W patentach niemieckich Nir Nr 488890 i 490275 opisano sposoby wytwarzania ta¬ kich aminoakrydyn i ich produktów podsta¬ wienia, które w grupach aminowych sa pod¬ stawione resztami zasadowemi.Przy dalszem opracowaniu tej klasy zwiazków wykryto, ze zwlaszcza nieopisa¬ ne dotychczas, zasadowo podstawione w grupie aminowej 2-alkoksy-6-chlorowco*9- aminoakrydtyny róznia sie wybitnie od opi¬ sanych juz prodtiktów podstawienia w pier¬ scieniu aminoakrydyn zasadowo podsta¬ wionych przy azocie, a mianowicie tern, ze wykazuja bardzo pomyslny stosunek mie¬ dzy dzialaniem lecznaczem a dzialaniem trujacem.Otrzymane wedlug wynalazku podsta¬ wione resztami zasadowemi przy grupie aminowej 2-alkoksy-6-chlorowco-9-amiino- aikrydyny mozna otrzymywac równiez spo¬ sobami opisanemu w patentach niemieckich Nr Nr 488890 i 490275. Tak np, zasady wzglednie ich sole, zawierajace co najmniej dwa zasadowe atomy azotu, z których je¬ den jest pierwszorzedowym lub dlrugorze- dowym, mozna zadac 2-alkoksy-ó-chlorow- coakrydynami, które w polozeniu 9 zawie¬ raja zdolne do reakcji grupy podstawiajace.Jako takie zwiazki daja sie stosowac, na- przyklad 2-alkoksy-6,9^wuicMoirowK»akiry- dyna, 2-alkoksy-6-chlorowco-9-alikoksyaikry- dyma i 2-alkoksy-6^1orow-9-ai^looksy- akrydyna. Oba ostatnie typy zwiazków na¬ lezy uwazac w ramach niniejszego wyna¬ lazku, jako równowaznie odnosnym pochod¬ nym 9-chlorowcoakrydyn.Bywa niekiedy korzystnie stosowac za¬ sady, w których jeden atom azotu jestspGteiJruety z latwo dajaca sie odszczepiac reszta, naprzyklad, acylem i reszte te na¬ stepnie odszfczepicV Mozna równiez poste¬ powac w sposób sam przez sie znany, wpro¬ wadzajac reszte zasadowa w kilku zabiegach roboczych, dzialajac, naprzyklad, z poczat¬ ku aminoalkoholem lub aminoalkylochlo- rowcem na 2-alkoksy-ó,9-dwuchlorowco- akrydyne i powstala w ten sposób oksy- wzglednie chlorowcoalkyloaminopochodna w sposób zwykly, ewentualnie po zestryfi- kowaniu grapy hydroksylowej, naprzyklad zapomoca kwasu chlorowcowodorowego, przeprowadzic pierwszorzedowemi lub dru- gorzedowemii aminami w odpowiadajace im zasadowo podstawione akrydyny.Zamiast wychodzic od 2-alkoksy-6,9- dwuchlorowcoaikrydyn lub powyzej wspo¬ mnianych równowazników, mozna równiez stosowac, jako materjal wyjsciowy, zwiazki zawierajace w polozeniu 2 i 6 wzglednie 2 lub 6 grupy podstawiajace, które wedlug metod znanych daja sie przeprowadzac w alkoksygrupe lub w grupe chlorowcowa o zadanem polozeniu. Takiemi grupami pod- stawiajacemi sa przedewszystkiem grupy hydroksylowe, nitrowe i aminowe.Wreszcie mozna równiez wynalazek u- rzeczywistnic w ten sposób, ze do budowy podstawionych zasadowo przy grupie ami¬ nowej 2^alkofesy-6-chlorowco-9-aminoakry- dyn stosuje sie wedlug jednej ze wspomnia¬ nych lub wedlug innych zwyklych metod dajace sie stosowac do syntezy akrydyny produkty posrednie. W tym celu wytwarza sie, naprzyklad, w sposób zwykly podsta¬ wione zasadowo amidy kwasów 