CZ289061B6 - Thiadiazolový derivát, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití tohoto derivátu k léčení pikornavirální infekce - Google Patents

Abstract

Vyn lez se t²k thiadiazolov²ch deriv t obecn ho vzorce I, ve kter m Thi znamen thiadiazolylovou skupinu, kter m e b²t substituov na, Y je C.sub.3.n.-C.sub.9.n. alkylenov² zbytek a R.sub.1.n. a R.sub.2.n. maj specifick² v²znam. Do rozsahu °e en rovn n le farmaceutick² prost°edek pro prevenci, nebo l en pikornavir ln infekce a pou it uveden ho deriv tu pro tyto · ely.\

Description

Vynález se týká thiadiazolových derivátů, farmaceutického prostředku obsahující tento thiadiazolový derivát a použití těchto derivátů k prevenci nebo léčení pikomavirálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je sice známa celá řada antivirových sloučenin, přičemž v tomto směru je možno s ohledem na řešenou problematiku uvést například patent Spojených států amerických 4 942 241, ovšem stále zde zůstávají problémy spojené s absorbováním, metabolickou inaktivací a spektrem účinnosti těchto látek, a z tohoto důvodu v tomto oboru neustále existuje potřeba vyvinout lepší a účinnější antivirové sloučeniny.

Podstata vynálezu

Vynález se týká thiadiazolových derivátů obecného vzorce I

(I), ve kterém:

Thi znamená thiadiazolovou skupinu nebi thiadiazolylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, fluormethylovou skupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, 1,1-difluorethylovou skupinou, halogenem, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyalkylenovou skupinou nebo alkoxyalkylenovou skupinou;

Y je alkylenový můstek o 3 až 9 atomech uhlíku;

Ri a R₂ jsou navzájem na sobě nezávisle každý vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkylovou skupinu, alkenylovu skupinu, aminovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu;

R₃ je alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina alkyltetrazolylová skupina nebo heterocyklylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující benzoxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu,imidazolylovou skupinu, dihydroimidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, fúrylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu nebo uvedená substituovaná fenylová skupina nebo substituovaná

-1 CZ 289061 B6 heterocyklylová skupina, kde substituentem je alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina cykloalkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, furylová skupina, thienylová skupina a fluoralkylová skupina, přičemž uvedená alkylová skupina, alkenylová skupina a alkoxyskupina mají vždy 1 až 5 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Ve výhodném provedení v tomto thiodiazolovém derivátu Y znamená lineární uhlovodíkový řetězec obsahující 3 až 5 atomů uhlíku.

Podle dalšího výhodného provedení v tomto thiadiazolovém derivátu obecného vzorce I znamená R₃ popřípadě substituovanou oxadiazolylovou skupinu; nebo alkyltetrazolylovou skupinu.

Ve výhodném provedení v tomto thiadiazolovém derivátu je R₃ zvolen ze souboru, do kterého patří:

5-difluormethyl-l ,2,4-oxadiazolylová skupina,

5-fluormethyl-l ,2,4-oxadiazolylová skupina,

5-trifluormethyl-l ,2,4-oxyadiazolylová skupina a 2-methyl-5—tetrazolylová skupina.

Rovněž je výhodný thiadiazolový derivát obecného vzorce I, ve kterém R] a R₂ jsou v polohách 3 a 5 a Ri a R₂ jsou každý nezávisle vodík, methylová skupina, chlor, fluor nebo kyanoskupina.

Dále je podle vynálezu výhodný thiadiazolový derivát obecného vzorce I, ve kterém Ri a R₂ představují 3,5-dimethylovou skupinu.

Rovněž je podle vynálezu výhodný thiadiazolový derivát obecného vzorce I, ve kterém R3 je 5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazolylová skupina; Ri a R₂ jsou 3,5-dimethylová skupina, Y je

1,3-propylenová skupina a Thi 1,3,4-thiadiazolylová skupina substituovaná ethylovou skupinou nebo methoxymethylovou skupinou.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení pikomavirální infekce jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou složku antipikomavirálně účinné množství thiadiazolového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I. Tyto prostředky mohou obsahovat vhodnou nosičovou látku nebo ředidlo a používají se k potírání pikomavirálních infekcí zahrnujících systémovou léčbu těchto infekcí u savčího hostitele.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití thiadiazolového derivátu výše definovaného obecného vzorce I k přípravě léčení k léčení pikomavirální infekce u savčího hostitele.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití thiadiazolového derivátu výše definovaného obecného vzorce I k přípravě léčiva k potírání pikomavirů.

V popisu předmětného vynálezu alkylová skupina a alkoxyskupina znamenají alifatické zbytky, zahrnující rozvětvené zbytky, obsahující od jednoho do pěti atomů uhlíku. Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu a podobně.

Termínem cykloalkylová skupina se míní alicyklický zbytek obsahující od tří do sedmí atomů uhlíku, přičemž jako ilustrativní příklad je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklo

-2CZ 289061 B6 butylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

Termínem halogen se míní brom, chlor, jód nebo fluor.

Termínem heterocyklylová skupina nebo Het se míní 5-ti nebo 6-ti členný uhlíkatý heterocyklický zbytek obsahující jeden až asi čtyři atomy dusíku a/nebo jeden atom kyslíku, nebo síry s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku a/nebo síry v heterocyklu nejsou v sousední poloze. Jako příklad těchto skupin je možno uvést fiirylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrazylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, triazinylovou skupinu, pirimidinylovou skupinu a podobně. Termínem heterocyklus se míní odpovídající sloučeniny.

Termínem heterocyklylová skupina se míní všechny známé izomerické zbytky popsaných heterocyklů pokud není uvedeno jinak, například thiadiazolylová skupina zahrnuje 1,3,4-thiadiazolyl2-yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl a l,2,4-thiadiazol-3-yl; thiazolylová skupina zahrnuje 2-thiazolyl, 4-thiazolyl a 5-thiazolyl a jiné známé varianty známých heterocyklických zbytků. Tento termín tedy zahrnuje jakýkoliv izomer označený jako heterocyklický zbytek. Tyto heterocyklické zbytky mohou být připojeny přes jakýkoliv dostupný atom dusíku nebo uhlíku, například termín tetrazolylová skupina zahrnuje 5-tetrazolylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu vázanou přes jakýkoliv dostupný atom dusíku tetrazolylového kruhu; furylová skupina zahrnuje furylovou skupinu vázanou přes jakýkoliv dostupný atom uhlíku, atd. Příprava takových izomerů je z dosavadního stavu techniky dobře známá a spadá do znalostí odborníků v oblasti organické chemie nebo medicíny.

Určité heterocyklické sloučeniny mohou existovat jako tautomery, přičemž popsané sloučeniny, i pokud nejsou explicitně popsány jejich tautomemí formy, zahrnují všechny tyto tautomemí formy a každý z možných tautomerů. Například pyridinon a jeho tautomer hydroxypyridin představuje tu samou skupinu. Pokud heterocyklické skupiny sloučenin podle vynálezu mohou být substituovány hydroxyskupinou, potom se předpokládá jako samozřejmé, že tyto heterocyklické skupiny substituované hydroxyskupinou zahrnují odpovídající tautomery.

Při použití výrazů hydroxyalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina se předpokládá, že hydroxyskupiny a alkoxyskupiny se mohou vyskytovat v jakékoliv dostupné poloze alkylové skupiny. Jako příklad hydroxyalkylových skupin a alkoxyalkylových skupin je tedy možno uvést například hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxyisopropylovou skupinu, 2-, 3-, 4a 5-hydroxypentylovou skupinu a podobně; termín alkoxy označuje jejich odpovídající alkylethery.

Při použití výrazu hydroxyalkoxyskupina se předpokládá, že se hydroxyskupina může vyskytovat v jakékoliv dostupné poloze alkoxylové skupiny, jiné než C-l (koncové) poloze. Jako příklad hydroxyalkoxyskupin je možno uvést například 2-hydroxyethoxyskupinu, 2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxyisopropoxyskupinu, 5-hydroxypentoxyskupinu a podobně.

Termínem alkylenová skupina se označuje lineární nebo rozvětvený dvojvazný uhlovodíkový zbytek obsahující od 1 do asi 5 atomů uhlíku jako je například methylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, 1,4-butylenová skupina, 1,5-pentylenová skupina, l,4-(2-methyl)butylenová skupina a podobně. Tato alkylenová skupina může také obsahovat alkenylové nebo alkinylové vazby.

Termínem halogen se označují běžné halogeny, to znamená fluor, chlor, brom a jod.

-3CZ 289061 B6

Termín halogenalkylová skupina, použitý v tomto popisu, označuje alkylovou skupinu substituovanou halogenem jako je například fluoralkylová skupina, chlorfluoralkylová skupina, bromchloralkylová skupina, bromfluoraíkylová skupina, bromalkylová skupina, jodalkylová skupina, chloralkylová skupina a podobně, kde halogenalkylová skupina obsahuje jeden nebo více stejných nebo odlišných halogenů, kterými jsou nahrazeny atomy vodíku. Jako příklad těchto halogenalkylových skupin je možno uvést chlordifluormethylovou skupinu, l-chlorethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, 1,1-dichlorethylovou skupinu, 2-chlor-

1.1.2.2- tetrafluorethylovou skupinu, bromethylovou skupinu a podobně.

