PL176747B1 - Sposób wytwarzania nowych niebiałkowych związków sprzężonych kwasu borowego - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych niebiałkowych związków sprzężonych kwasu borowegoInfo
- Publication number
- PL176747B1 PL176747B1 PL91299064A PL29906491A PL176747B1 PL 176747 B1 PL176747 B1 PL 176747B1 PL 91299064 A PL91299064 A PL 91299064A PL 29906491 A PL29906491 A PL 29906491A PL 176747 B1 PL176747 B1 PL 176747B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- moiety
- boric acid
- formula
- groups
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 27
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- -1 phenylene compound Chemical class 0.000 claims description 20
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 abstract description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 abstract description 4
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000001007 phthalocyanine dye Substances 0.000 abstract description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001016 thiazine dye Substances 0.000 abstract 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 19
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 13
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 13
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical group [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 5
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006184 phycobiliprotein Proteins 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLIVDORGVGAOOJ-MAHBNPEESA-M xylene cyanol Chemical compound [Na+].C1=C(C)C(NCC)=CC=C1C(\C=1C(=CC(OS([O-])=O)=CC=1)OS([O-])=O)=C\1C=C(C)\C(=[NH+]/CC)\C=C/1 NLIVDORGVGAOOJ-MAHBNPEESA-M 0.000 description 2
- XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)boronic acid;hydrate Chemical compound O.NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOGZRTRWKVMXPM-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(B(O)O)=C1 SOGZRTRWKVMXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDHWGIYXZSHULG-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-nitrophenyl)boronic acid;hydrate Chemical compound O.NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(B(O)O)=C1 CDHWGIYXZSHULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical class N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N aminooxy(phenyl)borinic acid Chemical compound NOB(O)C1=CC=CC=C1 ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SOGXWMAAMKKQCB-UHFFFAOYSA-M chloroalumane Chemical compound Cl[AlH2] SOGXWMAAMKKQCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/585—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with a particulate label, e.g. coloured latex
- G01N33/587—Nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/533—Production of labelled immunochemicals with fluorescent label
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Thermal Transfer Or Thermal Recording In General (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych niebialkowych zwiazków sprzezonych kwasu borowe- go majacych maksima absorpcji przy dlugosci fal co najmniej 600 nm objetych wzorem (I) V-W-B(OH)2 (I) w którym V oznacza ugrupowanie cyjaninowe chromoforu i/lub fluoroforu albo ugru- powanie trifenylometanowe chromoforu i/lub fluoroforu o wzorze (II) ( n ) w którym kazdy z R 14 niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, albo grupe sulfonowa, a co najmniej dwie grupy A oznaczaja grupy auxochromowe, zwlaszcza NHC2H5, a trzecia grupa A ma znaczenie podane dla R 14, przy czym to ugrupowanie ma maksimum absorpcji przy co najmniej 600 nm, a W oznacza wiazaca grupe organiczna zawierajaca ewentualnie podstawiona grupe fenylenowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze V-W poddaje sie reakcji sprzegania ze zwiazkiem o wzorze W2-B(OH)2, w których to wzorach V ma wyzej podane znaczenie, a jedno z W 1 i W2 oznacza grupe sprzegajaca, a drugie z nich zawiera ewentualnie podstawione ugrupowanie fenylenowe zawierajace ugrupowanie reagujace z grupa sprzegajaca z wytworzeniem laczacej grupy organicznej zawierajacej grupe fenylenowa W. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób óytworzonia nowych niebiałkowych związków sprzężonych kwasu borowego przydatnych jako środki znakujące, a dokładniej nowe barwniki wyka176 747 żujące maksima absorpcji w miejscu powyżej czerwonego ekstremum widma światła widzialnego.
Środki znakujące są często potrzebne w badaniach próbek krwi, np. w pomiarach ilości glikozylowanej hemoglobiny jako części pomiaru poziomu glukozy w krwi u pacjentów chorych na diabetes mellitus. Takie środki opisano na przykład w opisach patentowych DE-A-3 720 736 i US-A-4 861 728, są one zwykle kwasem borowym, zdolnym do reakcji z ugrupowaniem cis-diolowym części glikozylowej i związanym z barwnikiem barwiącym i/lub fluorescencyjnym, np. sprzężonym związkiem diazowym, fluoresceiną, rodaminą lub fikobiliproteiną. Ocena lub pomiar ilościowy fluorescencji lub absorbancji np. metodą reflektometryczną pozwala na zmierzenie poziomu flikozylowanej hemoglobiny w próbkach krwi.
Wadą stosowania związków sprzężonych fikobiliproteiny i kwasu borowego jest fakt, że w większości glikozylowanych hemoglobin część glikozylowa, powiązana w zasadzie z N-terminalną waliną łańcucha beta, mieści się w wąskiej kieszeni molekuły hemoglobiny, a więc nie jest łatwo osiągalna dla reagentów o dużej masie molekularnej.
Inne proponowane barwne znaczniki, jak fluoresceiną i rodamina mają wadę polegającą na zachodzeniu ich widma absorpcyjnego na widmo absorpcyjne hemoglobiny; może to uniemożliwić lub silnie utrudnić skuteczną spektroskopową ocenę ilości znacznika.
