PL174889B1

PL174889B1 - Stała postać leku w postaci dawki jednostkowej zawierającego 8-chloro-1-metylo- 6-fenylo-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną i sposób wytwarzania tej stałej postaci leku

Info

Publication number: PL174889B1
Application number: PL94304509A
Authority: PL
Inventors: Franc Vrecer; Ales Rotar; Mateja Gorjup; Jozica Gustin
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil
Priority date: 1994-08-01
Filing date: 1994-08-01
Publication date: 1998-09-30
Also published as: PL304509A1

Abstract

1. Stała postać leku w postaci dawki jednostkowej, zawierającego 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-aj[1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną, znamienna tym, ze zawiera 0,1 - 15 mg, korzystnie 0,25 - 5 mg substancji czynnej, 0,1 - 80 mg co najmniej jednego nośnika rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak alfa-, beta- i gamma-cyklodekstryny, mono-, dwu-, oligo- i polisacharydy lub poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej 25000 -120000, i nierozpuszczalnego w wodzie nośnika hydrofitowego, takiego jak porowaty i nieporowaty dwutlenek krzemu, dwutlenek tytanu lub tlenek glinu, a ponadto 0,01-15 mg niejonowej substancji powierzchniowo czynnej o liczbie hydrofilowo-lipofilowej 13-18, korzystnie 14,5-15,5, i środek dezintegrujący w stężeniu 2 - 20%, wybrany spośród glikolanu sodowego skrobi, usieciowanego poliwinylopirolidonu i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy. 2. Sposób wytwarzania stałej postaci leku w postaci dawki jednostkowej zawierającego 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-[1,2,4]lriazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną, znamienny tym, że 0,1 - 15 mg substancji czynnej nanosi się na powierzchnię 0,1 - 80 mg nośnika, wybranego spośród nośników rozpuszczalnych w wodzie, takichjak alfa-, beta- i gamma-cyklodekstryny, mono-, dwu-, oligo-1 polisacharydy lub poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej 25000 - 120000, i nierozpuszczalnych w wodzie nośników hydrofilowych, takichjak porowaty i nieporowaty dwutlenek krzemu, dwutlenek tytanu i tlenek glinu, z roztworu w rozpuszczalniku, wybranym spośród wody i rozpuszczalników organicznych wrzących pod normalnym ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze poniżej 100°C, przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciś'nieniem lub rozpylanie go w suszarce rozpyłowej lub przez naniesienie w złożu fluidalnym, w obecności 0,01 - 15 mg niejonowej substancji powierzchniowo czynnej o liczbie hydrofilowo-lipofilowej 13 - 18, korzystnie 14,5 - 15,5, i środka dezintegrującego w stężeniu 2 do 20%, wybranego spośród glikolanu sodowego skrobi, usieciowanego poliwinylopirolidonu i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy, i preparatowi nadaje się postać dawki jednostkowej.

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa stała postać leku w postaci dawki jednostkowej, zawierającego 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinę (alprazolam) jako substancję czynną i nowy sposób wytwarzania tej postaci leku o niezawodnym uwalnianiu substancji czynnej. Alprazolam jest dobrze znanym środkiem przeciwlękowym.

Aby uzyskać optymalną obsorpcję i przez to optymalne działanie lecznicze, należy zapewnić odpowiednią kinetykę rozpuszczania substancji czynnej. Podczas stosowania substancji czynnych leczniczo, np. alprazolamu, często trudność stanowi mała rozpuszczalność i mała szybkość rozpuszczania. Ze względu na wymagania regulujące, najodpowiedniejszym podejściem do rozwiązania problemu zbyt małej rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania jest podejście fizyczne, co oznacza, że na oba parametry rozpuszczania wpływają rozwiązania technologiczne i rozwiązania związane ze składem preparatu, przy czym główny akcent kładzie się na szybkość i profil rozpuszczania.

Wiadomo, że na rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania substancji czynnej leczniczo wpływa także jej polimorfizm. Odmiany metastabilne najczęściej wykazują wyższą rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania, co jest wynikiem mniejszej energii sieci krystalicznej. W celu

174 889 tworzenia preparatów leczniczych z substancji czynnej leczniczo źle rozpuszczalnej w wodzie dogodnie byłoby dobierać odmiany metastabilne. Trwałość fizyczna i chemiczna metastabilnej odmiany substancji czynnej (samej substancji czynnej jako takiej jak również w postaci preparatu) może jednak nastręczać trudności. W procesie technologicznym wytwarzania preparatu lub podczas procesu starzenia odmiany metastabilne bardzo często przechodzą w odmiany bardziej trwałe, co zmienia również właściwości biofarmaceutyczne (także biodostępność) preparatów. Polimorfizm i przemiany polimorficzne w gotowym preparacie są szczególnie ważne w przypadku substancji czynnych leczniczo, które podaje się w bardzo małych dawkach i których rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania są bardzo małe.