Termín fluoralkylová skupina, použitý v tomto popisu, označuje výhodnou podskupinu halogenalkylových skupin a zahrnuje například fluorovanou a perfluorovanou alkylovou skupinu, například fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,

2.2.2- trifluorethylovou skupinu, 1,2-difluorethylovou skupinu, 1,1,2,3-tetrafluorbutylovou skupinu a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₃ je heterocyklická skupina obsahující dusík, jsou dostatečně bazické k vytvoření adičních solí s kyselinami, přičemž tyto sloučeniny jsou použitelné jak ve formě volné báze, tak ve formě adičních solí s kyselinami a obě formy spadají do rozsahu vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou v některých případech vhodnější formou pro použití, přičemž v praxi se použití sloučeniny ve formě soli vyrovná použití formy bazické. Mezi kyseliny, které mohou být použity pro přípravu adičních solí s kyselinami, je možno zařadit výhodně takové kyseliny, které při spojení s volnou bází tvoří medicinálně přijatelné soli, to jest ty, jejichž anionty jsou relativně neškodné pro organismus živočicha v medicinálních dávkách solí, takže výhodné vlastnosti samotné volné báze nejsou poškozeny nežádoucími účinky, které by bylo možno přičíst aniontům. Jako příklady vhodných adičních solí s kyselinami je možno uvést hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, maleát, citrát, vínan, methansulfonát, p-toluensulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfamát a podobně. Mezi další jiné vhodné medicinálně přijatelné soli je možno zařadit takové soli, které jsou odvozeny od jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Adiční soli bazických sloučenin s kyselinami mohou být připraveny rozpuštěním volné báze ve vodném roztoku alkoholu obsahujícího vhodnou kyselinu a izolováním soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž v tomto případě se sůl přímo oddělí, vysrážením s druhým organickým rozpouštědlem nebo se získá zahuštěním roztoku nebo jakoukoliv z některých jiných známých metod. I když jsou výhodné medicínsky přijatelné sole bazických sloučenin, do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny adiční sole s kyselinami. Všechny adiční sole s kyselinami jsou použitelné jako zdroje volné bazické formy, a to i v případech, kdy konkrétní sůl jako taková slouží pouze jako meziprodukt, jako například je-li sůl vytvořena pouze pro účely čištění nebo identifikace, nebo je-li použita jako meziprodukt při přípravě medicínsky přijatelné soli iontovýměnnými postupy.

Struktura sloučenin podle vynálezu byla zjišťovány podle způsobu syntézy, elementární analýzou a infračervenou ultrafialovou, nukleámě-magneticko-rezonanční a hmotovou spektroskopií. Průběh reakcí a identita a homogenita produktů byly vyhodnocovány chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo plyno-kapalinovou chromatografií (GLC) nebo jinými v tomto oboru uznávanými metodami monitorování reakcí v oboru organické chemie.

Podle popisu předmětného vynálezu může být nereaktivním (nebo neovlivňujícím nepříznivě průběh reakce) rozpouštědlem N-methylpyrrolidinon (NMP), methylenchlorid (CH2CI2), tetrahydrofiiran (THF), benzen nebo jakékoliv jiné rozpouštědlo, které se nebude podílet na reakci. Ve výhodném provedení se postup přípravy sloučenin podle vynálezu provádí ve vysušených rozpouštědlech pod inertní atmosférou. Pro určitá činidla použitá v příkladech přípravy jsou používány zkratky: trifenylfosfin (TPP), triethylamin (TEA), diisopropylethylamin (DIPEA) adiethylazodikarboxylát (DEAD). Termínem ether se míní diethylether, pokud není výslovně uvedeno jinak. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny několika různými metodami.

-4CZ 289061 B6

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí vhodného hydroxy-Y-thiadiazolu a vhodného R]-R₂-R₃-fenolu, přičemž tento postup je popsán v patentu Spojených států amerických 5 242 924, který je zde uveden jako odkazový materiál.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí vhodného R^Rj-Rj-fenolu a vhodného halogen-Y-thiadiazolu reakcí popsanou v patentu Spojených států amerických 4 942 241, který je zde uveden jako odkazový materiál.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny zpracováním thiadiazolylové (Thi) skupiny ve finálních stupních syntézy.

V případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Thi je 1,2,4-thiadiazolylové skupina se ve X-Y-O-[Ri-R₂-R₃-fenyl]-sloučenině nahradí X, představující funkční skupinu vhodně fúnkcionalizovanou 1,2,4-thiadiazolovou skupinou. X-Y-0-[Ri-R₂-R₃-fenyl]-sloučeniny se připraví ze Ri-R₂^4-R₃-fenolů a hydroxy-Y-X nebo halogen-Y-X sloučenin, stejnými metodami použitými pro přípravu sloučenin obecného vzorce I popsanými výše. Obvykle je X v omega-poloze kY (to znamená v nej vzdálenější poloze valkylenovém můstku od fenoxyskupiny). V alternativním případě může být X umístěno na Y“0-[Ri-R₂-R₃-fenol]~sloučenině těsně před reakcí s funkcionalizovaným thiadiazolem. Například v případě, kdy Y obsahuje omega-alkenovou skupinu nebo alkinovou skupinu, může sloučenina reagovat se vhodným derivátem cínu za vzniku sloučeniny, ve které X je například tributylová skupina. Cín-Y-O-[R]Rr-R₃-fenyl]-sloučenina pak reaguje s halogen-l,2,4-thiadiazolem, výhodně jod-1,2,4-thiadiazolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

V alternativním provedení může být 1,2,4-thiadiazol vyroben z funkční skupiny připojené kY, obvykle v omega poloze jak je popsáno výše. Tato metoda přípravy 1,2,4-thiadiazolů je v tomto oboru z dosavadního stavu techniky známá; viz například publikace Katritzky a Rees Comprehensive Heterocyclic Chemistry (1985).

V případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Thi znamená 1,3,4-thiadiazolovou skupinu se

1,3,4-thiadiazolová skupina získá výhodně z funkční skupiny obsažené ve skupině Y ve finálním stupni. Například [alkoxykarbonyl]-Y-0-[R₁-R₂^1—R₃-fenyl]-sloučenina se uvede do reakce za tvorby karbazidu, potom následuje reakce s aktivovanou sloučeninou síiy jako je Lawessonovou reakční činidlo P₄S_]0 nebo podobná jiná látka, pomocí které se získá 1,3,4-thiadiazolová skupina. Postup přípravy X-Y-O-[Ri-R₂-R₃-fenyl]-sloučeniny, ve které X představuje funkční skupina, je popsán výše.

V alternativním provedení se sloučenina vzorce I, ve které Thi je 1,3,4-thiadiazol, připraví reakcí vhodně funkcionalizovaného 1,3,4-thiadiazolu s X-Y-O[Ri-R₂-R₃-fenyl]-sloučeninou, je-li X funkční skupina nahrazena 1,3,4-thiadiazolem.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená fenylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, mohou být připraveny reakcí hydroxy-Y-thiadiazolu nebo halogen-Y-thiadiazolu se Rj-R₂—4-fúnkcionalizovaným fenolem, přičemž potom následuje nahrazení funkční skupiny fenylovou nebo heterocyklylovou skupinou jako je například pyridylová skupina, furylová skupina a podobně, v konečném stupni. Například Thi-Y-0-[R_]-R₂-fenyl]borát se uvede do reakce s halogenpyridinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ je pyridylová skupina. V alternativním provedení se určité R₃ heterocykly mnohem snadněji připraví „in šitu“ zpracováním funkční skupiny na fenylovém kruhu na heterocyklickou skupinu. Tato metoda je výhodně prováděna s heterocykly, majícími dva nebo více heteroatomů, jako je například triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, oxazolylová skupina a podobně.

Například v případě, kdy R₃ znamená heterocyklický kruh, může být heterocyklický kruh sloučeniny obecného vzorce I připraven ze vhodně Ri-Rr-funkcionalizovaného fenoxy-Y-thiadiazolu (nebo ZO-Ri-Rr-4-fimkcionalizované fenylové skupiny, ve které Zje (Thi)-Y-). Při provádění tohoto postupu se heterocyklus na kruhu fenoxyskupiny získá v konečném stupni stejným způsobem, který je popsán v patentu Spojených států amerických 5 075 187 kteiý je zde uveden jako odkazový materiál. Vhodná substituce 4-fenoxy polohy bude záviset na heterocyklu požadovaném v konečném produktu. Například je-li Het 1,2,4-oxadiazolylová skupina:

připraví se sloučeniny buď ze vhodného 4-Z-O-Ri-R2-benzonitrilu, kde Zje -Y-thiadiazol, reakcí například s hydrochloridem hydroxylaminu, výhodně v inertním rozpouštědle, výhodně v alkanolu, například methanolu, ethanolu, n-butanolu a podobně. Takto získaný produkt pak reaguje s anhydridem kyseliny obecného vzorce (R'CO)₂O, kde R' je alkylová skupina, halogenalkylová skupina a podobně; nebo s orthomravenčanem nebo esterem orthomravenčanu, je-li R' hydroxyskupina nebo alkoxyskupina. V tomto případě dojde k zavedení R' do struktury heterocyklu R₃ ve finálním produktu. Tato reakce probíhá za teploty pohybující se mezi teplotou okolí a teplotou varu reakční směsi v bazickém rozpouštědle jako je pyridin. Získaným produktem je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená 5-R'-l,2,4-oxadiazolylovou skupinu, přičemž další sloučeniny mohou být vyrobeny analogicky.