Niniejszy wynalazek opiera się na znalezieniu nowej klasy związków znakujących, wykazujących maksimum absorpcji przy długości co najmniej 600 nm, przy której absorpcja hemoglobiny jest minimalna.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania niebiałkowych związków sprzężonych kwasu borowego mających maksima absorpcji przy długości fali co najmniej 600 nm, objętych wzorem (I)
V-W-B(OH)2 (I) w którym V oznacza ugrupowanie cyjaninowe chromoforu i/lub fluoroforu albo ugrupowanie trifenylometanowe chromoforu i/lub fluoroforu o wzorze (II)
(II) w którym każdy z Rn niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, zwłaszcza metylową, albo grupę sulfonową, a co najmniej dwie grupy A oznaczają grupy auxochromowe, zwłaszcza NHC2H5, a trzecia grupa A ma znaczenie podane dla Rn, przy czym to ugrupowanie ma maksimum absorpcji przy co najmniej 600 nm, a W oznacza wiążącą grupę organiczną zawierającą ewentualnie podstawioną grupę fenylenową, polegający na tym, że związek o wzorze V-W* poddaje się reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze w2-B(OH)2, w których to wzorach V ma wyżej podane znaczenie, a jedno z W1 i W2 oznacza grupę sprzęgającą a drugie z nich zawiera ewentualnie podstawione ugrupowanie fenylenowe zawierające ugrupowanie reagujące z grupą sprzęgającą z wytworzeniem łączącej grupy organicznej zawierającej grupę fenylenową W.
W korzystnej postaci sposobu w przypadku wytwarzania sprzężonych związków, w których atom boru jest przyłączony do grupy aminofenylowej, w której pierścień fenylowy jest
176 747 dodatkowo podstawiony jednym lub więcej podstawnikiem wybranym z grup nitro, niższej alkoksylowej lub formylowej, stosuje się reagent zawierający atom boru przyłączony do wymienionej grupy aminofenylowej.
W innej korzystnej postaci sposobu w przypadku wytwarzania sprzężonych związków, w których atom boru jest przyłączony do grupy m-aminofenylowej, stosuje się reagent zawierający atom boru przyłączony do wymienionej grupy m-aminofenylowej.
Należy rozumieć, że reszta dihydroksyborylowa może także istnieć w postaci anionowej: -B(OH)3, w zależności od odczynu pH i zawartości elektrolitu w mieszaninie reagentów, i że takie związki mieszczą się w zakresie objętym wzorem (I).
Związki sprzężone kwasu borowego wytwarzane sposobem według wynalazku są przydatne do badań spektroskopowych związanych z oceną lub pomiarem ilości cis-dioli, w szczególności części glikozylowanych, np. białek, w obecności hemoglobiny, ponieważ widma absorpcyjne hemoglobiny i chromoforu praktycznie nie zachodzą na siebie.
Atom boru w reszcie kwasu borowego powinien być najlepiej związany z grupą fenylową, np. grupą aminofenylową, taką jak grupa m-aminofenylowa. W zależności od żądanej wartości pKa kwasu borowego, grupa fenylowa może być ewentualnie dodatkowo podstawiona np. jednym lub kilkoma podstawnikami wpływającymi na wartość pKa, a nie przeszkadzającymi przestrzennie wiązaniu się reszty kwasu borowego z ugrupowaniem cis-diolowym. Przykłady elektrofilowych podstawników, które można wykorzystać do zwiększenia stopnia jonizacji, a więc i stałej asocjacji kwasu borowego z docelowymi cis-diolami, takimi jak ugrupowania glikozylowane, obejmują grupy nitrowe, niższe grupy alkoksylowe takie jak metoksylowe lub etoksylowe oraz grupy acylowe takie jak formylowe lub niższe alkanoilowe. Reprezentatywne kwasy borowe tego typu obejmują kwas 2-nitro-5-aminofenyloborowy i jego odpowiednie izomery 3-nitrowe i 4-nitrowe. Ogólnie jakiekolwiek takie fenylowe lub podstawione fenylowe grupy mogą być powiązane bezpośrednio z chromoforową i/lub fluoroforową częścią V w taki sposób, że fenyl stanowi grupę W we wzorze (I), albo mogą być z nią powiązane za pośrednictwem znanych fachowcom grup wiążących lub dystansujących.
Użyteczna kategoria związków o wzorze (I) wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki, w których V oznacza ugrupowanie trifenylometanowe chromoforu i/lub fluoroforu o wzorze (II)
w którym każdy z R14 niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, zwłaszcza metylową, albo grupę sulfonową, a co najmniej dwie grupy A oznaczają grupy auxochromowe zwłaszcza NHC2H5, a trzecia grupa A ma znaczenie podane dla R14.
Należy rozumieć, że inne struktury rezonansowe, jakie można narysować, wchodzą także w zakres obejmowany wzorem (II).
