PL179576B1 - Nowe pochodne witaminy D - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne witaminy D, przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową lub grupę fenylosulfonylową, a R1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupą hydroksylową.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne witaminy D. Nowe pochodne znajdują zastosowanie jako półprodukty do syntezy analogów witaminy D o przedłużonym łańcuchu bocznym.

Nowe pochodne według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową lub grupę fenylosulfonylową, a R i oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.

Grupą zabezpieczającą grupę hydroksylowąjest dowolna grupa zabezpieczająca stosowana w chemii witamin D do przejściowego zabezpieczania grup hydroksylowych, taka jak na przykład grupa acylowa, grupa alkilosililowa lub grupa alkoksyalkilowa. Określenie grupa acylowa obejmuje grupy alkanoilowe oraz karł^<^ł^^^;^alk^^(^o^^owe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak w szczególności grupa octanowa i podobne. Alkoksyalkilowymi grupami zabezpieczającymi są takie grupy jak metoksymetylowa, etoksymetylowa, tetrahydrofuranylowa i tetrahydropiranylowa. Typowymi ałkilosililowymi grupami zabezpieczającymi są grupy trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa i podobne.

Nowe pochodne według wynalazku otrzymuje się wychodząc ze związku o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, to jest zabezpieczonego estru metylowego kwasu 23a-homo-(5Z, 7E)-(łS, 3R)-1,3-dihydroksy-9.10-seko-5,7,10(19)-cholatrien-24-owego.

Zabezpieczony ester metylowy kwasu 23a-homo-(5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-dihydroksy-9,10-seko-5,7,10(19)-cholatrien-24-owego o wzorze 2 redukuje się wodorkiem, na przykład wodorkiem litowo-glinowym, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład tetrahydrofuranie, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, to jest zabezpieczony (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-dihydroksy-9,10-seko-24a-homo-5,7,10(19)-cholań’ien-24a-ol.

Związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę p-toluenosulfonyloksylową, to jest (5Z, 7E)-( 1S, 3R)- 1,3-dihydroksy-9,10-seko-24a-p-toluenosulfonyloksy-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien, otrzymuje się ze związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, przez reakcję z chlorkiem p-toluenosulfonylu w obecności trietyloaminy wobec katalitycznych ilości N.N-dimetyloaminopirydyny (DMAP).

Związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę fenylosulfonylową, to jest (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-di^yd^«^ł^:s^-^'9,10-seko-24a-fenylosulfonylo-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien, otrzymuje się ze związku o wzorze 1, w kórym R oznacza grupę p-toluenosulfonyloksylową, w reakcji z benzenosulfinianem sodu w obecności soli litowych, na przykład bromku litu.

Otrzymywanie związków według wynalazku przedstawiono na załączonym schemacie reakcji.

179 576

Wyjściowy ester metylowy kwasu (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-dihydroksy-9,10-seko-5,7,10(19)-cholatrien-24-owego o wzorze 2 jest związkiem znanym. Sposób otrzymywania tego związkujest znany z literatury. Otrzymuje się go na drodze wieloetapowych przekształceń kwasu hiodezoksycholowego, produktu pochodzenia naturalnego wydzielonego z żółci wieprzowej (sposób jest opisany szczegółowo w artykule T. Ryznar, Acta Pol. Pharm., 1988,45,214-8). Sposoby otrzymywania związku o wzorze 2 są opisane ponadto w opisie patentowym USA nr 4269777 (przykłady 4 i 5).

Nowe związki według wynalazku znajdują zastosowanie do otrzymywania biologicznie czynnych analogów witamin D o łańcuchu bocznym przedłużonym o dwa atomy węgla, w tym między innymi do otrzymywania dihomokalcytriolu.