Ri-Rr-R₃-fenoly použité pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru známé. Obvykle se připraví reakcí vhodně chráněného fenolu, majícího v poloze 4 funkční skupinu jako je kyanidová skupina, aldehydická skupina, halogenidová skupina, skupina chloridu kyseliny, jak je popsáno v patentech Spojených států amerických

942 241, 4 945 164, 5 051 437, 5 002 960, 5 110 821, 4 939 267, 4 861 971, 4 857 539,

242 924 nebo 4 843 087, které jsou zde každý uveden jako odkazový materiál, přičemž se získá odpovídající vhodně chráněný heterocyklylfenol, který se pak zbaví chránících skupin všeobecně známými metodami v tomto oboru. Podobně mohou být použity jiné známé fenoly pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, například mohou být použity jakékoliv substituované nebo nesubstituované 4 fenylfenoly a 4-alkoxykarbonylfenoly, které byly uvedeny výše.

Předpokládá se, že jakýkoliv R]-R₂-R₃-fenol může být použit pro reakci shydroxy-Y-thiadiazolem nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Substituent R' může být upraven jakýmkoliv způsobem používaným obvykle pro úpravu bočních skupin heterocyklu, například nahrazením hydroxyskupiny chloridem, štěpením etherové skupiny na hydroxyskupin, a rovněž lze použít i jiné postupy.

Je třeba vzít v úvahu to, že ani načasování úpravy heterocyklických substituentů nebo pyridazinu ani pořadí získání meziproduktů není podstatné pro úspěšnou syntézu sloučenin obecného vzorce I. Uváženou volbou reakčních látek je tak možno připravit sloučeniny vzorce I.

V alternativním provedení, použije-li se 4-ZO-Ri-R₂-benzonitrilová skupina, kde Zje chránící skupina, potom po odstranění chránících skupin je produktem R]-R2-R₃-(heterocyklyl)fenol. Tento fenol reaguje s thiadiazolylalkylhalogenidem nebo thiadiazolylalkanolem nebo halogenY-X nebo hydroxy-Y-X, kde thiadiazol je substituován nebo vyroben v posledním stupni syntézy sloučeniny obecného vzorce I.

-6CZ 289061 B6

Hydroxy-Y-thiadiazoly použité při postupu podle vynálezu jsou známé látky, které jsou běžně komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými metodami. Například obchodně dostupné halogen-1,2,4-thiadiazoly mohou být adopovány na omega-halogenalkenylestery nebo halogenalkinylestery standardními metodami jako je cín-jodidová adice, výhodně s následující redukcí na alkanol, což se rovněž provede známými metodami.

V alternativním provedení mohou být 1,3,4-thiadíazoIylalkylhalogenidy, 1,3,4-thiadiazolylalkanoly nebo Ri-R.2-R3-fenoxy-Y-l,3,4-thiadiazolové sloučeniny připraveny reakcí vhodného fenoxy-Y-karbazidu, například s Lawessonovým činidlem za standardních podmínek jak je to popsáno výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Karbazid může být připraven reakcí známého halogenidu fenoxyalkylkyseliny nebo enoxyalkylesteru s R-hydrazidem (kde R' tvoří substituční skupinu nebo prekurzor substituční skupiny thiadiazolového kruhu).

K provedení výměn funkčních skupin ve sloučeninách podle předmětného vynálezu je možno použít jednoduchých chemických transformací, které jsou v tomto chemickém oboru běžně a dobře známé a používané. Například může být provedena acylace hydroxyskupiny nebo aminosubstituovaných částí a připravit tak odpovídající estery nebo amidy; alkylace fenylových nebo furylových substituentů; štěpení alkyl nebo benzyletherů za vzniku odpovídajících alkoholů nebo fenolů; a hydrolýza esterů nebo amidů za vzniku odpovídajících kyselin, alkoholů nebo aminů, příprava anhydridů, halogenidů kyselin, aldehydů, jednoduchá aromatická alkylace, sulfonace karbazidů, tvorba chlor nebo fluoralkylových skupin z hydroxyalkylových skupin nebo ketosloučenin, nahrazení hydroxyskupiny halogenem na heterocyklických kruzích a tvorba jiných heterocyklů a podobně jak je požadováno.

Úplný přehled běžných reakcí používaných v chemii heterocyklických sloučenin je možno nalézt například v publikaci Katritzky a Rees Comprehensive Heterocycklic Chemistry nebo CastleHeterocyclic Compounds, nebo libovolná jiná vyčerpávající publikace v tomto oboru.

Navíc je třeba vzít v úvahu, že získání požadovaného produktu některými reakcemi bude snadnější při blokování nebo převedení určitých funkčních skupin na nereaktivní. Takové postupy jsou v tomto oboru dobře známé, viz například publikace Theodora Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (1991). Jestliže jsou tedy reakční podmínky takové, že by mohly způsobí nežádoucí reakce s jinou částí molekuly, potom každý odborník pracující v tomto oboru bude schopen podle potřeby chránit tyto reaktivní oblasti molekuly a podle tohoto upravit celý postup.

Výchozí látky použité pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou běžně známé, jsou rovně běžně na trhu k dispozici nebo je možno je připravit běžně známými metodami. Mnoho z těchto postupů přípravy výchozích materiálů je obsaženo v odkazových materiálech.

V následujícím postupu mají R_b R₂, R₃, R4, X a Y a Het stejné významy při popisu meziproduktů jako ve sloučeninách obecného vzorce I.

Z hlediska specifikování jednotlivých substituentů v obecném vzorci I y měl být fenylový kruh libovolné sloučeniny obecného vzorce I číslován:

3,

Het

-7CZ 289061 B6

Jestliže má sloučenina vzorce I substituent na fenylovém kruhu, je označena tímto systémem číslování bez ohledu na to, jak je sloučenina skutečně pojmenována. Například, je-li připravena sloučenina, která je označena R_b R₂ = 3,5-dimethyl,‘znamená to

bez ohledu na to, zda se v názvu sloučeniny objevuje 3,5-dimethyl nebo 2,6-dimethyl.

Pro účely specifikování substituentů ve sloučeninách obecného vzorce I jsou v tomto popisu uvedené 1,3,4-thiadiazolové kruhy číslovány následujícím způsobe:

N— N bez ohledu na skutečnost, že se substituent na 1,3,4—thiadiazolylu objevuje v poloze 2, přičemž je třeba zabránit jakémukoliv nedorozumění vzhledem k uživatelům předmětného vynálezu, který nejsou dosti zběhlí v oboru chemické nomenklatury. Tedy

CHjCO

N-N

se označuje jako 2-acetyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl a

N— N je označen jako l,3,4-thiadiazol-5-yl, přes to, že pravidla přijaté nomenklatury mohou znamenat, že tento zbytek bude pojmenován jinak.

-8CZ 289061 B6

Příklady provedení vynálezu

Uvedené příklady jsou zařazeny pouze z ilustrativních důvodů, přičemž nějak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1

A. Kyselina 4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]máselná

K roztoku 5g (34 mmol) 4-kyano-2,6-dimethylfenolu ve 120 ml N-methyl-pyrrolidinonu se přidalo 5,86 g (42 mmol) uhličitanu draselného, 0,58 g (3 mmol) jodidu draselného a 4,8 ml (34 mmol) ethyl-4-brombutyrátu a výsledná směs se zahřívala při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladila, zředila se vodou, zfiltrovala se a bílý pevný zbytek byl promyt vodou, přičemž se získalo 8,9 gramu (kvantitativní výtěžek) ethylesteru kyseliny 4—[(4— kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]máselné. Výše uvedený ester se míchal při teplotě místnosti se 120 ml směsi ethanolu a vody (4:1) obsahující 820 mg (34 mmol) LiOH, ethanol byl odstraněn ve vakuu a vodná vrstva byla promyta vodou. Vodná vrstva byla okyselena, bílá pevná látka se zfiltrovala a sušením se získalo 6,93 g (88 %) kyseliny 4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxyJmáselné.

B. Terc-butyl-N-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]-karbazát

K roztoku kyseliny 4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]máselné (654 mg, 2,81 mmol) v 15 ml methylenchloridu se přidalo 1,2 ml (16,86 mmol) thionylchloridu a směs se nechala zahřívat pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se zahustila ve vakuu, světležlutý zbylý olej ve 20 ml THF se smísil se 409 mg (3,09 mmol) terc-butylkarbazátu a několika kapkami triethylaminu a pak se směs nechala zahřívat při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladila, zahustila se ve vakuu, zředila se vodou a extrahovala se methylenchloridem (3x). Spojené organické vrstvy se promyly solankou, usušily se síranem sodným a tento podíl se zahustil ve vakuu, přičemž bylo získáno 899 mg (92 %) terc.butyl-N-[4—[(4kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]karbazátu.