176 747
Kolejną użyteczną kategorią związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są takie związki, w których V pochodzi z barwnika ftalocyjaninowego, np. takiejak reprezentowane wzorem (HI)
w którym każda grupa R15 niezależnie reprezentuje atom wodoru, grupę organiczną (np. taką, jak to opisano w związku z grupami R--o) lub (najlepiej nadającą rozpuszczalność w wodzie) grupę podstawiającą (np. karboksylową, sulfową, chlorosulfonylową, hydroksylową, fenoksylową lub aminową), a X2 reprezentuje dwa atomy wodoru lub atom metalującego pierwiastka (np. glinu, kadmu, chromu, miedzi, galu, germanu, magnezu, fosforu, krzemu, cyny lub cynku) który może, przy odpowiedniej wartościowości (>3) nieść jeden lub więcej osiowych ligandów (np. hydroksylowych lub chlorowcowych, takich jak chlor).
Kolejną użyteczną kategorią związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są takie związki, w których V pochodzi z barwnika cyjaninowego lub merocyjaninowego, np. takie jak reprezentowane odpowiednio wzorami (IV) lub (V) ί*
R 'Ν'
I
R
d) (V) i ich odpowiednimi alternatywnymi strukturami rezonansowymi. W powyższych wzorach A i A reprezcntujączwartorzędowane zasady heteroatomowe, D reprezentujejądro pochodzące z ketometylenu, R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, a m jest liczbą całkowitą, np. 1-3, wygodnie zaś wynosi 2 lub 3. Przykłady barwników tego typu obejmują barwniki o wzorze (VI)
(VI) β
w których m i R są takie, jak zdefiniowano powyżej, X reprezentuje heteroatom taki jak tlen lub siarkę albo ewentualnie mono- lub dipodstawioną grupę metylenową, zaś każda z grup
176 747
Ri6 niezależnie reprezentuje atom wodoru, grupę organiczną (np. taką, jak to opisano w związku z grupami R1-10) lub (najlepiej nadającą rozpuszczalność w wodzie) grupę podstawiającą, albo też sąsiednie grupy Ri6 mogą wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, tworzyć skondensowane monocykliczne lub policykliczne układy pierścieniowe. Wskazane jest, aby jako jeden łub więcej podstawników Ri6 występowały podstawniki nadające rozpuszczalność w wodzie, przy czym jednym z zalecanych jest karboksymetyl, który będzie się sprzęgał z molekułami zawierającymi aminy, takimi jak kwas m-aminofenyloborowy, nie zmieniając lub zmieniając w niewielkim stopniu charakterystykę absorpcyjną chromoforu cyjaninowego.
Sprzężone związki kwasu borowego według wynalazku można otrzymywać zgodnie z wynalazkiem w reakcji odpowiedniego barwnika z grupami funkcyjnymi i pożądaną charakterystyką widmową z jednym lub kilkoma reagentami wprowadzającymi resztę kwasu borowego. Reszty takie, jak kwas fenyloborowy, wygodnie jest otrzymywać z kwasu aminofenyloborowego, najlepiej m-aminofenyloborowego, przy czym sprzęganie z pozostałą częścią molekuły zachodzi np. wskutek tworzenia jonu diazoniowego, silanizacji lub zastosowania środka sprzęgającego (jak można ustalić na podstawie ogólnej literatury chemicznej), takiego jak dialdehyd glutarowy, karbodiimid, halogenocyjan lub sukcynimid. Zalecane aspekty niniejszego procesu obejmują (i) reakcję kwasu m-aminofenyloborowego z barwnikiem zawierającym grupę karboksylową w obecności karbodiimidu takiego jak 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (EDC) z otrzymaniem związku (I) zawierającego przyłączony za pośrednictwem amidu kwas fenyloborowy; (ii) aktywację barwnika zawierającego grupę karboksylową metodą mieszanego bezwodnika, np. przez reakcję z estrem chloromrówczanowym (np. chlorowcomrówczanem niższego alkilu, takim jak chloromrówczan izobutylu) przed reakcją z kwasem m-aminofenyloborowym w celu otrzymania grupy zawierającej przyłączony przy pomocy amidu kwas fenyloborowy; (Iii) reakcję kwasu m-aminofenyloborowego z prekursorem zawierającym grupę izotiocyjanianową z powstaniem związku (I) zawierającego przyłączony przy pomocy tiomocznika kwas borowy; oraz (iv) aktywację barwnika zawierającego grupę sulfową, np. przez konwersję do halogenku sulfonylu takiego jak chlorek, np. przez reakcję ze środkiem chlorowcującym takim jak chlorek oksalilu lub tlenochlorek fosforu, przed reakcją z kwasem m-aminofenyloborowym w celu otrzymania grupy zawierającej przyłączony przy pomocy sulfonamidu kwas borowy.
Opisane związki sprzężone kwasu borowego wytwarzane sposobem według wynalazku mają zastosowanie do badania krwi, np. jak opisano w wyżej podanym stanie techniki albo w publikacji WO-A-90/13818.
Poniżej podano przykłady ilustrujące wynalazek.