4-alkoksy- 3* - chlorowcodwufenyloamino- 6'- karbono- wych i zapomoca zamkniecia pierscienia otrzymuje pochodna akrydyny. Zamiast wy¬ chodzic od kwasów 4-alkoksy-3'-chlorowco- dwufenyloamiino-ó'-karbonowych, mozna równiez, rozumie sie, w tym przypadku sto¬ sowac jako materjal wyjsciowy zwiazki, za¬ wierajace w odnosnych polozeniach grupy podstawiajace, dajace sie przeprowadzic w grupe alkoksy- wzglednie grupe chlorow¬ cowa.Znajdujaca sie przy grupie 9-aminowej reszta zasadowa moze zawierac jeden lub kilka atomów azotui byc podstawiona przez wolne lub zamkniete na podobienstwo eteru grupy hydroksylowe; moze oma byc prze¬ rwana atomami azotu, tlenu i siarki oraz zawierac reszty izocykliczna lub heterocy¬ kliczna we wszelkich mozliwych rodzajach polaczenia.Przyklad I.NH.CH2.CH2.N(C2HJ2 i h,c2o-/ y'cY \ i i j i i i ¦ ' Cl 29,2 g 2-etoksy-ó,9-dwuchloroakrydyny otrzymywanej wedlug patentu brytyjskiego Nr 353537 rozpuszcza sie w temperaturze kapieli wodnej w 120 g fenolu. Bez wzgledu na wydzielanie sie powstajacego przytem 9-fenyloeteru mieszanine reakcyjna zada¬ je sie stopniowo 11,6 g 2-dwuetyloamino-i- aminoetanu. Po jednogodzinnem mieszaniu w temperaturze 100°C reakcja zostaje za¬ konczona. Ochlodzona mase po usunieciu fenolu wprowadza sie, celem usuniecia fe¬ nolu, do 2 n—lugu sodowego, przyczem 9- (dwuetyloaminoetyloamino) - 2 - etoksy - 6- chloroakrydyna osiada w postaci pólstalej; rozpuszcza sie ja najkorzystniej w eterze.Jest ona latwo rozpuszczalna w wiekszosci rozpuszczalników organicznych. Dalsze o- czyszczanie uskutecznia sie zapomoca wy¬ klócania roztworu eterowego z rozcienczo¬ nym kwasem octowym, ponowne wytraca¬ nie amonjakiem i ponowne rozpuszczanie w eterze. Zapomoca eterowego roztworu kwa¬ su chlorowodorowego otrzymuje sie latwo rozpuszczalny w wodzie chlorowodorek o odczynie obojetnym przy próbie na kongo, który daje sie przekrystalizowac z alkoholu. — 2 —Przyklad II.NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.N{C2HJ HJCO-/ \/^\ -Cl 27,8 g 2-metoksy-6,9-dwuchiloroakrydyny zadaje sie w 120 g fenolu 15,8 g 5-dwuetylo- amino-Z-aminopentanu, jak to podano w przykladzie L Otrzymywanie i oczyszcza¬ nie wytworzonej zasady uskutecznia sie równiez jiak w przykladzie L Oczyszczanie to ma na celu calkowite oddzielnie wyste¬ pujacego stale przy reakcji akrydonu. Za¬ sada odznacza sie równiez i tu wysoka roz¬ puszczalnoscia w eterze. Jej zólta, rozpu¬ szczalna w wodzie o odlezynie obojetnym przy próbie na komgo sól kwasu solnegp mozna otrzymac zapotmoca mozpuszczenia w metanolu i stracenia eterem w postaci drobno krystalicznego proszku, rozkladaja¬ cego sie w temp, 2158—260°C.Przyklad III, H.CO- I NH.CH.CH2.CH2.CH2.N(C2HJ2 -Cl W ciagu godziny wkrapla sie w tempera¬ turze 100°C 15,8 g 5-dwuetyloamino-2-ami- nopentanu (porówn. patent niemiecki Nr. 486079, przyklad VII) do roztworu 27,8 g 2-metoksy^,9-dwuchloroakrydyny w 120 g fenolu. Otrzymywanie latworozpuszczalnej