral agents
AU2004259024B2 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
CA2067404C (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides a process for their preparation and their use as medicaments
PL181099B1 (pl) Nowe pochodne tiadiazoli oraz środek farmaceutyczny je zawierający
US5514692A (en) Substituted quinoline derivatives useful as antipiconaviral agents
HUT76889A (en) Thiadiazoles,pharmaceutical compositions containing the same and their use as antipicornaviral agents
US5618821A (en) Therapeutic phenoxyalkylheterocycles
US5763461A (en) Therapeutic phenoxyalkylheterocycles
MXPA96005513A (en) Tiadiazoles and its use as agentesantipicornavira
CA2510964C (en) Therapeutic phenoxyalkylfurans and intermediates therefor