Przykład 1. Związek sprzężony barwnika trifenylometanowego z kwasem borowym. a) Cyjanol ksylenowy, który można przedstawić wzorem
176 747 (75 mg, 80% czystości, 1,11 x 10’4 mol) osuszono przez noc w temperaturze 100°C. Dodano pięciochlorek fosforu (205 μΐ, 2,24 x 10’3 mol) i mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej bez dostępu pary wodnej. Po 24 godzinach w tej temperaturze mieszaninę przemyto kilkakrotnie suchym n-heksanem w celu wyekstrahowania niechcianego żółtego produktu ubocznego i nieprzereagowanego pięciochlorku fosforu. Gdy ekstrakt heksanowy przestał się zabarwiać na żółto, dodano chloroform w celu wyekstrahowania chlorku ksylenocyjanolosulfonylu. W końcu ekstrakt chloroformowy (15 ml) przemyto pięciokrotnie porcjami po 1 ml zimnej wody i odparowano do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem bez dostępu pary wodnej.
Stałą substancję natychmiast rozpuszczono w 200 jil N,N-dimetyloformamidu ^D.MF), i do roztworu dodano monohydrat kwasu S-aminofenyloborowego (17 mg, 1,10 x 10^ mol) w 100 gl DMF. Mieszaninę odstawiono na 5 minut, po czym dodano ciągle mieszając 2 ml 0,75 M roztworu buforowego węglan sodu/wodorowęglan sodu (pH 10,0) i przechowywano roztwór w temperaturze pokojowej przez 3-12 godzin. Odczyn pH roztworu badano i utrzymywano na poziomie pomiędzy 8 a 9,5.
Związki sprzężone kwasu borowego wydzielono metodą chromatografii z odwróconymi fazami, głównie w postaci barwnika z jedną molekułą kwasu fenyloborowego, Xmax 619 (e > 70000).
b) Powtórzono procedurę z części (a) przykładu, stosując monohydrat kwasu 2-nitro-5aminofenyloborowego (22 mg, 1,1 x 10^ mol) w miejsce kwasu 3-aminofenyloborowego, otrzymując głównie barwnik z jedną molekułą kwasu fenyloborowego z podobnymi właściwościami spektroskopowymi, jak produkt z punktu a).
Przykład 2. Związek sprzężony barwnika ftalocyjaninowego z kwasem borowym.
Ftalocyjaninotetrasulfonian chloroglinowy (100 mg, 1,12 x 10’ mol) osuszono przez noc w temperaturze 100°C. Dodano pięciochlorek fosforu (410 jil, 4,48 x 10'3 mol) i mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej bez dostępu pary wodnej. Po 24 godzinach w tej temperaturze substancję stałą przemyto kilkakrotnie łączną ilością 10 ml n-heksanu w celu usunięcia nieprzereagowanego pięciochlorku fosforu.
Pozostały stały chlorek ftalocyjaninosulfonylu osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem bez dostępu pary wodnej i natychmiast rozpuszczono w DMF (500 jil). Do tego roztworu dodano monohydrat kwasu 3-amiaofeayloborowego (20 mg, 1,29 x 10'4 mol) w DMF (100 jil). Mieszaninę odstawiono na 5 minut, po czym dodano 2 ml 0,75 M roztworu buforowego węglan sodu/wodorowęglan sodu (pH 10,0). Mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej ciągle mieszając przez 3-12 godzin. Odczyn pH roztworu badano i utrzymywano na poziomie pomiędzy 8 a 9,5. Związki sprzężone kwasu borowego wydzielono metodą chromatografii z odwróconymi fazami, głównie w postaci barwnika z jedną molekułą kwasu fenyloborowego, Xmax 676 (e > 160000).
Przykład 3. Związek sprzężony barwnika cyjaninowego z kwasem borowym.
Pięciochlorek fosforu (470 (ii, 5,13 x 10'3 mol) dodano do barwnika cyjaninowego, wewnętrznej soli sodowej wodorotlenku 2-[7-[l,3-dihydro-lll-dimetylo-3-44-sulfobutylo)-2Hbeaz[e]indol-2-ilideao]-1,3,5-heptatrienylo]-1,1-dimetylo-3-(4-sulfobutylo)-1H-beaz[e] indoliowego (znanej w handlu jako IR 125 lub zieleń indocyjaninowa) (100 mg, 1,29 x 10’4 mol), a powstałą mieszaninę przetrzymywano w temperaturze pokojowej bez obecności pary wodnej przez 24 godziny. Ciemnobrązowy roztwór wylano na pokruszony lód i pozostawiono na 5 minut. Chlorek sulfonylu IR 125 ekstrahowano chloroformem, a ekstrakt przemyto pięciokrotnie porcjami po 1 ml zimnej wody, a następnie odparowano do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w nieobecności pary wodnej.
Pozostałą stałą substancję natychmiast rozpuszczono w DMF (500 gl) i do tego roztworu dodano monohydrat kwasu 3laminofenyloborowego (17 mg, 1,10 x 10- mol) w DMF (100 gl). Mieszaninę odstawiono na 5 minut, po czym dodano ciągle mieszając 2 ml 0,75 M roztworu buforowego węglan sodu/wodorowęglan sodu (pH 10,0). Mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej przez 3-12 godzin. Odczyn pH roztworu badano i utrzymywano na poziomie pomiędzy 8 a 9,5. Związki sprzężone kwasu borowego wydzielono metodą chromatografii z
176 747 odwróconymi fazami, głównie w postaci barwnika z jedną molekułą kwasu fenyloborowego, Xmax 799 (e>200000).