w eterze zasady uskutecznia sie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymany w ten sposób dwuhy- drochlorek rozklada sie w temp. 248— 250°C.W talki sam sposób z 2-metoksy-6-bro- mo-9-chloroakrydyny (porówn. patent bry¬ tyjski Nr 353537 przyklad III) oraz a-dwu- etyloamimo- 8 -aminopentanu otrzymuje sie 2-metofcsy-6-bromo-9-/' a-dwuetyloamino- §- pemtylóamino) -akrydyne, której chlorowodo¬ rek latworozpuszczalny w wodzie rozklada sie w temp. 240 — 2I45°C.Z 2-metoksy-6- jodo-9-chloroakrydyny (porównaj patent brytyjski Nr 353537 przy¬ klad IV) i a-dwuetyloamiino-3^aminopentanu otrzymuje sie 2-metoksy-6-jodo-9-/a-dwu- etyloan^o-S-pentyloELminoJ-akrydyne, któ¬ rej chlorowodorek oczyszcza sie przez roz¬ puszczenie w alkoholu metylowym i wydzie¬ lenie eterem. Stanowi on proszek latwo¬ rozpuszczalny w wodzie o odczynie obojet¬ nym, rozkladajacy sie w temp. 240—245°C.Przyklad IV./CHzMCM HaCO- NH.CH^ /\/K/\ ^CH,.N{C2HJ ci 27,8 g 2-metoksy-6,9-idwuchloroakrydy¬ ny rozpuszcza sie w 120 g fenolu i Wkrapla do roztworu tego w temperaturze 100°C, — 3 —energicznie mieszajac, 20,1 g /.3-czteroety- lodwmmiino-2-aminopropanu (latwo-plyn- na bezbarwna ciecz o punkcie wrzenia 100— 102°C przy 8 nim cisnienia, otrzymywana dzialaniem ftalimidu potasowego na 1.3- ctzteroetylodwuaminoi- 12 -chlotnopropanu o punkcie wrzenia 112—113°C przy 13 mm cisnienia i nastepnie ziapomoca zmydlania produktu kondensacji), W ciagu godziny reakcja zostaje zakonczona. Przeróbke u- skutecznia sie jak w przykladzie I. Otrzy¬ mana zasada rozpuszcza sie latwo w eterze i z eterowym roztworem kwasu chlorowodo¬ rowego daje zólty chlorowodorek rozklada¬ jacy sie w temp. 225 — 228°C, dobrze roz¬ puszczajacy sie w wodzie.Pnzyklad V.I //3co-/Vc\/\ NH.CH2.CHOH.CH2.N{C2HJ \/\tf/\/" -Cl Z 27,8 g 2-metoksy-6,9-dwuchloroakry- dyny rozpuszczonej w 120 g fenolu miesza sie w temperaturze 100°C w ciagu godziny 14,6 g 3-dwuetyloamino-2-oksy-i^aminopro- panu (porównaj patent niemiecki Nir 473219). Otrzymana zasada jest dosc trud- norozpuszczalna w eterze i korzystniej jest ja wyklócac z chlorkiem metylenowym lub chloroformem. Przez rozpuszczenie w ben¬ zenie i wydzielenie eterem naftowym moz¬ na ja otrzymac jako zólty piroszek o punkcie topliwosci 105—106°C. Jej zólty chlorowo¬ dorek jest rozpuszczalny w wodzie oi odczy¬ nie obojetnym przy próbie na kongo i daje sie przekirystalizowac z alkoholu. Rozklada sie w temp. 238-^240°C.W odjpowiechii sposób otrzymuje sie: z a-dwumetyloamino- *\ -aminopropanu (punkt wrzenia przy 10 mim cisnienia w 36^0) -dwuchlbrowodorek 2-metoksy-6-chlo- ro-9-( a-dwumetyloamino- 7 -propyloamino) - akrydyny o punkcie rozkladu w temp. 255°C, z a-dwuetyloamino-7-amiinobutanu (punkt wrzenia przy 8 mm cisnienia w 61°C)^dwu- chlorowodorek 2-metoksy-6-chloro-9-( a- dwuetyloamino- 7 -butyloamiino)f-akrydyny, rozkladajacy sie w temp. 258 — 260PC1 z a-dwualliloamiino-7-aminobutano (punkt wrzenia przy 4 