C. N-[4-[(4-Kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]hydrazin

Směs 6,73 g (19,4 mmol) terc.butyl-N-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyroyl]karbazátu a 25 ml kyseliny trifluoroctové ve 100 ml methylenchloridu se míchala při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a pak se zahustila ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě, promyl se etherem a vodná vrstva se zalkalizovala (pH 9) roztokem hydroxidu sodného. Bílá pevná látka se odfiltrovala, promyla se vodou a sušením ve vakuu se získalo 3,65 gramu (76,2 %) N-4-[(4kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]hydrazinu.

D. N-Acetyl-N-4-£(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]-hydrazin

K roztoku kyseliny 4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]-máselné (3,9 g, 16,74 mmol) ve 120 ml methylenchloridu se přidalo 6 ml thionylchloridu a výsledná směs se nechala zahřívat při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ochladila se a zahustila se, přičemž se získal žlutý olej. Ke tomuto žlutého oleji se přidalo 120 ml THF, 1,22 g (16,74 mmol) acetylhydrazidu a 5 kapek thiethylaminu a směs se nechala zahřívat při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Získaná směs se ochladila, zfiltrovala, přičemž byla získána bílá pevná látka, která se promyla vodou a usušila ve vakuu. Bylo získáno 3,5 gramu (42 %) N-acetyl-N-4-[(4-kyano2,6-dimethyl)fenoxy]hydrazinu.

-9CZ 289061 B6

E. 2-Methyl-5-[3-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-l,3,4-thiadiazol

K. roztoku 2,79 g (6,92 mmol) Lawessonova činidla ve 150 ml THF se přidalo 1,57 g (5,43 mmol) N-acetyl-N'-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]hydrazinu a směs se zahřívala při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a pak se zahřívala při teplotě 60 °C po dobu přes noc. Získaná reakční směs se zahustila ve vakuu, zbytek se přečistil mžikovou chromatografií v koloně naplněné silikagelem (60 % ethylacetát/hexan), přičemž se získalo 700 mg žlutého oleje, který se dále přečistil rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu a následující mžikovou chromatografií (héxanem/ethylacetát) bylo získáno 750 mg (48 %) 2-methyl-5-[3-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)-propyl]-l,3,4-thiadiazolu.

F. 2-Methyl-5-[3-(4-aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-l,3,4thiadiazol

K roztoku 2-methyl-5-[3-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)-propyl]-l,3,4-thiadiazolu (0,69 g, 2,4 mmol) v 75 ml ethanolu se přidalo 1,65 g (12 mmol) uhličitanu draselného a 0,34 g (12 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a směs se míchala při teplotě 50 °C po dobu 14 hodin. Směs se zfiltrovala, zbytek se promyl několikrát horkým ethanolem a filtrát se zahustil ve vakuu, přičemž bylo získáno 0,98 g 2-methyl-5-[3-(4-aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-l,3,4-thiadiazolu, teplota tání 79 až 80 °C.

G. 2-Methyl-5-[3-[4-(5-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy]propyl]-l,3,4thiadiazol (Y = 1,3-propylenová skupina,

R_t - R₂ - 3,5-dimethylová skupina,

Thi = 2-methyl-l,3,4—thiadiazol-5-yl skupina,

R₃ = 5-methyl-l,2,4-oxadiazolylová skupina)

K roztoku 2-methyl-5-[3-(4-aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-l ,3,4thiadiazolu (989 mg) v 10 ml pyridinu se přidalo 0,3 ml (4,2 mmol) acetylchloridu a výsledná směs se zahřívala při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom se ochladila a zředila vodou. Získaná směs se extrahovala ethylacetátem (4x), organická vrstva se promyla vodným roztokem HC1 a solankou a usušila se nad síranem sodným. Organická vrstva se zahustila ve vakuu a žlutý zbytkový olej se přečistil metodou MPLC (75% ethylacetát v hexanu), přičemž se získalo 342 mg (42 %) 2-ethyl-5-[3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6dimethylfenoxy]propyl]-l,3,4-thiadiazolu ve formě bílé krystalické pevné látky, teplota tání 83 až 84 °C (z etheru/pentanu).

Příklad 2

A. N-Propionyl-N'-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]-hydrazin

K roztoku N-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]hydrazinu (2,3 g, 9,31 mmol připraveného podle příkladu 1) v THF se přidalo 0,81 ml (9,31 mmol) propionylchloridu a 1 ml triethylaminu a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se zahustila ve vakuu, pevný bílý produkt se trituroval s vodou, zfiltroval, promyl se etherem a sušením se získalo 2,569 g (91 %)N-propionyl-N'-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyrylhydrazinu.

B. 2-Ethyl-5-[3-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-l ,3,4-thiadiazol

K suspenzi 2,58 g (8,51 mmol) N-propionyl-N'-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyryl]hydrazinu ve 200 ml suchého THF se přidalo 3,44 (8,51 mmol) Lewassonova činidla a směs se

-10CZ 289061 B6 zahřívala při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Tato reakční směs se zahustila ve vakuu a žlutý zbytek se přečistil mžikovou chromatografií na krátké koloně naplněné silikagelem (hexan/ethylacetát, 2:1) a MPLC (hexan/ethylacetát, 1:1), přičemž se získalo 2,09 g (82 %) 2-ethyl-5-[3-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)-propyl]-l,3,4-thiadiazolu.

C. 2-Ethyl-5-[3-(4-aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethyl-fenoxy)propyl]-l,3,4-thiadiazol

K roztoku 2-ethyl-5-[-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)-propyl]-l,3,4-thiadiazolu (1,6 g, 5,32 mmol) v ethanolu se přidalo 3,67 g (26,58 mmol) uhličitanu draselného a 1,85 g (26,58 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a směs se míchala při teplotě místnosti 1,5 dne. Směs se zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu. Získalo se 1,12 g 2-ethyl-5-[3-(4~aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethylfenoxy)-propyl]-l,3,4-thiadiazolu, teplota tání 158 až 160 °C.

D. 2-Ethyl-5-[3-[4-(5-difluonnethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-

1,3,4-thiadiazol (Y = 1,3-propylová skupina,

Ri =R₂ = 3,5-dimethylová skupina,

Thi = 2-ethyl-l,3,4-thiadiazolová skupina.

R3 = 5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina)

K roztoku 2-ethyl-5-[3-(4-aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-l ,3,4-thiadiazolu (800 mg, 2,4 mmol) v N-methyl-pyrrolidonu (3 ml) se přidalo 1,44 ml (14,46 mmol) ethyldifluoracetátu a výsledná směs se zahřívá na při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin, ochladila se a zředila se vodou. Získaná směs se potom extrahovala a ethylacetátem (4x), organická vrstva se promyla se promyla vodou a solankou a sušila se nad síranem sodným. Organická vrstva se zahustila ve vakuu a zbytek se čistil pomocí MPLC (25 % až 40 % ethylacetátu v hexanu) a tímto způsobem se získalo 500 mg (55%) 2-ethyl-5-[3-[4-(5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy]propyl]-l,3,4-thiadiazolu ve formě bílé krystalické pevné látky, teplota tání 83 až 84 °C (z methylenchloridu a hexanu).

Příklad 3

A. Ke studenému roztoku (o teplotě 0 °C) ethylsukcinylchloridu (25 g) ve 300 ml CH₂C1₂ se přidalo 13,2 g propionylhydrazidu ve směsi 100 ml CH₂C1₂ a 27,4 ml diisopropylethylaminu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se tato směs se zpracovala vodou, extrahovala se ethylenchloridem a organická vrstva se sušila a zahustila ve vakuu. Výše uvedená pevná látka se rekrystalovala ze směsi EtOAc/hexan (5:1) a tímto způsobem byl získán N-propionyl-N'-(ethyl)sukcinylhyrazin.

B. 28,1 g produktu z příkladu 3A se rozpustilo ve 2 litrech THF. Přidalo se 89,8 g P4S10 a směs se zahřívala při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidalo 800 ml 5% roztoku uhličitanu sodného a 1 litr etheru a získaná směs se zfiltrovala. Filtrát se oddělil a vodná vrstva se extrahovala 750 ml Et₂O. Organická vrstva se usušila za pomocí mgSO4 a zahuštěním ve vakuu se získalo 22,7 g (53 %) ethyl-3-(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)propionátu.

C. 112 mg 1μ LAH (v etheru) se ochladilo na teplotu -20 °C pod atmosférou dusíku. Ekvimolámí množství (24 g) propionátu připraveného metodou podle příkladu 3B se přikapalo jako suspenze (v etheru) a tento podíl byl míchán po dobu 15 minut. Reakční směs se zpracovala vodou a bazickou látkou. Po zpracování byl získán 3-(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)propanol

-11 CZ 289061 B6 (13,46 g) v 78% výtěžku, před dalším stupněm se produkt vakuově (0,1 mm Hg) destiloval při 130 až 140 °C.