Przykład 4. Związek sprzężony barwnika cyjaninowego z kwasem borowym.
Do reaktywnego estru sukcynimidylowego barwnika cyjaninowego Cy5.18 (1,3 x 10'7 mol) dodano 2 mg kwasu 3-aminofenyloborowego w 0,5 ml 0,1 M roztworu buforowego węglan sodu/wodorowęglan sodu (pH 9,3), mieszając następnie całość dokładnie. Mieszaninę przechowywano ciągle mieszając w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a związek sprzężony kwasu borowego wydzielono metodą chromatografii z odwróconymi fazami, Xmax 652 (e > 200000).
Przykład 5. Pomiar ilości glikozylowanej hemoglobiny w kompletnej krwi z zastosowaniem związku sprzężonego barwnika ftalocyjaninowego z kwasem borowym.
Próbkę kompletnej krwi zmieszano z buforowym roztworem hemolizującym (pH 9,4) zawierającym 160 mM piperazynę, 0,07% odczynnika Triton Χ-100, 9,4% etanolu (objętościowo), 9,4% butanolu (objętościowo) i związek sprzężony ftalocyjaniny z kwasem borowym otrzymany jak w przykładzie 3, z końcowym stężeniem 2,1 x 105 M. Końcowe stężenie hemoglobiny wynosiło 2 mg/ml. Kompletną krew poddano hemolizie z utworzeniem osadu. Wytrąconą hemoglobinę odsączono i zmierzono jej współczynnik odbicia przy długościach 685 i 470 nm przy pomocy skanera Schimadzu Dual Wavelength Flying Spot Scanner CS 9000. Obliczono stosunek współczynników odbicia dla długości 685 i 470 nm i określono procent zawartości glikozylowanej hemoglobiny w hemoglobinie z krzywej kalibracji otrzymanej przy pomocy standardowych roztworów o znanych stężeniach hemoglobiny i hemoglobiny ' glikozylowanej.
Przykład 6
I. Pomiar ilmśai glikozglowanej heneogleminyw kompletmmj krwi z zastosowaniem zwemmku sprzężonego barwnika ksyleoocyjanolomego z kwasem borowym.
Pomtóizooo procedurę z przykładu 5 z wyjątkiem tego, że zastosowano związek sprzężony ksyleoocyjaoolu z kwasem borowym otrzymany jak w przykładzie 1, przy stężeniu 2,1 x 10'5 M, w miejsce związku sprzężonego barwnika ftelecyjaoioowego, i że współczynnik odbicia zmierzono przy długościach 635 i 470 nm.
Na figurach 1a i 1b przedstawiono wyniki hemoglobiny z zastosowaniem nowego związku XC-PBA, wytworzonego sposobem według wynalazku w przykładzie 2 ze znanym , związkiem RE SOS-PBA opisanym w publikacji WO-A-90/13818.
Jak przedstawiono na fig. 1a i fig. 1b X-PBA ma maksimum absorpcji powyżej 600 nm, natomiast RESOS-PBA poniżej 600 nm.
Jako wynik równowagi analizy ilościowej XC-PBA, hemoglobina poddaje· się łatwiej próbie i daje wynik analityczny z mniejszym błędem w porównaniu do analizy ilościowej z zastosowaniem RESOS-PBA. Potwierdzają to również wyniki zestawione na fig. 2 i fig. 3 oraz dane w tabeli 1. Dane te jasno wskazują na różnice między dwoma omawianymi związkami. Zestawione w tabeli 1 dane statystyczne wskazują, że najlepiej przeprowadza się próby za pomocą XC-PBA. Związek XC-PBA powoduje mniejsze rozproszenie wyników, wyższą korelację współczynnika, najlepsze dane statystyczne obliczeń współczynnika itp. Ponadto, jak przedstawiają wyniki dokładności prób (sekcja IVa), powtarzalność pomiarów glikozy1eme0 hemoglobiny za pomocą XC-PBA jest dużo większa niż w przypadku RESOS-PBA. Sekcja IVb potwierdza te wyniki.
176 747
Fig.1a, Widmo absorpcji RESOS-PBA
Fig.lbo Widmo absorpcji XC-PBA
176 747
II. Badania korelacji
Krzywa odpowiedzi dawek (korelacja HbA-c stosunku molowego Hb RESOS/XC)
Fig.2. Stosunek molowy (XC-PBA/Hb)vs. HbA1c<Abbott 1Mx).