Przykład I. (5Z, 7E)-(1 S, 3R)-1,3-bis(ter^t^utt^/lc^diimeitt^loi>iiliol^f^sy)-^^<9,10-seko-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien-24a-ol

Do zawiesiny 212 mg (5,5 mmola) LiAlH₄ w 10 ml suchego tetrahydrofuranu pod argonem wkroplono, mieszając, w temperaturze pokojowej roztwór 2 g (3,1 mmola) estru metylowego kwasu 23a-homo-(5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-bis(tertbutylodimetylosililoksy)-9,10-td«--5,7,10(19)4:holatrien-24-owego w 5 ml tetrahydrofuranu tak, aby temperatura nie przekroczyła 25°C. Po skończonym wkraplaniu reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut do zaniku substratu (kontrola TLC w układzie heksan/octan etylu 3/2). Mieszaninę ochłodzono do 0-5°C i dodano kolejno 4,25 ml Et₂O nasyconego H₂0,0,212 ml H₂0,0,212 ml 15% NaOH i 0,636 ml H₂O. Zawiesinę mieszano przez 40 minut, odsączono osad soli glinowych przez celit, klarowny przesącz odparowano z benzenem, otrzymując 1,75 g (91% wydajności) produktu tytułowego w postaci piany.

UV Z_max 263,6 nm (EtOH)

IR (CHCl₃) 3463, 2949, 2856, 1644 cm’¹

Ή-NMR (CHCl₃) δ (ppm): 0,05 (brs, 12H), 0,5 (s, 3H), 0,85 (brs, 21H), 3,60 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,84 (brs, J=2,35Hz, 1H), 5,15 (brs, J=2,35Hz, 1H), 5,98 (d, J= 11,11 Hz, 1H), 6,21 (d, J=ll,11 Hz, 1H).

C-NMR (CDCl₃) δ (ppm): -5,10, -4,81, -4,70, 11,94, 18,11, 18,20, 18,77, 22,12, 22,26,

23,-48,25,79,25,83,27,68,28,86,33,16,35,65,36,04,40,60,44,77, 45,75,46,01, 56,32, 56,44, 62,92, 67,52, 72,07, 111,2 111,84, 123,15, 134, 91, 141,02, 146,27.

MS (m/z, intensywność względna) 616 (M+75), 601 (2), 485 (65), 353 (25), 248 (100).

HRMS: obliczono dla C3₇H₆₈O3Si2: 616, 4707 znaleziono: 6 16, 4709

Przykład II. (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-bis(tert^t:^utt^/łc^ciii^e^tt^lc^ί^iiii(0^_tsy)^^<9,10-seko-24ap-toluenosulfonyloksy-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien

Do roztworu 1,19 g (1,9 mmola) (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-bis(tertbutylodimetylosililoksy)-9,10-seko-24a-homo-5,7,10(19)-cho!atrien-24a-olu w 11 ml CH2 CR otrzymanego jak w przykładzie I, dodano 3,7 ml (26,6 mmola) trietyloaminy, 595 mg (3,12 mmola) świeżo krystalizowanego chlorku p-tolueno sulfonylu i kat^li^(^:zimą ilość (10 mg) N,N-dimetyloaminopirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem do zaniku substratu (16 h) (kontrola TLC heksan/octan etylu 4/1). Roztwór ochłodzono do 0-5°C, dodano 20 ml CH2 CR 20 ml H2O i stały NaHCO3 i energicznie mieszano przez około 1 godzinę. Po rozłożeniu chlorku p-toluenosulfonylu oddzielono warstwę organiczną fazę wodną przemyto dwukrotnie porcjami po 20 ml H₂ CR wysuszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość (1,6 g) oczyszczono na żelu krzemionkowym (32 g, 230-400 mesh), eluując układem heksan/octan etylu 20/1. Otrzymano 1,3 g (87,4%) produktu w postaci piany.