D. 9,7 g 2,6-dimethyl-4—(5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenolu a 15,7 g trifenylfosfínu a 6,9 g propanolu se vložilo do 80 ml THF. Tato směs se ochladila na teplotu < 5 °C. Potom se přikapalo se pod dusíkem 10,4 g DEAD v 80 ml THF a směs se 1 hodinu míchala. Roztok se nalil do hexanu a míchal do vytvoření gumovité pevné látky. Směs se zfiltrovala pro odstranění pevných látek. Roztok se zahustil ve vakuu na světležlutou pevnou látku. Surová látka se vyčistila chromatografií v koloně, přičemž byla získána světležlutá pevná látka. Tato surová látka se čistila chromatografií v koloně, přičemž se získala sloučenina obecného vzorce I, 2-ethyl-5-[5-[4-(5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy]-propyl]-l,3,4thiadiazol (Y = 1,3-propylenová skupina,

Rt, R₂ = 3,5-dimethylová skupina,

Thi = 2-ethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina,

R₃ = 5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina), teplota tání 84 °C.

Příklad 4

A. Methyl-N-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyroyl]-karbazát

K roztoku 4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]máselné kyseliny (247 mg, 1,06 mmol) v 15 ml methylenchloridu se přidalo 0,4 ml (5,48 mmol) thionylchloridu a směs se zahřívala při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se tato směs zahustila ve vakuu a zbylý olej ve 20 ml THF se míchal se 104 mg (1,16 mmol) methylkarbazoátu a 3 kapkami triethylaminu a pak se směs zahřívala při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladila, zahustila se ve vakuu, zředila se vodou a bílý pevný produkt byl odfiltrován a usušen, přičemž tímto způsobem bylo získáno 275 mg methyl-N-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyroyl]-karbazátu, teplota tání 154 až 155 °C.

B. 2-Oxo-5-[3-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazol

K roztoku 1,72 g (5,65 mmol) methyl-N-[4-[(4-kyano-2,6-dimethyl)fenoxy]butyroyl]karbazátu ve 100 ml THF se přidalo 2,22 g (5,50 mmol) Lawessonova činidla a směs se nechala zahřívat při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Tato reakční směs se zahustila ve vaku a žlutý zbylý olej se přečistil pomocí MPLC (hexan/ethylacetát, 1:1) a tímto způsobem se získalo 0,406 g (24,5 %) 2-oxo-5-[3-(4—kyano-2,6-dimethylfenoxy)-propyl]-l,3,4—thiadiazol-3H-2-onu.

C. 2-Oxo-5-[3-(4—aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethyl-fenoxy)propyl]-l,3,4-thiadiazol-3H-2-on.

K roztoku 2-oxo-5-[3-(4-kyano-2,6-dimethylenoxy)propyl]l,3,4-thiadiazolu (801 mg, 2,77 mmol) v 75 ml ethanolu se přidalo 963 mg (13,86 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 191,3 mg (13,86 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Potom se tato směs zfiltrovala a filtrát se zahustil ve vakuu a tímto způsobem se získalo 826 mg (93 %) 2-oxo-5-[3-(4-aminohydroxyimino-methyl-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-l ,3,4-thiadiazolu.

- 12CZ 289061 B6

D. 2-Oxo-5-[3-[4-(5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy)propyl]-

1,3,4-thiadiazol (Thi = 2-hydroxy-l,3,4-thiadiazol-5-ylová skupina;

Ri = R.2 = 3,5-dimethylová skupina;

Y = 1,3-propylenová skupina;

R3 = 5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina)

K roztoku 2-oxo-5-[3-(4-aminohydroxyiminomethyl-2,6-dimethylfenoxy)-propyI]-1,3,4-thiadiazolu (700 mg, 2,17 mmol) v N-methyl-pyrolidinonu (3 ml) se přidalo 1,3 ml (13,02 mmol) ethyldifluoracetátu a výsledná směs se zahřívala při teplotě 90 °C po dobu přes noc. Získaná směs se ochladila, zředila se vodou a extrahovala se methylenchloridem (4x). Organická vrstva se promyla solankou a usušila se za pomoci síranu sodného. Organická vrstva se zahustila ve vakuu a zbylý hnědý olej se Čistil metodou MPLC (25 % až 35 % ethylacetátu v hexanu) a tímto způsobem bylo získáno 637 mg (67 %) 2-oxo-5-[3-[4-(5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)-2,6-dímethylfenoxy)propyl]-l,2-dihydro-l,3,4-thiadiazolu, teplota tání 110 až 111 °C (rekrystalován ze směsi methylenchlorid/hexan).

Příklad 5

Metodami popsanými výše byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce Ia:

(Ia) ve kterém

Yje 1,3-propylová skupina,

Ri, R2 = 3,5-dimethylová skupina,

R3 = 5-R5-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina;

Thi = 2-R4-l,3,4-thiadiazolylová skupina

-13CZ 289061 B6

Př.	R4	Rs	Teplota tání (°C)
5a	methyl	trifluormethyl	66 až 67
5b	methyl	difluormethyl	75 až 76
5c	ethyl	trifluormethyl	47 až 48
5d	n-propyl	difluormethyl	69 až 71
5e	n-butyl	difluormethyl	—
5f	cyklopropyl	difluormethyl	110 až 111
5g	trifluormethyl	methyl	84 až 85
5h	methoxymethyl	difluormethyl	92 až 93
5i	hydroxymethyl	CF2H	92 až 93
5j	methyl	trifluormethyl	38 až 40
5k	2,2-difluorethyl	difluorethyl	74 až 75
51	difluormethyl	difluormethyl	72 až 73
5m	acetyl	difluormethyl	90 až 91
5n	methoxy	difluormethyl	83 až 84
5o	chlor	difluormethyl	89 až 90

Dále byly vyrobeny následující sloučeniny obecného vzorce lb:

*2

Př.	n=	Ri	r2	Teplota tání
5p	3	H	H	75 až 76 °C
5g	3	ch3	H	74 až 76 °C
5r	5	ch3	ch3	54 až 55 °C

Příklad 6

A. 3-Methyl-5-tributylcín-l ,2,4-thiadiazol

K ochlazenému (-95 °C, použito kapalného dusíku a hexanu) roztoku 3-methyl-5-brom-l,2,4— thiadiazolu (9,4 g, 52,5 mmol) ve 200 ml THF se přidalo po kapkách 61,8 ml (105 mmol) 1,7 Nbutyllithia při teplotě -90 °C. Výsledný růžový roztok se míchal dalších 15 minut a pak se při teplotě -90 °C přikapalo 17,8 g (55 mmol) tributylcínchloridu; Studený roztok se nechal ohřát na 0 °C a pak se zpracoval roztokem chloridu amonného. Reakční směs se extrahovala etherem, organická vrstva se usušila síranem sodným a zahustila se ve vakuu, přičemž tímto způsobem se získal 3-methyl-5-tributylcín-l ,2,4-thiadiazol.

B. EthyI-[3-(3-methyl-l ,2,4-thiadiazol-5-yl)akrylát

K roztoku 3-methyl-5-tributylcín-l,2,4-thiadiazolu (49 mmol) ve 160 ml xylenu se přidalo lig (49 mmol) ethyl-|3-(jod)akrylátu a pak Pd(PPh₃)₄ (2,2 g, 2,45 mmol). Směs se zahřívala při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin, načež se ochladila a přidal se nasycený vodný roztok KF. Takto získaná směs se zfiltrovala (filtrační papír), zbytek se promyl ethylacetátem a vodná vrstva se

-14CZ 289061 B6 extrahovala ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se usušily síranem sodným a tento podíl byl zahuštěn ve vakuu. Zbytek se přečistil chromatografickou metodou na silikagelu (kolona 10 cm, methylenchlorid/aceton z 15/1 až 1/0) a opakovanou chromatografií (kolona 10 cm s náplní silikagelu, ethylacetát/hexan 1/5), přičemž tímto způsobem byly získání 2g(21%) ethyl-p-(3-methyl-l,2,4—thiadiazol-5-yl)akrylátu ve formě bílé pevné látky (rekiystalizací z ethylacetátu/hexanu). Tento akrylát se pak redukoval na alkohol pomocí LAH a nasycená alkylová skupina byla získána pomocí paládia na uhlí a vodíku.

C. 3-Methyl-5-[3-[4-(5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,6-dimethylfenoxy]propyl]-

1.2.4- thiadiazol (I, Thi = 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylová skupina,

Y = 1,3-propylenová skupina,

Ri = R-2 = methylová skupina,

R₃ = 5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)

Směs 5-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-l,2,4-thiadiazolu (242 mg, 1,53 mmol), 4-(5-difluormethyl-l,2,4-<>xadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenolu (400 mg, 1,67 mmol) a DEAD (290 mg, 1,67 mmol) se rozpustí v 16 ml THF. Kvýše uvedenému roztoku se přidal trifenylfosfin (438 mg, 1,67 mmol) při teplotě 0 °C a směs se nechala ohřát na 20 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, načež se přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala methylenchloridem (7x). Organická vrstva se usušila síranem sodným a tento podíl se zahustil ve vakuu. Zbytek se přečistil chromatografií na koloně naplněné silikagelem (kolona 10 cm, ethylacetát/hexan, od 1/6 do 1/4) s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu a získalo 471 mg (81%) 3-methyl-5-[3-[4-(5-difluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy]propyl]-l,2,4-thiadiazolu ve formě bílé krystalické pevné látky, teplota tání 62 až 64 °C.