Wyniki analityczne przedstawione jako wartości trzech powtórzeń
Fig.3. Stosunek molowy (RESOS-PBA/Hb)vs.bAA. (Abbot 1Mx).
i c
Wyniki analityczne jako wartości trzech powtórzeń
176 747
HI. Wyniki regresji liniowej
Y = aX+b
Tabela 1
Liniowa regresja danych przedstawionych na fig. 1 i fig.,2
Parametr | Fig. 1(XC-PBA) | Fig. 2 (RESOS-PBA) | ||
Wartość | SD | Wartość | SD | |
a | 0,00351 | 0,00063 | 0,00702 | 0,00184 |
b | 0,02241 | 0,00465 | 0,00683 | 0,01347 |
R | 0,9544 | 0,91087 | ||
P | 0,0116 | 0,0315 |
IV. Powtarzalność
Próbka
a) : 8% HbA1c
Powtarzalność: 6
Analizy i glikozylowana hemoglobina GHb) - współczynnik zmian (CV):
- zastosowanie XC-PBA: CV=4,2%
- zastosowanie RESOS-PBA: CV= 211,%
b) Badania korekcji CV z powtórzeń/paralek
- zastosowanie XC-PBA: 0,9%<CV<7,9% (oznazaa - 3,9%)
- zastosowanie RESOS-PBA: 2%<CV<40% (oznacza - 17,2%?)
176 747
Departament Wydawnictw ΠΡ RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytw arzama zowach niebiałkowach związków ^^rzws^p;^^<ęh kwasu boroweoo mających maksima absorpcji przy długości fal co najmniej 600 nm objętych wzorem (I)V-W-B(OH)2 (I) w którym V oznacza ugrupowanie cyjaninowe chromoforu i/lub fluoroforu albo ugrupowanie tnifenylometanowe chromoforu i/lub fluoroforu o wzorze (Π) w którym każdy z R14 niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, zwłaszcza· metylową, albo grupę sulfonową, o co najmniej dwie grupy A oznaczają grupy auxochromowe, zwłaszcza NHC2H5, o trzecia grupa A ma znaczenie podane dla R14, przy czym to ugrupowanie ma maksimum absorpcji przy co najmniej 600 nm, o W oznacza wiążącą grupę organiczną zawierającą ewentualnie podstawioną grupę fenylenową, znamienny tym, że związek o wzorze V-W' poddaje się reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze W2-B(Oh)2, w których to wzorach V ma wyżej podane znaczenie, a jedno z W1 i W2 oznacza grupę sprzęgającą, a drugie z nich zawiera ewentualnie podstawione ugrupowanie fenylowe zawierające ugrupowanie reagujące z grupą sprzęgającą z wytworzeniem łączącej grupy organicznej zawierającej grupę fenylową W.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania sprzężonych związków, w których atom boru jest przyłączony do grupy amihofehylowoj, w której pierścień fenylowy jest dodatkowo podstawiony jednym lub więcej podstawnikiem wybranym z grup nitro, niższej alkoksylowej lub formylowej, stosuje się reagent zawierający atom boru przyłączony do wymienionej grupy aminofenylowej.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania sprzężonych związków, w których atom boru jest przyłączony do grupy m-aminofenylowej, stosuje się reagent zawierający atom boru przyłączony do wymienionej grupy m-aminofenylowej.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909024775A GB9024775D0 (en) | 1990-11-14 | 1990-11-14 | Chemical compounds |
PCT/EP1991/002160 WO1992008722A1 (en) | 1990-11-14 | 1991-11-13 | Labelling agents comprising boronic acid conjugates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL176747B1 true PL176747B1 (pl) | 1999-07-30 |
Family
ID=10685377
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91299064A PL176747B1 (pl) | 1990-11-14 | 1991-11-13 | Sposób wytwarzania nowych niebiałkowych związków sprzężonych kwasu borowego |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5739318A (pl) |
EP (1) | EP0557357B1 (pl) |
JP (1) | JP2761494B2 (pl) |
AT (1) | ATE120195T1 (pl) |
AU (1) | AU666294B2 (pl) |
CA (1) | CA2096251C (pl) |
DE (1) | DE69108403T2 (pl) |
DK (1) | DK0557357T3 (pl) |
ES (1) | ES2069914T3 (pl) |
FI (1) | FI105549B (pl) |
GB (1) | GB9024775D0 (pl) |
HU (1) | HU216635B (pl) |
NO (1) | NO304691B1 (pl) |
PL (1) | PL176747B1 (pl) |
RU (1) | RU2076127C1 (pl) |
WO (1) | WO1992008722A1 (pl) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0596700A1 (en) * | 1992-11-03 | 1994-05-11 | Hewlett-Packard Company | Cis-diol detection method and solid supports |
US5395752A (en) * | 1993-03-19 | 1995-03-07 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Long emission wavelength chemiluminescent compounds and their use in test assays |
ATE217087T1 (de) * | 1993-03-19 | 2002-05-15 | Novartis Ag | Chemilumineszierende derivate mit langer emissionswellenlänge und ihre verwendung in assays |
US5852178A (en) * | 1994-01-28 | 1998-12-22 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexing reagents for conjugating biologically active molecules |
US5623055A (en) * | 1994-01-28 | 1997-04-22 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexes derived from aminosalicylic acid for bioconjugate preparation |
US5594111A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-14 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexes for bioconjugate preparation |
US5847192A (en) * | 1994-01-28 | 1998-12-08 | Prolinx, Inc. | Boronic compound complexing reagents and complexes |
