Najdluzszy czas trwania patentu do 8 wrzesnia 1947 r- Patent Nr 16837 dotyczy sposobu otrzy¬ mywania podstawionych zasadowo w ich grupie aminowej 2-alkoksy-6-chlorowco-9- aminoakrydyn. Zwiazki te odznaczaja sie szczególnie korzystnem dzialaniem prze¬ ciwko pasorzytam krwi.Przy dalszem opracowywaniu tej dzie¬ dziny wykryto, ze mozna otrzymac zwiazki o takim samym rodzaju dzialania, skoro za¬ miast podstawionych zasadowo przy ich grupie aminowej 2-alkoksy-6-chlorowco-9- aminoakrydyn stosowac inne podstawione zasadowo przy ich grupie aminowej 9-ami- noakrydyny, które zawieraja w polozeniu 6 atom chlorowca lub grupe alkylowa i któ¬ re w polozeniu 2 moga byc podstawione a- tomem chlorowca, grupa alkylowa lub al- koksygrupa.Produkty podstawienia 9-aminoakrydy- ny posiadajace przy grupie aminowej za¬ sadowa reszte mozna otrzymywac wedlug takich samych metod, jak podano w pa¬ tencie Nr 16837. I tak np. zasady wzglednie ich sole, zawierajace conajmniej dwa zasa¬ dowe atomy azotu, z których jeden winien byc pierwszorzedowym lub drugorzedo- wym mozna doprowadzic do reakcji po¬ dwójnej wymiany z produktami podstawie¬ nia akrydyny, które posiadaja w polozeniu 9, dajacy sie wymieniac podstawnik, #w po¬ lozeniu 6 zawieraja atom chlorowca lub grupe alkylowa i które w polozeniu 2 mogabyc podstawione chlorowcem, grupa alky- ,, v#v /loftra lub alkoksygrupa. Dajace sie wymie- , nia*c podstawniki w polozeniu 9 stanowia np. grupy w rodzaju grupy eterowej lub estrowej, jak np. grupy chlorowcowe, arok- sy-, alkoksy-, merkapto- i podstawione gru¬ py merkaptowe.Do wprowadzania reszty zasadowej mozna zastosowac przytem równiez zasa¬ dy, w których np, jedna z grup aminowych jest zamknieta latwo dajaca sie odszcze- piac reszta, np, reszta acylowa, przyczem kwasna reszte odszczepia sie pózniej w sposób znany, W celu wprowadzania w po¬ lozenie 9 zasadowo podstawionej aminy mozna tez postepowac w ten sposób, ze reszte zasadowa tworzy sie w kilku stop¬ niach pracy, np, w ten sposób, ze np. ami- noalkoholem lub aminopodstawionym zwiazkiem chlorowcowym dziala sie na pro¬ dukt podstawienia akrydyny wspomniane¬ go rodzaju i powstale w ten sposób zwiazki akrydynowe, zawierajace przy 9-aminogru- pie chlorowcowana lub hydroksylowana reszte — ewentualnie po zestrefikowaniu grupy hydroksylowej, np. zapomoca kwasu chlorowcowodorowego — przeprowadza sie zapomoca amonjaku, pierwszorzedowych lub drugorzedowych amin w odnosne, za¬ wierajace przy grupie aminowej zasadowa reszte produkty podstawienia 9-aminoakry- dyny.Zamiast wychodzic z akrydyn, które w polozeniu 9 zawieraja dajacy sie wymie¬ niac podstawnik, w polozeniu 6 posiadaja atom chlorowca lub grupe alkylowa i które w polozeniu 2 moga byc podstawione ato¬ mem chlorowca, grupa alkylowa lub alko¬ ksygrupa, mozna równiez stosowac, jako