D. 3-Methyl-5-[3-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy]propyl]-l ,2,4thiadiazol (I, Thi = 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl,

Y = 1,3-propylenová skupina,

Ri = R₂ = methylová skupina,

R₃ = 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina)

Směs 5-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-l,2,4-thiadiazolu (66 mg, 0,42 mmol), 4-(5-methyl-

1.2.4- oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenolu (94 mg, 0,46 mmol) a DEAD (80 mg, 0,46 mmol) se rozpustila v 5 ml THF. K výše uvedenému roztoku se přidal trifenylfosfin (120 mg, 0,46 mmol) při 0 °C a směs se přes noc nechala ohřát na 20 °C. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, přidal se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala methylenchloridem (3x). Organická vrstva se usušila síranem sodným a zahustila se ve vakuu. Zbytek se přečistil chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (20 cm kolona, ethylacetát/hexan, od 1/6 do 1/4) a pak se získaný produkt rekrystaloval z ethylacetátu/hexanu a tímto způsobem bylo získáno 88 mg (61 %) 3-methyl-5-[3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,6-dimethylfenoxy]propyl]-l,2,4-thiadiazolu ve formě bílé krystalické pevné látky, teplota tání 67 až 71 °C.

Příklad 7

Jako další příklady jsou pouze obecně popsány fenoly, které mohou reagovat sjakýmkoliv známým thiadiazolylalkanolem, thiadiazolylalkylhaloenidem nebo za pomoci jakékoliv látky uvedené v tomto popisu, přičemž se použije metod, které byly v tomto textu popsány pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Předpokládá se, že jakýkoliv z fenolů zde popsaných je

-15CZ 289061 B6 možno zpracovat na thiadiazol obecného vzorce I za použití výše popsaných metod. Pro jednoduchost je použita a přizpůsobena stejná nomenklaturní konvence popsané zde pro sloučeniny obecného vzorce I, přičemž je dále uveden literární odkaz, ve kterém je popsán tento známý fenol.

Ri	r2	r3	odkaz US patentu
H	H	1,2,4-oxadiazol-2yl	4 857 539
H	H	4,2-dimethyl-2-thiazolyl	4 857 539
H	H	2-benioxazolyl	4 857 539
3,5-dichlor	3-íuranyl	4 857 539
3,5-dichlor	2-furanyl	4 857 539
3,5-dichlor	2-thienyl	4 857 539
3,5-dichlor	2-pyridinyl	4 857 539
3,5-dichlor	1-methyl-1 H-pyrrol-2yl	4 857 539
3,5-dichlor	3-thienyl	4 857 539
3,5-dichlor	4-pyridinyl	4 857 539
3-nitro	H	benzothiazol-2-yl	4 857 539
H	H	2-(4,5-dihydro-4-methyl)oxazolyl	4 843 087
3-methyl	H	2-oxazolyl	4 843 087
3-brom	H	2-oxazolyl	4 843 087
3,5-dimethyl	3-methyl-5-isoxazolyl	4 843 087
2,6-dimethyl	3-methyl-5-isoxazolyl	4 843 087
H	H	5-methyl-3-isoxazolyl	4 942 242
H	H	4-hydroxyfenyl	(Aldrich)
H	H	fenyl	(Aldrich)
H	H	5-ethyl-thiazol-2-yl	5 100 893
H	H	4,5-dimethyl-thiazol-2-yl	5 100 893
H	H	2-ethyl-thiazol-4-yl	5 100 893
H	H	5-ethyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl	5 100 893
H	3-C1	3-ethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl	5 100 893
H	H	3-cyklopropyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl	5 100 893
H	H	3-tbutyl-l ,2,4-oxadiazolyl	5 100 893
H	H	5-ethyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl	5 100 893
H	H	3-cyklopropyl,2,4-oxadiazol-5-yl	5 100 893
H	H	3-ethyl-l ,3,4-thiadiazol-5-yl	5 100 893
H	H	3-(2hydroxy)propyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl	5 100 893
H	H	4-ethyl-3-thiazol-2-yl	5 100 893
H	H	5-ethyl-3-thiazol-2-yl	5 100 893
3-chlor	H	3-ethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl	5 100 893
H	H	4,5-dimethyl-3-th iazol-2-y 1	5 100 893
2-methoxy	H	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3-methoxy	H	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3-chlor	H	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3-hydroxy	H	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3,5—di—t—butyl	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3-difluoromethyl	H	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3-hydroxymethyl	H	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3-karboxy	H	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
2-methyl	3-hydroxy	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
2,6-dichlor	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
3,5—diflor	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087
13-chlor	5-ethinyl	4,5-dihydro oxazol-2-yl	4 843 087

-16CZ 289061 B6

Příklad 8

Předpokládá se, že 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitril může reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu za použití podmínek z příkladu 2C a výsledný produkt může potom reagovat s ethylchlormravenčanem a acetonem. Po zpracování se získá sloučenina, ve které Y znamená 1,3-propylenovou skupinu poskytující fenol, ve kterém Ri a R₂ znamenají 3,5-dimethyl, a R₃ je 5-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina. Tento fenol může reagovat sjakýmkoliv předcházejících thiadiazolylalkanolů za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

B. Výše popsaná sloučenina může reagovat s fosforoxychloridpyridinem (za použití zachycovače bazické látky) při teplotě varu pod zpětným chladičem (přibližně 4 hodiny), přičemž se získá 5-chlor-l,2,4-oxadiazol-3-ylová sloučenina obecného vzorce I.

Biologická hodnoceni

Při těchto testech byla provedena biologická hodnocení reprezentativních sloučenin obecného vzorce I, přičemž bylo zjištěno, že tyto sloučeniny vykazují antipikomavirální účinnost. Tyto sloučeniny jsou tedy vhodné pro inhibování pikomavirové replikace in vitro, přičemž hlavně jsou účinné vůči pikomavirům, mezi které patří enteroviry, echovirus a coxsakie virus, zejména rhinoviry. In vitro testy reprezentativních sloučenin podle vynálezu proti pikomavirům ukazují, že replikace byla inhibována při minimálních inhibičních koncentracích (MIC) v rozmezí od 0,05 do 7,4 mikrogramů na mililitr (gg/ml).

MIC hodnoty byly stanoveny automatizovaným testem 50% infekční dávky tkáňové kultury (TCID-50). HeLa buňky v monovrstvách v 96-jamkových „cluster“ (klustrových) platech byly infikovány zředěním pikomaviru, u kterého bylo empiricky stanoveno že produkuje 80% až 100% cytopatický efekt (CPE) ve 3 dnech bez přítomnosti léčiva. Testovaná sloučenina byla sériově zředěna 10, 2-násobnými cykly a přidána k infikovaným buňkám. Po 3 dnech inkubace při 33 °C a2,5 % oxidu uhličitého byly buňky fixovány 5% roztokem glutaraldehydu s následujícím vybarvením 0,25% roztokem krystalové violeti ve vodě. Jednotlivá plata byla potom opláchnuta a sušena, načež bylo kvantifikováno množství barvy zbývající vjamce (míra intaktních buněk) črtečkou optické hustoty. MIC byla stanovena jako koncentrace sloučeniny, která chrání 50 % buněk před CPE vyvolaným pikomavirem v porovnání s neošetřeným pikomavirovým kontrolním vzorkem.

Ve výše uvedených testovacích postupech byly reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I testovány proti některým serotypům z panelu 10 serotypů lidského rhinoviru (HRV), a sice HRV-3, -4, -5, -9, -16,-18, -38, -66, -75 a -67 (uvedeno v tabulce jako panel B) a pro každý pikomavirus byla stanovena hodnota MIC, vyjádřená vmikromolámí koncentraci pro každý serotyp rhinoviru. Potom byly stanoveny minimální koncentrace sloučeniny vyžadované pro inhibici 50 % a 80 %, testovaných serotypů. Testované sloučeniny byly shledány jako vykazující antipikomavirální účinnost proti jednomu nebo více z těchto serotypů.