mm cisnienia w 75^0) -dwu- ohlorowodórek 2^metoksy-6-chlaro-9- (. a - dwualililoamAno- 7 ^butyloamino) nakrydyny, rozkladajacy sie w temp. 208—210°C, z a ^dwualliloamino- p -aininoetanu (o punkcie wrzenia przy 8 mm cisnienia w 68—70°C (-dwuchlorowodorek 2-metoksy- ó-chloro-PYa-idwualliloaimino-P -etyloamino) -akrydyny, rozkladajacy sie w temp. 210— 212°C.Pnzyklad VI.H3CO- NH- /<\ /- \/^/\/ ,-N< ,C„flR CH2.CH2.N(C2HJ2 ~Cl — A —27,8 g 2-metoksy-6,9-dwiuchloroakrydy¬ ny w 120 g fenolu kondensuje sie w tempe¬ raturze 100°C z 23,5 g 4-amino-/-A^-(etylo- dwuetyloaminoetylo) - aminobenzenu. Po zwyklej przeróbce pozostaje zasada jako czerwonohruinatny proszek o punkcie topli¬ wosci w 96—990|C (nie wystepujacy ostro).Daje ona ezerwonobrunatny latwoirazpu- szczalny w wodnie o zabarwieniu czerwo- nem chlorowodorek, rozkladajacy sie w temp. 255—258(C, który mozna przekry- stalizowac z alkoholu w postaci blyszcza¬ cych czerwonobrunatnych lusek. 4-anaino-/-iVY«tylo-dwuetyloamiijnoetyh lo)-amiinobeinzen otrzymuje sie wedlug me¬ tod podanych w patencie niemieckim-Nr 499826 przez nitrozowanie i redukowanie N- (etylo-dwuetyloaminoetylo) -aminobenze¬ nu jako przezroczysta, jak woda, dajaca sie utleniac latwo^lynna ciecz (punki; wrzenia przy 7 mm cisnienia w 170—172°C).Pnzyklad VII.NH- -O.CH2.CH2.N(C2HJ2 U£0- -\ Zwiazek ten otrzymuje sie latwo zapo- moca reakcji podwójnej wymiany miedzy 27,8 g 2-metoksy-6,9-dwuchloroakrydyna w 120 g fenolu z 20,8 g 4-amiino-/-dwuetylo- aminoetoksybenzenem w temperaturze 100°C. Otrzymania zasada posiada puinkt topliwosci w 78—80°C (nie ostro) i daje, po praekrystaliizowaniu z alkoholu, ehlorowo- -Cl dorek, rozkladajacy sie w temp, 236 — 238°C, 4-amino -1- dwuetyloaminoetoksybemzen otrzymuje sie jako bezbarwny olej o punkcie wrzenia 163—164°C (przy 7 mm cisnienia) z odpowiadajacego mu nitrozwiazkuprzez re¬ dukcje zapomoca zelaza w kwasie octo¬ wym.Przyklad VIII. sCHci.Cflo NH.CH2.CH2.N< CH, HHCO /^\ CH2.CH2 \yw\y -Cl 21fi g 2-metoksy-6,9-'dlwuchloroakrydy- ny w 120 g fenolu poddaje sie, jak zwykle, reakcji podwójnej wymiany z 12,8 g 2-pi- perydo-/-aimimoetanu (porównaj Gabriel, Berichte 24 (1891) str. 1121). Otrzymana zasada, która sie przy przeróbce wydziela, jako cialo stale, daje sie latwo przeferysta- lizowac z alkoholu w postaci zóltych igie¬ lek o punkcie topliwosci 139 — 140°C( któ¬ re rozpuszczaja sie dosc trudno w eterze, latwiej w chlorku metylenowym. Zólty diwu- chlorowodorek mozna przekry«talizowac z alkoholu; rozpuszcza sie osi w wodzie zim¬ nej dosc trudno, latwiej — w wodzie gora¬ cej. Rozklada sie w temperaturze 260 — 263°C — 5 —Przyklad IX.NH.CH2.CH2.N< HXO ,_/\/<\/\ CH2CH2.N{C2HJ2 14 g 2-metoksy-ó,9-dwuchloroakrydyny ogrzewa sie w 60 g fenolu w ciagu xfa godzi¬ ny w temperaturze 100°C i po ochlodzeniu wprowadza powoli, mieszajac, do 300 cm3 acetonu. Wydziela sie chlorowodorek 2- metoksy-6-chloro-9-fenoksyakrydyny jako zóltawy proszek. Rozklada sie go zapomoca rozcienczonego amonjaku i wolna zasade przeJkrystalizowuje z benzenu i eteru nafto¬ wego. 2-metoksy^ohloro-9-fenoksy-akiry- dyna tworzy jasno-zólte krysztalki, o punk¬ cie topliwosci 152 — 153°C, i jest latwo rozpuszczalna w zwykle uzywanych rozpu¬ szczalnikach. 