US5777148A (en) * | 1994-01-28 | 1998-07-07 | Prolinx, Inc. | Boronic compound complexing reagents and highly stable complexes |
CZ220196A3 (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-11 | Prolinx Inc | Bioconjugate complexes |
US5837878A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-17 | Prolinx, Inc. | Boronic compound complexing reagents and highly stable complexes |
US5594151A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-14 | Prolinx, Inc. | Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid |
US5744627A (en) * | 1994-01-28 | 1998-04-28 | Prolinx, Inc. | Boronic compound complexing reagents and complexes |
US5880279A (en) * | 1995-07-31 | 1999-03-09 | Chevron U.S.A. Inc. | Cobalt dihalodihydroxydisulfophthalocyanines |
US6075126A (en) | 1996-08-05 | 2000-06-13 | Prolinx, Inc. | Phenyldiboronic acid reagents and complexes |
US6156884A (en) * | 1996-08-05 | 2000-12-05 | Prolinx, Inc. | Bifunctional boronic compound complexing reagents and complexes |
DE19843094A1 (de) * | 1998-09-21 | 2000-03-23 | Roche Diagnostics Gmbh | Verfahren zur Bestimmung von glykiertem Hämoglobin |
WO2000056933A1 (en) * | 1999-03-24 | 2000-09-28 | Princeton Separations | Chemically reactive plane-rigidized cyanine dyes and their derivatives |
AU2001287399A1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-25 | University Of Alberta | Non-pressurized methods for the preparation of conjugated solid supports for boronic acids |
WO2002020670A1 (de) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Evotec Oai Ag | Oxazinderivate |
EP1213328A1 (de) * | 2000-12-08 | 2002-06-12 | Evotec OAI AG | Oxazinderivate |
US6653141B2 (en) | 2000-12-05 | 2003-11-25 | The Regents Of The University Of California | Polyhydroxyl-substituted organic molecule sensing method and device |
US7470420B2 (en) * | 2000-12-05 | 2008-12-30 | The Regents Of The University Of California | Optical determination of glucose utilizing boronic acid adducts |
US6627177B2 (en) * | 2000-12-05 | 2003-09-30 | The Regents Of The University Of California | Polyhydroxyl-substituted organic molecule sensing optical in vivo method utilizing a boronic acid adduct and the device thereof |
US7195923B2 (en) * | 2001-01-31 | 2007-03-27 | Scripps Laboratories, Inc. | Ratiometric determination of glycated protein |
GB0110053D0 (en) * | 2001-04-24 | 2001-06-13 | Axis Shield Asa | Assay |
AU2002314957A1 (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-16 | Proteologics, Inc. | Methods and compositions related to tagging of membrane surface proteins |
US6858592B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-02-22 | Genzyme Corporation | Aryl boronic acids for treating obesity |
US7041280B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-09 | Genzyme Corporation | Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity |
US7390670B2 (en) * | 2003-02-20 | 2008-06-24 | Lumigen, Inc. | Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide |
US7427129B2 (en) * | 2004-02-04 | 2008-09-23 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Boronic acid containing dyes to improve permanence of images |
TWI431100B (zh) * | 2006-11-30 | 2014-03-21 | Senseonics Inc | 抗氧化指示劑分子 |
GB0903348D0 (en) * | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Pharmalucia Ltd | Compounds and methods relating thereto |
CN103874913B (zh) | 2011-06-17 | 2017-04-26 | 罗氏血液诊断股份有限公司 | 用于生物样品的组织加工的溶液 |
GB201215571D0 (en) | 2012-08-31 | 2012-10-17 | Axis Shield Asa | Assay method |
EP3375777A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-19 | MIKROCHEM spol. s.r.o. | Method for preparation of 3,7-bis-(dimethylamino)-phenothiazin-5-ium chloride or bromide |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4496722A (en) * | 1981-05-01 | 1985-01-29 | The Children's Medical Center Corporation | Reporter compounds |
EP0319620A1 (en) * | 1987-12-10 | 1989-06-14 | Viomedics Inc. | Novel oxazines-ureas and thiazine urea chromophors |
US4830786A (en) * | 1986-02-27 | 1989-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Squaraine dyes |
DE3720736A1 (de) * | 1987-06-23 | 1989-01-05 | Erwin Dr Schleicher | Verfahren, reagenzien und ausruestung zur einfachen bestimmung von nicht-enzymatisch glykosylierten proteinen in koerperfluessigkeiten |
US4861728A (en) * | 1987-07-24 | 1989-08-29 | Becton, Dickinson And Company | Immunoassay of glycosylated hemoglobin using a labeled boron reagent |
EP0310361A3 (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-24 | Beckman Instruments, Inc. | Tridentate conjugate and method of use thereof |
DE3827340A1 (de) * | 1988-08-12 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen |
DE3840452A1 (de) * | 1988-12-01 | 1990-06-07 | Hoechst Ag | (beta)-amino-boronsaeure-derivate |
DE3843605A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-28 | Hoechst Ag | Wasserloesliche faserreaktive farbstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NO890029D0 (no) * | 1989-01-04 | 1989-01-04 | Axis Research | Nye modifiserte peptider og proteiner for in vitro diagnoser (diabetes). |