Následující tabulka uvádí výsledky testů pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu. Skupina pikomavirů použitých v testu je uvedena před MIC₈₀ a MIC₅₀ hodnotou a počet serotypů, proti kterým je sloučenina testována (N), je uveden po hodnotách MIC₅₀ a MIC₈₀·

- 17CZ 289061 B6

Tabulka

Příklad	MICso	MICgo	N
la	0,11	1,0	10
2d	0,031	0,43	10
3d	0,040	0,043	10
4d	0,34	>4,2	10
5a	0,095	0,43	9
5b	0,066	0,14	10
5c	0,092	0,41	10
5d	0,25	0,68	10
5e	0,40	>7,4	10
5f	0,042	0,13	10
5a	0,25	0,57	10
5h	0,076	0,71	10
5i	0,15	3,5	10
5j	1,8	>4,0	9
5k	0,24	0,56	9
51	0,15	0,65	10
5m	0,17	1,4	10
5n	0,05	0,30	9
5o	0,24	1,2	10
5p*	>1,1	>1,1	10
5a	1,5	>4,2	9
6c	0,92	1,6	9
6d	1,8	>4,6	10

* aktivní proti 4 serotypům

V příkladu 3d byl rovněž proveden test proti 101 lidským rhinovirům: la, lb, a 3 až 100 (kromě HRV 74) za použití výše popsaného protokolu. MIC_S0 a MIC_g0 pro příklad 3d byly 0,04 μΜ a 0,19 μΜ.

Předchozí data naznačují, že příklad 3d poskytuje vynikající in vitro a in vivo ochranu proti coxsackie viru B3. Za použití výše popsaného protokolu poskytuje příklad 3d Mic₅o 0,001 pg/ml in vitro.

Výše uvedené hodnoty rovněž naznačují, že PD₅₀ (ochranná dávka, která chrání před smrtí v 50 % infikované myší populace) je v rozmezí, které činí příklad vhodný při prevenci infekce coxsackie viru u infikovaných savců, zabráněním smrti způsobené infekcí.

Předběžné výsledky týkající se biodostupnosti získaná u psů naznačují že biodostupnost látky podle příkladu 3d je velmi dobrá. Rozpustnost této látky je 1,1 mg/ml v simulované žaludeční kapalině a 0,63 mg/ml v simulované intestinální kapalině.

Formy prostředků

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány do formy prostředků, mezi které patří kompozice s protrahovaným uvolňováním účinné látky obsahující dále jednu nebo více netoxické fyziologicky přijatelné nosičové látky, přísady nebo vehikula, které jsou zde společně označovány jako nosiče, v jakékoliv běžné formě, za použití běžných formulačních technik pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčení infekce nebo pro profylaktické použití pomocí farmaceutických prostředků všeobecně dobře známých odborníkům ve farmaceutické chemii

-18CZ 289061 B6 a používaných pro parenterální injekce nebo orální nebo nasální aplikaci, v pevné nebo kapalné formě, pro rektální nebo místní podávání, nebo podobně.

Kompozice mohou být podávány lidem a zvířatům buď perorálně, rektálně, parenterálně (intrevenózně, intramuskulámě nebo subkutánně), intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (prášky, masti nebo kapky), nebo jako aerosol, například jako nasální nebo bukální sprej.

Prostředky vhodné pro parenterální injekci mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci na sterilní injektovatelné roztoky nebo disperze. Jako příklad vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikulí je možno uvést vodu ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerin, polyalkylenglykoly a podobně), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injektovatelné organické estery jako je ethyloleát. Vhodná tekutost může být udržována, například použitím potahu jako je lecitin, při udržování požadované velikosti části c v případě disperzí a použitím povrchově aktivních látek.

Tyto prostředky mohou také obsahovat přísady jako jsou konzervační, smáčecí, emulgační adispergační činidla. Zabránění působení mikroorganismů může být dosaženo různými antibakteriálními a antifungálními činidly, například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a podobně. V některých případech může být rovněž vhodné použití sotonických činidel, například cukru, chloridu sodného a podobně. Prolongované absorpce injektovatelné farmaceutické formy může být dosaženo použitím činidel, která prodlužují absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny.

Mezi pevné dávkové formy pro perorální podání je možno zařadit kapsle, tablety, pilulky, prášky, pastilky a granule, které mohou být pomalu rozpuštěny v ústech, za účelem vypláchnutí ůst a připojených pasáží roztokem účinné složky. V takových pevných dávkových formách je účinná sloučenina smísena s alespoň jednou inertní běžnou přísadou (nebo nosičem) jako je citrát sodný nebo fosforečnan vápenatý nebo (a) plnivy nebo nastavovadly jako je například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojivý jako je například karboxymethylceluloza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akácie, (c) zvlhčovadly jako je například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry rozpouštění jako například parafín, (f) akcelerátory absorpce jako například kvartemí amoniové sloučeniny, (g) smáčecími činidly jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, (h) adsorbenty jako například kaolin a bentonit, a (i) lubrikanty jako je například talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrovací činidla.

Některé pevné dávkové formy mohou být aplikovány inhalací prášku ručně nebo za pomoci přístrojového vybavení, jako je například SPIN-HALEr používaný k aplikování cromoglykátu dvoj sodného (INTAL). Jestliže se používá posledně uvedené zařízení může být prášek takto nezapouzdřen (enkapsulován). Jestliže se použije kapalná kompozice, může být léčivo dodáváno přes nebulizér, aerosolové vehikulum nebo přes jakékoliv zařízení, které může rozdělovat kompozici do oddělených dávek, například kapátko nebo atomizér.

Pevné kompozice podobného typu mohou také být formulovány pro použití v měkkých a tvrdých želatinových kapslích za použití takových přísad jako je laktoza nebo mléčný cukr jakož i polyethylenglykolů s vysokou molekulovou hmotností a podobně.

Pevné dávkové formy jako jsou tablety, dražé,kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny ve formě s potahy a obaly, jako jsou enterické potahy a jiné formy dobře známé v tomto oboru z dosavadního stavu techniky. Tyto formy mohou obsahovat zakalovací činidla, přičemž se může rovněž jednat o takové kompozice, které uvolňují účinnou sloučeninu nebo účinné sloučeniny v určité části zažívacího traktu zpožděným způsobem.

-19CZ 289061 B6

Účinná sloučenina může být také v mikroenkapsulované (mikrozapouzdřené) formě, je-li to vhodné v kombinaci s jednou nebo více z výše uvedených přísad.

Kapalné dávkové formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Jako základ pro kapalné formulace je možno rovněž připravit pevné formulace. Kromě účinných sloučenin mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla obvykle používaná v tomto oboru, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulzifikátory jako například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyluhličitan, ethylacetát, benzylakohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej, olej kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerin, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu nebo směsi těchto substancí a podobně. Mimo takových inertních ředidel mohou kompozice také obsahovat přísady jako jsou smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, sladící, ochucovací a parfémovací činidla.

Suspenze mohou kromě účinných sloučenin rovněž obsahovat suspendační činidla, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol, polyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech a sorbitanestery, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto substancí a podobně.

Prostředky pro rektální nebo vaginální podání aplikaci jsou výhodně ve formě čípků, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle předloženého vynálezu se vhodnými nedráždícími přísadami nebo nosičovými látkami, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou pevné při běžné teplotě ale kapalné při tělesné teplotě a proto tají v rektální nebo vaginální dutině a uvolňují účinnou složku.

Prostředky pro aplikování ve formě aerosolu se připraví rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce I ve vodě nebo ve vhodném rozpouštědle, například alkoholetheru nebo v jiném inertním rozpouštědle a smísením s těkavým propelantem a umístěním do tlakového zásobníku, majícího dávkovači ventil pro uvolnění materiálu ve vhodné velikosti kapek.

Použitými zkapalněnými nosičovými látkami (propelanty) jsou obvykle takové látky, které mají teplotu varu pod teplotou okolí při atmosférickém tlaku. Pro použití v kompozicích určených pro produkci aerosolů pro medicinální použití by neměl být zkapalněný nosič (propelent) toxický. Mezi vhodné zkapalněné propelanty, které mohou být použity podle vynálezu, je možno zařadit nižší alkany obsahující až pět atomů uhlíku, jako je například butan a pentan nebo alkylchloridy jako je methylchlorid, ethylchlorid nebo propylchlorid. Dalšími vhodnými zkapalněnými propelenty jsou fluorované a fluorochlorované alkany, jako například látky dostupné pod obchodním názvem „Freon“ a „Genetron“. Rovněž mohou být použity směsi výše uvedených propelantů.

Preferované zkapalněné propelanty jsou nosičové látky neobsahující chlor, například 134a (tetrafluorethan) a 227c (heptafluorpropan), které mohou být použity jak je popsáno výše. V těchto aerosolových prostředcích se obvykle používá korozpouštědlo jako je ether, alkohol nebo glykol.

Konkrétní specifické hodnoty pro jednotkové dávkové formy podle tohoto vynálezu jsou diktovány a přímo závislé na (a) charakteristikách účinného materiálu a konkrétním požadovaném účinku a (b) omezeních spadajících do oboru zpracovávání tohoto účinného materiálu pro použití u lidí a zvířat jak je to podrobně popsáno v popisu předmětného vynálezu jako součást předloženého vynálezu. Jako příklad vhodných jednotkových dávkových forem podle vynálezu je možno uvést kapsle upravené pro použití nebo aerosoly s dávkovacím prostředkem, spojené formy výše uvedených prvků a jiné formy popsané v tomto textu.