UV k_max 262,8 nm (EtOH)

IR(CHCR) 2952, 2857, 1649, 1600, 1360, 1175, 1076 cm⁴

Ή-NMR (CHCR) δ (ppm): 0,06 (s, 12H), 0,50 (s, 3H), 0,87 (brs, 21H), 2,45 (s, 3H), 4,02 (t, J=6,41Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (brs, J=2,52Hz, 1H), 5,18 (brs, J=2,23Hz, 1H), 6,00 (d, J=11,32Hz, 1H), 6,23 (d, J=11,32Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,95Hz, 2H), 7,80 (d,

J=8,14Hz, 2H).

179 576

MS (m/z, intensywność względna) 770 (M+, 90), 755 (8), 638 (60), 248 (90), 75 (100), 73 (90).

HRMS: obliczono dla C^H-^O₅Si₂S: 770, 47955 znaleziono: 770, 47955

Przykład HI. (5Z, 7E)-(1 S, 3R)-1,3-bis(tertbutylocdnetylosniloksy))9,10-seko-24a-fenylosulfonylo-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien

Do roztworu 1,12 g (1,45 mmola) (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-bis(tertbutylodimetylk-sililkksy)-9,10-seSk-24a-p-toluenosul·fonyloksy-24a-homo-5,7,10(19)-chklatrienu, otrzymanego jak w przykładzie II, w 37 ml N,N-dimetyloformamidu dodano pod argonem 321,4 mg (4,35 mmola) Li₂CO₃ i 377,8 mg (4,35 mmola) bezwodnego LiBr. Białą zawiesinę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Następnie dodano 1,904 g (11,5 mmola) benzenosulfinianu sodu i ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 2 godziny (do zaniku substratu na TLC, układ heksan/octan etylu 4/1). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 150 ml octanu etylu, 150 ml nasyconego wodnego roztworu NaCl i mieszano przez 10 minut. Warstwę organiczną przemyto wodąi wysuszono. Oleistąpozostałość po odparowaniu rozpuszczalników (1,18 g) oczyszczono na żelu krzemionkowym (22 g, 230-400 mesh), stosując jako eluen heksan/octan etylu 10/0,2 do 10/0,5. Otrzymano 750 mg związku tytułowego w postaci piany (wydajność 65,7%).

UV λ ma, 264,6 nm (EtOH)

IR(CHCl₃) 2952,2857,1620,1471, 13(^^, 1147, 1087, 836 cm'¹

Ή-NMR (CHCl3, 500 MHz) δ (ppm): 0,06 (brs, 12H), 0,50 (s, 3H), 0,87 (ds, 21H), 2,21 (dd, J=7,52Hz, J=13,34Hz, 1H), 2,44 (dd, J=3,8Hz, J=13,2Hz, 1H), 2,81 (dd, J=4,1Hz, J=12,4Hz, 1H), 3,08 (m,2H), 4,19 (m, 1H),4,37(m, 1H),4,37(m, 1H),4,86(brs, J=2,35Hz, 1H), 5,18 (brs, J=2,4Hz, 1H),6,01 (d, J=11,0Hz, 1H),6,24(d, J=11,2Hz, 1H), 7,57 (m,2H), 7,65 (m, 1H), 7,97 (m, 2H).

MS (m/z, intensywność względna) 740 (M+, 28), 725 (5), 608 (75), 248 (95), 75 (75), 73 (100).

HRMS: obliczono dla C43H₇2O4Si2S: 740, 46897 znaleziono: 740, 46897

179 576

wzór 2

179 576

Schemat reakcji

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne witaminy D, przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, grupę p-toluenosulfonyloksylową lub grupę fenylosulfonylową, a R¹ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupą hydroksylową.

2. (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-bis(tertbutylo(dmetylosililoksy)-9,10-seko-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien-24a-ol.

3. (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-bis(tertbutylodimetylosililoksy)-9,10-seko-24a-p-toluenosulfonyloksy-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien.

4. (5Z, 7E)-(1S, 3R)-ł,3-bis(tertbutylodimetylosililoksyl)9,0-seko-24a-fenylosutfonylo-24a-homo-5,7,10(19)-cholatrien.