33,6 g 2-metoksy-6-chloro^9-fenoksya- krydyny i 18,7 g trójaminy o wzorze: -Cl H9N.CH9.CH*.N< ,C2H^ CH2.CH2.N(C2HJ2 stapia sie w 120 g fenolu w ciagu godziny w temperaturze 100°C. Otrzymana w spo¬ sób zwykly zasada jest zabarwiona na zól¬ to, rozpuszcza sie latwo w organicznych rozpuszczalnikach i zapomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego prze¬ prowadza sie w latwo rozpuszczalny w wo¬ dzie zólty chlorowodorek, rozkladajacy sie w temp. 225 — 228°C. Zwiazek ten mozna przekrystallzowac z alkoholu.Alifatyczna itrójamine otrzymuje sie przez ogrzewanie 2-dwuetyloiamino-/-ety- loamino-etajnu' z bromoetylóftalimidem- w ksylolu i pózniejsize odszczepienie reszty kwasu ftalowego zapomoca nastepujacego kolejno ogrzewania z lugiem sodowym i kwasem solnym. Jest to przezroczysta jak woda, nadzwyczaj mocno zasadowa ciecz o punkcie wrzenia 102°C przy 11 mm cisnie¬ nia.Pnzyklad X.NH.CH2CH2.N{C2HJ2 \/\jv/\/ -Cl 27,8 g 2-metoksy-6,9-dwuchloroakrydy¬ ny w 120 g fenolu poddaje sie w sposób znany reakcji podwójnej wymiany z 12,2 g (2 mole) alkoholu aminoetylowego, pirzy- czem otrzymuje sie z dobra wydajnoscia 2- metoksy-6-chloro-9-oksyetyloamino - akry- dyne. Powstaly zwiazek daje sie przekry- staliizowac z alkoholu w postaci zóltych igielek o punkcie topliwosci 191 — 192°C.Zwiazek ten jest rozpuszczalny w wiekszo¬ sci rozpuszczalników. Przy gotowaniu ben¬ zenowego roztworu z chlorkiem tionylu na kapieli wodnej otrzymuje sie latwo 2-me- toksy - 6 - chloro - 9 - chloroetyloaminoa- krydyne w postaci ciemno-zóltego proszku, który ze swej strony reaguje z dwuetyloa- mina, tworzac 2-metoksy-6-chloro-9-dwue- tyloaminoHetyloaminoakrydyne. Powstala zasade mozna przekirystalizowac z benzyny w postaci zóltych blaszek o punkcie topli¬ wosci 117 — 118°C, jej zólty chlorowodo¬ rek jest latwo rozpuszczalny w wodzie i rozklada sie w temperaturze 251 — 2520|C.Taki sam produkt ostateczny otrzymuje — 6 —sie, zamykajac pierscien zasadowego amidu kwasu 4'-imieioksy-3-ohloro^dwiiiejnyloami- no-ó-karbonowego. W tym celu ogrzewa sie 20 g tego kwasu (porównaj patent brytyjski Nr 353537) w 200 cm3 suchego eteru z do¬ datkiem 15f5 g pieciochlorku fosforowego.Po pólgodzinmem gotowaniu kwas karbono- wy rozpuszcza sie calkowicie, Zapomoca o- chladzania mieszanina lodu i soli wydziela sie chlorek kwasu w postaci lekko zabar¬ wionych na kolor zielonkawo-zólty kryszta¬ lów o punkcie topliwosci 104°C. 10 g chlorku kwasu rozpuszcza sie po¬ nownie w 250 cm3 suchego eteru i wkrapla ochladzajac 6 g 3^wuetyloammo-/-aminoe- tamu, rozcienczonego eterem. Przy energicz¬ nie przebiegajacej ireakcji wydziela sie za¬ sadowy amid, który rozpuszcza