materjal wyjsciowy, takie zwiazki akrydy¬ nowe, które oprócz znajdujacego sie w polo¬ zeniu 9, dajacego sie wymieniac podstawni- ka, zawieraja w polozeniu 6 podstawnik, dajacy sie przeprowadzic wedlug znanych nfcetod w atom chlorowca lub w grupe al¬ kylowa i; Móre w polozeniu 2 zamiast chlo¬ rowca, alkylu lub alkoksygrupy moga za¬ wierac zarazem podstawnik, dajacy sie przeprowadzic w te grupy lub w wodór. Te¬ go rodzaju podstawniki stanowia przede- wszystkie atomy chlorowca, grupy hydro¬ ksylowe, nitrowe i aminowe. W zwiazkach otrzymanych po wprowadzeniu reszty za¬ sadowej w polozenie 9, ewentualnie znaj¬ dujace sie w polozeniu 6, podstawniki da¬ jace sie przeprowadzic w alkyl lub chloro¬ wiec i ewentualnie znajdujace sie w polo¬ zeniu 2, dajace sie przeprowadzic w wo¬ dór, chlorowiec, grupe alkylowa lub alko- ksygrupe przeprowadza sie wedlug metod zwykle do tego celu stosowanych w pod¬ stawnik wspomnianego rodzaju, Wreszcie mozna równiez postepowac i w ten sposób, ze dajace sie stosowac do syntezy akrydyny produkty posrednie sto¬ suje sie wedlug metod znanych do budowy podstawionych zasadowo przy ich grupie aminowej 9-aminoakrydyn, które w polo¬ zeniu 6 zawieraja atom chlorowca lub grupe alkylowa i które w polozeniu 2 moga byc podstawione atomem chlo¬ rowca, grupa alkylowa lub alkoksygru¬ pa. W tym celu np. otrzymuje sie, wedlug metod do tego celu zwykle stosowanych, podstawione zasadowo w grupie amidowej kwasu kwasy dwufenyloamino-6-karbono- we, które w polozeniu 3 posiadaja atom chlorowca lub grupe alkylowa lub podstaw¬ nik, dajacy sie w te grupy przeprowadzac, i które w polozeniu 4* moga posiadac atom chlorowca, grupe alkylowa lub alkoksy- grupe lub podstawnik, dajacy sie przepro¬ wadzac w te grupy lub w wodór, i kwasy te poddaje sie w sposób znany zamknieciu pierscienia na pochodne akrydyny, przy¬ czem ewentualnie podstawnik, znajdujacy sie w polozeniu 2 utworzonej akrydyny, przeprowadza sie w wodór, grupe chlorow¬ cowa, alkylowa lub alkoksygrupe i pod¬ stawnik znajdujacy sie w polozeniu 6 prze¬ prowadza sie w chlorowiec lub alkyl.Reszta zasadowa, podstawiajaca grupe — 2 -aminowa, moze zawierac jeden lub wiecej atomów azotu i moze byc podstawiona dal- szemi podstawnikami, np. grupami hydro- ksylowemi, lub moze posiadac wiazanie w rodzaju eterowego lub tioeterowego i moze sie skladac ze skladników alifatycznych, izocyklicznych lub heterocyklicznych.Przyklad. 