JPH02226070A (ja) * | 1989-02-27 | 1990-09-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | 糖タンパク質の定量方法 |
US5071531A (en) * | 1989-05-01 | 1991-12-10 | Soane Technologies, Inc. | Casting of gradient gels |
JPH07113089B2 (ja) * | 1989-05-10 | 1995-12-06 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 水溶性の繊維反応性染料、その製造方法およびその用途 |
DE69108439T2 (de) * | 1990-05-01 | 1995-07-27 | Nacalai Tesque Inc | Verfahren zur Bestimmung des Glykationsprozentsatzes eines bestimmten Proteins. |
-
1990
- 1990-11-14 GB GB909024775A patent/GB9024775D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-13 EP EP91920019A patent/EP0557357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 DK DK91920019.6T patent/DK0557357T3/da active
- 1991-11-13 PL PL91299064A patent/PL176747B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 CA CA002096251A patent/CA2096251C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 RU RU9193043620A patent/RU2076127C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 JP JP3518099A patent/JP2761494B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 WO PCT/EP1991/002160 patent/WO1992008722A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-13 AU AU89092/91A patent/AU666294B2/en not_active Ceased
- 1991-11-13 US US08/050,275 patent/US5739318A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 AT AT91920019T patent/ATE120195T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 ES ES91920019T patent/ES2069914T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 DE DE69108403T patent/DE69108403T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 HU HU9301408A patent/HU216635B/hu unknown
-
1993
- 1993-05-12 FI FI932149A patent/FI105549B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 NO NO931746A patent/NO304691B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06502170A (ja) | 1994-03-10 |
RU2076127C1 (ru) | 1997-03-27 |
GB9024775D0 (en) | 1991-01-02 |
DE69108403T2 (de) | 1995-08-17 |
US5739318A (en) | 1998-04-14 |
CA2096251C (en) | 1999-08-17 |
JP2761494B2 (ja) | 1998-06-04 |
NO931746D0 (no) | 1993-05-13 |
EP0557357A1 (en) | 1993-09-01 |
FI932149A (fi) | 1993-06-10 |
HUT64353A (en) | 1993-12-28 |
FI932149A0 (fi) | 1993-05-12 |
ES2069914T3 (es) | 1995-05-16 |
HU9301408D0 (en) | 1993-09-28 |
AU666294B2 (en) | 1996-02-08 |
DK0557357T3 (da) | 1995-06-12 |
HU216635B (hu) | 1999-07-28 |
AU8909291A (en) | 1992-06-11 |
CA2096251A1 (en) | 1992-05-15 |
WO1992008722A1 (en) | 1992-05-29 |
NO931746L (no) | 1993-07-13 |
EP0557357B1 (en) | 1995-03-22 |
ATE120195T1 (de) | 1995-04-15 |
FI105549B (fi) | 2000-09-15 |
NO304691B1 (no) | 1999-02-01 |
DE69108403D1 (de) | 1995-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL176747B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych niebiałkowych związków sprzężonych kwasu borowego | |
US5631364A (en) | Labelled boronic acid derivatives | |
US5648270A (en) | Methods of sensing with fluorescent conjugates of metal-chelating nitrogen heterocycles | |
US5852191A (en) | Rigidized monomethine cyanines | |
SU1135436A3 (ru) | Способ определени концентрации ионов щелочных,щелочно-земельных металлов и аммони в биологических жидкост х | |
CA2449201C (en) | Acridone derivatives as labels for fluorescence detection of target materials | |
US5880287A (en) | Polyoxyhydrocarbyl related products and methods for fluorescence assays | |
Radunz et al. | Broad range ON/OFF pH sensors based on pKa tunable fluorescent BODIPYs | |
AU5728400A (en) | Ph sensitive cyanine dyes as reactive fluorescent reagents | |
EP0747448B1 (en) | Rigidized monomethine cyanine dyes | |
WO2006001944A1 (en) | Substituted azaporphyrins as fluorescence labels | |
CN103748091A (zh) | 使用近红外荧光团检测被分析物 | |
US3814586A (en) | Composition,method and device for determining bilirubin and urobilinogen | |
AU2003301687B2 (en) | Chiral indole intermediates and their fluorescent cyanine dyes containing functional groups | |
Hovor et al. | Water-soluble norsquaraine dyes for protein labeling and pH-sensing applications | |
EP1810998B1 (en) | Fluorescent cyanine dye | |
Link et al. | Click Chemistry Based Method for the Preparation of Maleinimide‐Type Thiol‐Reactive Labels | |
AU779602B2 (en) | Detection reagent | |
EP1394219A1 (en) | PH sensitive cyanine dyes as reactive fluorescent reagents | |
EP0140256B1 (en) | Composition for examining urobilinogen | |
WO2005119254A1 (en) | Luminescent compounds having a functionalised linker arm used in the bioconjugation and labelling of biomolecules | |
Davis | Resorcinol condensation products: A new class of colorimetric sensors for saccharides | |
AU2002257963A1 (en) | Acridone derivatives as labels for fluorescence detection of target materials |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091113 |