W literaturze (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4721709) opisano proces technologiczny, dzięki któremu osiąga się szybkie rozpuszczanie benzodiazepin, wśród których wymieniono także alprazolam. W opisie tym nie opisano ani nie podano rozwiązania problemu polimorfizmu alprazolamu i jego wpływu na szybkość i profil rozpuszczania oraz jego biodostępność.

Wynalazek dotyczy technologicznego procesu wytwarzania preparatów stałej postaci leku [kapsułki, tabletki (klasyczne i powlekane błonką) oraz drażetki] i ich składu, eliminując trudności związane z polimorfizmem stosowanej substancji czynnej, to znaczy alprazolamu, i zapewnia trwałe i szybkie jej uwalnianie, które nie zależy od właściwości fizycznych stosowanej substancji czynnej. Pod określeniem uwalnianie rozumie się kinetykę rozpuszczania i rozpuszczalność substancji czynnej. Preparat i proces technologiczny jego wytwarzania, będące przedmiotem wynalazku, zapewniają bardzo szybkie i niezawodne rozpuszczanie alprazolamu z preparatu, przy czym szybkość i profil rozpuszczania są niezależne od właściwości fizycznych wyjściowego alprazolamu, a technologiczny proces wytwarzania preparatów jest równocześnie prostszy od opisanego we wspomnianym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki.

Stała postać leku w postaci dawki jednostkowej, zawierającego 8-chkorn-1-metylo-6-ienylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną, o niezawodnym uwalnianiu substancji czynnej, charakteryzuje się tym, że zawiera 0,1 - 15 mg, ' korzystnie 0,25 - 5 mg substancji czynnej, 0,1 - 80 mg co najmniej jednego nośnika rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak alfa-, beta- i gamma-cyklodekstryny, mono-, dwu-, oligo- i polisacharydy lub poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej 25000 - 120000, i nierozpuszczalnego w wodzie nośnika hydrofilowego, takiego jak porowaty i nieporowaty dwutlenek krzemu, dwutlenek tytanu lub tlenek glinu, a ponadto 0,01-15 mg niejonowej substancji powierzchniowo czynnej o liczbie hydrofilowo-lipofilowej 13-18, korzystnie 14,5-15,5, i środek dezintegrujący w stężeniu 2 - 20%, wybrany spośród glikolanu sodowego skrobi, usieciowanego poliwinylopirolidonu i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy, korzystnie poliwinylopirolidon.

Nową stałą postać leku o niezawodnym uwalnianiu substancji czynnej leczniczo stanowiącej alprazolam wytwarza się jedną z następujących metod:

1. Nośnik dysperguje się przez mechaniczne mieszanie w roztworze alprazolamu w wybranym rozpuszczalniku, który następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.

2. Nośnik dysperguje się przez mechaniczne mieszanie w roztworze alprazolamu w wybranym rozpuszczalniku. Dyspersję tę rozpyla się następnie w suszarce rozpyłowej.

3. Sporządza się roztwór alprazolamu w wybranym rozpuszczalniku, i następnie roztwór ten rozpyla się w złożu fluidalnym na wybrany nośnik.

Sposób wytwarzania nowej postaci leku w postaci dawki jednostkowej, zawierającego 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną, według wynalazku polega na tym, że 0,1 - 15 mg substancji czynnej nanosi się na powierzchnię 0,1 - 80 mg nośnika, wybranego spośród nośników rozpuszczalnych w wodzie, takich jak alfa-, beta- i gamma-cyklodekstryny, mono-, dwu-, oligo- i polisacharydy lub poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej 25000 - 120000, i nierozpuszczalnych w wodzie nośników hydrofilowych, takich jak porowaty i nieporowaty dwutlenek krzemu, dwutlenek tytanu i tlenek glinu, z roztworu w rozpuszczalniku, wybranym spośród wody i rozpuszczalników organicznych, wrzących pod normalnym ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze poniżej 100°C, przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem lub rozpylanie go w suszarce rozpyłowej lub przez naniesienie w złożu fluidalnym, w obecności 0,01

174 889

- 15 mg niejonowej substancji powierzchniowo czynnej o liczbie hydrofilowo-lipofilowej 13

- 18, korzystnie 14,5 - 15,5, i środka dezintegrującego w stężeniu 2 do 20%, wybranego spośród glikolanu sodowego skrobi, usieciowanego poliwinylopirolidonu i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy, i preparatowi nadaje się postać dawki jednostkowej.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się etanol lub mieszaniny etanolu z wodą, zawierające 50 - 96% objętościowych etanolu.

Dodawane farmaceutycznie dopuszczalne zarobki powodują dezintegrację postaci leczniczych - tabletek według wynalazku - w ciągu poniżej 1 minuty (t < 1 minuta), i wybiera się je spośród skrobi kukurydzianej (0 - 70%), laktozy (0 - 70%), koloidalnego dwutlenku krzemu (0 - 10%), stearynianu magnezu (0 - 5%), kwasu stearynowego (0 - 5%) i poliwinylopirolidonu (0 - 20 %).