-20CZ 289061 B6

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro profylaxi a léčení infekcí přičítané pikomavirálním etiologiím jako je aseptická meningitis, infekce spodního respiračního traktu, enterovirové infekce, coxsackievirus, enteroviry a podobně. Při léčení se používá účinné ale netoxické množství sloučeniny podle vynálezu. Dávka sloučeniny použitá při léčení závisí na způsobu podání, například intranasální nebo intrabronchiální aplikace, a účinnosti dané jednotlivé sloučeniny.

Dávkové formy pro topické podání zahrnují masti, prášky, spreje a ainhalanty. Účinná složka se smísí za sterilních podmínek s fyziologicky přijatelným nosičem a libovolnými konzervačními přísadami, pufry nebo propelanty podle potřeby. Do této skupiny spadají rovněž oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky.

Je třeba vzít v úvahu, že výchozí bod pro stanovení dávky, jak pro profylaxi tak léčení pikomavirální infekce, je odvozen od množství dané sloučeniny v plazmě při zhruba minimálních inhibičních koncentračních hladinách stanovených pro danou sloučeninu v laboratoři. Například MIC 1 gg/ml by mohla poskytnout požadovanou výchozí hladinu v plazmě 0,1 mg/dl a dávku pro průměrného 70 kg savce zhruba 5 mg. Konkrétně lze uvést, že dávkové rozmezí může být od 0,01 do 1000 mg.

Skutečné dávkové hladiny účinné složky v kompozicích podle tohoto vynálezu se mohou měnit tak, aby se získalo množství účinné složky, které je účinné pro získání požadované terapeutické odezvy pro jednotlivou kompozici a způsob podání. Vybraná dávková hladina proto závisí na požadovaném terapeutickém účinku, na způsobu podání, požadovaném trvání léčení a jiných faktorech, které snadno určí každý odborník pracující v daném oboru.

Formulace farmaceutické dávkové formy, včetně stanovení vhodných složek pro použití ve formulaci a stanovení vhodných hladin účinné složky pro použití tak, aby se dosáhlo optimální biodostupnosti a nejdelšího poločasu životnosti v krevní plazmě a podobně, je na rozhodnutí každého odborníka pracujícího v tomto oboru, který bude brát v úvahu in vivo vztahy dávkaodezva při navrhování farmaceutického prostředku pro terapeutické použití.

Navíc je třeba vzít v úvahu to, že vhodná dávka pro dosažení optimálních výsledků terapie je rovněž v rukou odborníka pracujícího v daném oboru, který normálně bere v úvahu vztah dávkaodezva, při navrhování režimu terapeutického použití. Například odborník v oboru může brát in vitro minimální inhibiční koncentrace jako vodítko pro účinné koncentrace léčiva v plazmě. Nicméně jsou tyto a jiné metody v rukou praktického odborníka při vývoji farmaceutického prostředku.

V úvahu je třeba vzít to, že specifická dávková hladina pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záviset na mnoha faktorech, zahrnujících tělesnou hmotnost, celkové zdraví, pohlaví, dietu, dobu a způsob podávání, rychlost absorpce a vylučování, kombinace s jinými léčivy a závažnost choroby, která je léčena, přičemž pro každého odborníka pracujícího v daném oboru bude snadné vyhodnotit tyto faktory.

Při aplikování sloučeniny nebo farmaceutického prostředku před infekcí, to znamená profylakticky, je výhodné podání asi 0 až 48 hodin před infekcí hostitelského organismu pathogenním pikomavirem. Jestliže se podává tato látka nebo farmaceutický prostředek terapeuticky pro inhibici infekce, je preferováno podání asi den nebo dva po infekci patogenním virem.

Podávaná dávková jednotka bude záviset na pikomaviru, jehož léčení nebo profylaxe je požadována, typu živočicha, jehož se týká, jeho věku, zdraví, hmotnosti, rozsahu infekce, typu současného léčení, pokud nějaké je, frekvenci podání a charakteru požadovaného účinku.

-21 CZ 289061 B6

Sloučenina podle vynálezu může také nalézt použití při prevenci rozšíření pikomavirální infekce. Sloučeniny mohou být použity v aerosolových sprejích aplikovaných na kontaminované povrchy, na produkty pro jedno použití, jako jsou například ubrousky a podobně, používané infikovanou osobou. Navíc mohou být sloučeniny použity pro impregnování výrobků pro domácnost jako jsou ubrousky, jiné papírové výrobky, hadry na vytírání pro jedno použití a podobně, pro prevenci rozšíření infekce inaktivací pikomaviru.

Protože sloučeniny podle vynálezu jsou schopny potlačovat vývoj pikomavirů, jsou-li přidány k médiu, ve kterém se pikomavirus množí, je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v dezinfekčních roztocích, například ve vodném roztoku s povrchově aktivní látkou, pro dekontaminaci povrchů, na kterých jsou přítomny viry polio, Coxsackie, rhinovirus a/nebo jiné pikomaviry, přičemž povrchy na kterých se aplikace provádí zahrnují bez jakéhokoliv omezování nemocniční sklo, nemocniční pracovní plochy, restaurační stoly, zařízení na zpracování potravin, koupelnová umyvadla a jakékoliv jiné plochy, u kteiých se očekává, že by na nich mohly být přítomny pikomaviry.

Kontakt ruky s nosní sliznicí může být nejdůležitějším způsobem přenosu rhinoviru. Sterilizace rukou člověka, přicházejícího do styku s osobami infikovanými rhinovirem brání dalšímu rozšíření choroby. Předpokládá se, že sloučenina podle vynálezu použitá při tomto aplikačním postupu nebo v produktu pro mytí rukou nebo pro péči o ruce, inhibuje produkci rhinoviru a snižuje pravděpodobnost přenosu choroby.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Thiadiazolový derivát obecného vzorce I (I), ve kterém:

   Thi znamená thiadiazolylovou skupinu, nebo thiadiazolylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, fluormethylovou skupinou, difluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, 1,1-difluorethylovou skupinou, halogenem, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyalkylenovou skupinou nebo alkoxyalkylenovou skupinou;

   Y je alkylenový můstek o 3 až 9 atomech uhlíku;

   Ri a R₂ jsou navzájem na sobě nezávisle každý vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu;

   -22CZ 289061 B6

   R₃ je alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina, alkyltetrazolylová skupina nebo heterocyklylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující benzoxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, dihydroimidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, nebo výše uvedená substituovaná fenylová skupina nebo heterocyklylová skupina, kde substituentem je alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, furylová skupina, thienylová skupina a fluoralkylová skupina, přičemž uvedená alkylová skupina, alkenylová skupina a alkoxyskupina mají vždy 1 až 5 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Thiadiazolový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Y je alkylenový můstek se 3 až 5 atomy uhlíku.
3. 3. Thiadiazolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R₃ je popřípadě substituovaná oxadiazolylová skupina; nebo alkyltetrazolylová skupina.
4. 4. Thiadiazolový derivát podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R₃ je zvolen ze souboru zahrnujícího
5. 5-difluormethyl-l ,2,4-oxadiazolylová skupina, 5-fluormethyl-1,2,4-oxadiazolylová skupina, 5-trifluormethyl-l ,2,4-oxadiazolylová skupina a 2-methyl-5-tetrazolylová skupina.

   5. Thiadiazolový derivát podle nároku 4, obecného vzorce I, kde Ri a R₂ jsou v polohách 3 a 5 a R] a R₂ jsou každý nezávisle vodík, methylová skupina, chlor, fluor nebo kyanoskupina.
6. 6. Thiadiazolový derivát podle nároku 5, obecného vzorce I, kde Ri a R₂ představuje 3,5-dimethylovou skupinu.
7. 7. Thiadiazolový derivát podle nároku 6, obecného vzorce I, kde R₃ je 5-difluormethyl-1,2,4oxaiazolylová skupina; Ri a R₂ jsou 3,5-dimethylová skupina, Y je 1,3-propylenová skupina aThi 1,3,4-thiadiazolylová skupina substituovaná ethylenovou skupinou nebo methoxymethylovou skupinou.
8. 8. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení pikomavirální infekce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku antipikomavirálně účinné množství derivátu thiadiazolu podle nároku 1.
9. 9. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení pikomavirální infekce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku antipikomavirálně účinné množství derivátu thiadiazolu podle nároku 3.
10. 10. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení pikomavirální infekce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku antipikomavirálně účinné množství derivátu thiadiazolu podle nároku 5.

    -23CZ 289061 B6
11. 11. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení pikomavirální infekce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku antipikomavirálně účinné množství derivátu thiadiazolu podle nároku 7.
12. 12. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení pikomavirální infekce u savčího hostitele.
13. 13. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 3 k přípravě léčiva k léčení pikomavirální infekce u savčího hostitele.
14. 14. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 5 k přípravě léčiva k léčení pikomavirální infekce u savčího hostitele.
15. 15. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 7 k přípravě léčiva k léčení pikomavirální infekce u savčího hostitele.
16. 16. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 1 k přípravě léčiva k potírání pikomavirů.
17. 17. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 3 k přípravě léčiva k potírání pikomavirů.
18. 18. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 5 k přípravě léčiva k potírání pikomavirů.
19. 19. Použití thiadiazolového derivátu podle nároku 7 k přípravě léčiva k potírání pikomavirů.