24,8 g 6,9-dwuchloroakrydy- ny stapia sie na wrzacej kapieli wodnej ze 125 g fenolu i do stopu wkrapla sie 17 g a- dwuetyloamino-ó-aminopentanu. Po dwu- godzinnem ogrzewaniu do 90 — 100°C mieszanine reakcyjna wprowadza sie do 1000 cm3 2n-NaOH i wydzielona zasade rozpuszcza w eterze. Zapomoca wyciagania roztworu eterowego 10%-ym kwasem octo¬ wym i rozlozenia kwasnego roztworu po¬ tazem i eterem zasade oczyszcza sie i wreszcie zapomoca destylacji z para wodna uwalnia od pozostalych resztek nadmiaru alifatycznej dwuaminy. Z dokladnie wysu¬ szonego roztworu eterowego osadza sie za¬ pomoca roztworu kwasu chlorowcowodoro- wego w eterze dwuchlorowodorek otrzy¬ manej 6-chloro-9- (a-dwuetyloamino-ó-pen- tyloamino)-akrydyny, który otrzymuje sie przez przekrystalizowanie z nieznacznej i- losci alkoholu w postaci zóltych kryszta¬ lów; zwiazek ten rozklada sie w tempera¬ turze 234 — 236°C.W taki sam sposób z a-dwuetyloamino- y-aminobutanu (punkt wrzenia 61°C przy 8 mm cisnienia) otrzymuje sie dwuchloro¬ wodorek 6-chloro-9- (a-dwuetyloamino-y- butyloamino) -akrydyny o punkcie rozkladu okolo 240°C.Dotychczas nieznana 6,9-dwuchloro- akrydyne (slabozólto zabarwione kryszta¬ ly z benzenu o punkcie topliwosci 167 — 168°C) otrzymuje sie z kwasu 3-chloro- dwufenyloamino-6-karbonowego (z alkoho¬ lu graniastoslupy o punkcie topliwosci 200 — 201 °C) przez zamkniecie pierscienia i chlorowanie utworzonej akrydyny.W sposób podobny otrzymuje sie: a) z 2-metylo-6,9-dwuchloroakrydyny 2-metylo-6-chloro-9Ya-dwuetyloamino -d~ pentyloamino)-akrydyne, której zólty jak zóltko jajka dwuchlorowodorek krystali¬ zuje z alkoholui eteru i rozklada sie w tem¬ peraturze 245 — 246°C.W celu otrzymania 2-metylo-6,9-dwu- chloroakrydyny kondensuje sie kwas 2,4- dwuchlorobenzoesowy z 4-toluidyna na kwas 4'-metylo-3-chloro-dwufenyloamino-6- karbonowy ( z alkoholu punkt topliwosci 232 — 233°C), zamyka sie pierscien i chlo¬ ruje. Otrzymana 2-metylo-6,9-dwuchloroa- krydyna tworzy, po przekrystalizowaniu z benzenu, igly zabarwione na kolor slabo- zólty o punkcie topliwosci 146 — 147°C. b) Z 2,6,9-trójchloroakrydyny otrzymuje sie 2.6-dwuchloro-9- (a-dwuetyloamino-<5- pentyloamino) -akrydyne. Przez przekrysta¬ lizowanie z alkoholu metylowego i eteru o- trzymuje sie zólty latworozpuszczalny w wodzie o odczynie obojetnym przy próbie na kóngo chlorowodorek.W celu otrzymania 2,6,9-trójchloroakry¬ dyny kondensuje sie kwas 2,4-dwuchloro- benzoesowy z 4-chloroanilina na kwas 3,4'- dwuchloro-dwufenyloamino-6-karbonowy (z alkoholu, rozklada sie w temperaturze 236 — 237°C), zamyka sie pierscien i chlo¬ ruje. 2,6,9-trójchloroakrydyna tworzy, po przekrystalizowaniu z benzenu, krysztalki zabarwione slabo na zólto o punkcie topli¬ wosci 202 — 203°C. c) Z 2-metoksy-6-metylo-9-chloro-akry- dyny otrzymuje sie 2-metoksy-6-metylo-9- (a-dwuetyloamino-(5-pentyloamino)-akrydy¬ ne, której zólty dwuchlorowodorek, prze- krystalizowany z mieszaniny alkoholu me¬ tylowego i eteru, rozklada sie w temperatu¬ rze 242°C.W celu otrzymania 2-metoksy-6-mety- lo-9-chloroakrydyny kondensuje sie kwas 4-metylo-2-chlorobenzoesowy z 4-anizydy- na na kwas 4'-metoksy-3-metylo-dwufeny- loamino-6-karbonowy (z benzenu, punkt