sie w roz¬ cienczonym kwasie solnym, uwalnia wegla¬ nem potasowym i wyciaga eterem. Po od¬ parowaniu eteru pozostalosc rozpuszcza sie w 50 cm3 ksylolu, dodaje 20 g pieciotlenku fosforowego i gotuje 2 godziny pod chlodni¬ ca zwrotna. Mase reakcyjna traktuje sie chlorkiem metylenowym i 10% -ym kwasem octowym i oddziela czerwonawo-zólty roz¬ twór 2-metoksy-6-chloro^9-dwuetyloamino- etyloaminoakrydyny. Dodajac weglanu po¬ tasowego i wyklócajac z chlorkiem metyle¬ nowym, otrzymuje sie wolna zasade, która, po rozpuszczeniu w nieznacznej ilosci wody i kwasu solnego w temperaturze wrzenia, daje po ochlodzeniu opisany powyzej kry¬ staliczny chlorowodorek, który rozklada sie w temperaturze 251 — 262°C.Taki sam produkt otrzymuje sie wresz¬ cie, przeprowadzajac zasadowo podstawio¬ na 2-alkoksy^-nitro-9-aminoakirydyne po¬ przez 6-aminozwiazek w 6-chlorozwiazek.W tym celu kondensuje sie w fenolu molo¬ we ilosci 2-metoksy-6-nitro-9-chloroakrydy- ny (zólte krysztaly z benzenu, punkt topli¬ wosci 214 — 215°C, otrzymane z kwasu 4'~ metoksy-3-nitrodwufenylo-amino-6-karbono- wego posiadaja puinkt topliwosci 235 — 236°C) i 2-dwti!etyloamjino-7-amiinoetanu na 2 - metoksy-^-nitro^9-dwuetyloamiinoetyloa- minoakjrydyne. Zasada oczyszczona po¬ przez jej sól kwasu solnego krystalizuje z benzyny w postaci czerwonych blyszczacych krysztalów o punkcie topliwosci 136—138°C, jej zabarwiony na pomaranczowo chlorowo¬ dorek rozklada sie w temperaturze 240 — 242°C.Redukujac zelazem i kwasem octowym, otrzymuje sie 2-metoksy-6-amdno-9-dwue- tyloaminoetyloaminoafcrydyne. Jej zólty chlorowodorek rozklada sie w temperatu¬ rze 215 — 218°C i jest latworpzpuszczalny w wodzie. Roztwory wolnych zasad wska¬ zuja silna fluoresoencje. Przy dwuiazowa- niu otrzymuje sie mocno czerwony roztwór, który przy traktowaniu go chlorkiem mie- dziawym wedlug Sandmeyeir'a daje 2-me- toksy - 6 - chloro - 9 - dwuetyloamiinoetylo- aminoakirydyne o przytoczonych powyzej wlasnosciach.Przyklad XI. #xo-/ V NH- I -Cl -CH9—NHs 33,6 g 2-metoksy-6-chloro-9-fenoksya- krydyny (porównaj przyklad IX) ogrzewa sie ze 120 g fenolu i 16,4 g iV-^-aminoben- zylo) -acetamidu w ciagu kilku godzin na kapieli olejowej w temperaturze 120°C.Przy wlewaniu do 1000 cm3 2-n lugu sodo¬ wego wydziela sie produkt kondensacji w postaci pomaranezowo-zóltego proszku. W celu odszczepienia reszty acetylowej 10 g tego proszku gotuje sie w ciagu 3 gadzin z 50 cm3 stezonego kwasu solnego i 50 cm3 wody i powstaly chlorowodorek 2-metoksy- 6 - chloro-9Y4'-aminometylofenyloamino)- akrydyny przekrystalAzowuje sie z okolo 3 litrów wrzacej wody. Czerwonozólty jedno- — 7 —chlorowodorek jest iradinorozpuszczalny w zimnej wodzie i rozklada sie w temperatu¬ rze 258°C. i^-^-anrinobenizylo) -acetoamid (biale krysztaly o punkcie topliwosci 93 — 94°C, krystalizowane z mieszaniny acetonu i ben¬ zenu) otrzymuje isie zapomoca redukcji od¬ nosnego 4-nitrozwiazku zelazem i kwasem octowym. PL