Dodatek środka superdezintegrującego ma krytyczny wpływ na dezintegrację tabletki i tym samym na kinetykę rozpuszczania alprazolamu. Jako środek superdezintegrujący można stosować usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy lub glikolan sodowy skrobi; korzystnie stosuje się usieciowany poliwinylopirolidon. Wymienione substancje łączy się w preparacie w taki sposób, który zapewnia optymalną kinetykę rozpuszczania alprazolamu, to znaczy 90% w ciągu 10 minut.

Podczas wstępnych badań, prowadzonych nad sporządzaniem preparatów stwierdzono, że alprazolam występuje co najmniej w dwóch odmianach polimorficznych, które są równocześnie obecne na rynku. Dzięki niniejszemu wynalazkowi nie występują już jednak trudności, związane z obecnością na rynku dwóch różnych odmian polimorficznych.

Na rysunku przedstawiono porównanie różnych profili rozpuszczania alprazolamu w przypadku różnych nośników, przy czym linia oznaczona jako a oznacza sam alprazolam, b - laktozę, c - mannit, d - koloidalny dwutlenek krzemu, zaś e - bentonit.

Przykład I. Nanoszenie alprazolamu na laktozę

I. Skład preparatu alprazolam 10% laktoza do 100% etanol (96% objętościowych) q.s.

Alprazolam rozpuszczono w etanolu. Nanoszenie substancji czynnej na laktozę jako nośnik prowadzono jedną z następujących metod:

A. - metodą odparowania rozpuszczalnika z dyspersji pod zmniejszonym ciśnieniem, lub

B. - metodą rozpylenia dyspersji w suszarce rozpyłowej, lub

C. - metodą nanoszenia w złożu fluidalnym.

Produkt rozdrobniono następnie na proszek i przesiano przez sito o rozmiarach porów mesh.

II. Skład preparatu alprazolam 10%

Tween®80 1% (jednooleinian polioksyetylenosorbitanu) laktoza do 100% etanol (96% objętościowych) q.s.

Preparat wytworzono tak samo jak opisano w przypadku preparatu I. Przykład II. Tabletki z alprazolamu naniesionego na nośniki.

alprazolam naniesiony na (5%) nośnik 7,70% skrobia kukurydziana 24,00% laktoza 62,25% poliwinylopirolidon 3,00% stearynian magnezu 0,05% środek barwiący 0,004% usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,00%

Tabletki wytworzono przez bezpośrednie sprasowanie wyżej wymienionych składników.

174 889

-β— alpra zol a m (a)

-*- 2/5% laktoza 200 (b)

--— 2,5% mannit (c)

-·-Aerosil 200 (d) —4- bentonit (e)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Stała postać leku w postaci dawki jednostkowej, zawierającego 8-chloro-1-metylo-6fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną, znamienna tym, że zawiera 0,1 - 15 mg, korzystnie 0,25 - 5 mg substancji czynnej, 0,1 - 80 mg co najmniej jednego nośnika rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak alfa-, beta- i gamma-cyklodekstryny, mono-, dwu-, oligo- i polisacharydy lub poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej 25000 - 120000, i nierozpuszczalnego w wodzie nośnika hydrofilowego, takiego jak porowaty i nieporowaty dwutlenek krzemu, dwutlenek tytanu lub tlenek glinu, a ponadto 0,01-15 mg niejonowej substancji powierzchniowo czynnej o liczbie hydrofilowo-lipofilowej 13 - 18. korzystnie 14,5 - 15,5, i środek dezintegrujący w stężeniu 2 - 20%, wybrany spośród glikolanu sodowego skrobi, usieciowanego poliwiny lopirolidonu i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy.
2. Sposób wytwarzania stałej postaci leku w postaci dawki jednostkowej, zawierającego 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinę jako substancję czynną, znamienny tym, że 0,1 - 15 mg substancji czynnej nanosi się na powierzchnię 0,1 - 80 mg nośnika, wybranego spośród nośników rozpuszczalnych w wodzie, takich jak alfa-, beta- i gamma-cyklodekstryny, mono-, dwu-, oligo- i polisacharydy lub poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej 25000 - 120000, i nierozpuszczalnych w wodzie nośników hydrofilowych, takich jak porowaty i nieporowaty dwutlenek krzemu, dwutlenek tytanu i tlenek glinu, z roztworu w rozpuszczalniku, wybranym spośród wody i rozpuszczalników organicznych wrzących pod normalnym ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze poniżej 100°C, przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem lub rozpylanie go w suszarce rozpyłowej lub przez naniesienie w złożu fluidalnym, w obecności 0,01 - 15 mg niejonowej substancji powierzchniowo czynnej o liczbie hydrofilowo-lipofilowej 13 - 18, korzystnie 14,5 - 15,5, i środka dezintegrującego w stężeniu 2 do 20%, wybranego spośród glikolanu sodowego skrobi, usieciowanego poliwinylopirolidonu i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy, i preparatowi nadaje się postać dawki jednostkowej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się etanol lub mieszaniny etanolu z wodą, zawierające 50 - 96% objętościowych etanolu.

* * *