topliwosci 182°C), zamyka sie pierscien i chloruje. Otrzymana 2-metoksy-6-metylo-9- — 3 —chloro-akrydyna tworzy, po przekrystalizo- waniu z benzyny igly slabo zabarwione aa zólto o punkcie topliwosci 159 — 160°C). d) Z 6-metylo-9-chl©roakrydyny otrzy¬ muje sie 6-metylo-9-(a-dwuetyloamino-ó • pentyloamino)-akrydyne, której zólty dwu¬ chlorowodorek, po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu metylowego i eteru, rozklada sie w temperaturze 220 — 222°C.W celu otrzymania 6-metylo-9-chloro- akrydyny kondensuje sie kwas ¦rf-metylo-2- chlorobenzoesowy z anilina na kwas 3-me- tylo-dwufenyloamkio-6-karbonowy (z ben¬ zenu, punkt topliwosci 176°C), zamyka sie pierscien i chloruje. Otrzymana 6-metylo- -9-chloroakrydyna tworzy, po przekrystali- zowaniu z eteru, prawie bezbarwne kry- strzalki o punkcie topliwosci 120 — 121°C e) Z ^ó-dwumetylo^-chloroakrydyny otrzymuje sie 2,6-dwumetylo-9-(a-dwuety- loamino-^-pentyloamino)^akrydyne, której zólty dwuchlorowodorek, po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny alkoholu metylowego i eteru, rozklada sie w temperaturze 219— 221°C.W celu otrzymania 2,6-dwumetylo-9- chloroakrydyny kondensuje sie kwas 4-me- tylo^2-chlorobenzoesowy z 4-toluidyna na kwas 3,4'-dwumetylo^dwufenyloamino-6- karbonowy (z benzenu, punkt topliwosci 178°C), zamyka sie pierscien i chloruje.Otrzymana 2.6-dwumetylo-9-chloroakrydy- na tworzy, po przekrystalizowaniu z benzy¬ ny slabo zabarwione na zólto igly o punkcie topliwosci 128°C i) Z ó-metylo-2,9-dwtiehloroakrydyny otrzymuje sie 6-metylo-2-chloro-9-(a-dwue- tyloa2mno-(J-pentyloaniiiK) -akrydyrae, któ¬ rej zólty dwuchlorowodorek, po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny alkoholu metylowe¬ go i eteru, rozklada sie w temperaturze 218 — 220°C W celu otrzymania 6-meiylo-2,-9-dwu- chloroakrydyny kondensuje sie kwas 4-me- tylo-2-chlorobenzoesowy z #-chloroanilina na kwas 4'-chloro-3-metylo-dwTifenyloami- no-6-karbonowy (z benzenu, punkt topli¬ wosci 203°C), zamyka pierscien i chloruje.Otrzymana 6-metylo-2,9-dwuchloroakrydy- na krystalizuje z chlorobenzemu w postaci zielonawozóltych krysztalków i rozklada sie stopniowo, w temperaturze ponad 200°C, zabarwiajac sie na ciemno* g) Z 2-etylo-6,9-dwucbloroakrydyny o- trzymuje sie 2-etylo-6-chloro-9-(a-dwuety- loamino-<5-pentyloamino) -akrydyne, której zólty dwuchlorowodorek, przekrystalizowa- ny z alkoholu i eteru rozklada sie w tempe¬ raturze 140°C W celu otrzymania 2-etylo-6#9-dwuchlo- roakrydyny kondensuje sie kwas 2.4-dwu- chlorobenzoesowy z 4-etyloanilina na kwas 4'-etylo-3-chlorodwufenyloamino -6- karbo* nowy (z alkoholu, punt topliwosci 181°C),, zamyka sie pierscien i chloruje. Otrzymana 2-etyIo-6,9-dwuchloroakrydyna krystalizuje z benzenu w postaci slabo zabarwionych na zólto igiel o punkcie topliwosci 102°C. PL