PL173780B1

PL173780B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny

Info

Publication number: PL173780B1
Application number: PL93316751A
Authority: PL
Inventors: Ralf Anderskewitz; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Frank Himmelsbach; Franz Birke; Armin Fügner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1993-01-14
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 1998-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o działaniu antagonistycznym wobec LTB4. Znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 292977 związki o działaniu antagonistycznym wobec LTB4. Omawiany wynalazek opisuje sposoby wytwarzania nowych pochodnych amidyny o alternatywnej budowie, które wykazują również antagonistyczne działanie wobec LTB4. Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne amidyny odpowiadające wzorowi k* Α-AfR3

NH?

NH (D

173 780 w którym

Ri i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, CF3, chlorowiec, R5, OR5, CORe, SRć, SORć, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)RsR7 albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -Cr$=CHCH=CH-, -CH=CRe-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH₂h-4-, -NHCO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2-CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-C4-ałkil,

R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, ORć, CORć, SRć, SORć, SO2R0, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H

R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, Ci-Cą-alkoksyl,

Rs oznacza H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C4-<dkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

Rć oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C4-Okoksyl albo przez C2-C5-acyl,

R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,

Re oznacza C2-C5-acyl,

A oznacza jedną z grup Xi-Ai-X2 X 2-A2-Χ3 Χ4 -A2-Χ2 (CH₂)i-2-NH-CO-(CH2) i-3-X2 -CH=CHA2-X2 v

B oznacza CH=CH, CH=N, S albo

Ai oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 albo

A2 oznacza Ci-C5-alkilen,

Xi oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2,

X2 oznacza O, NH, S,

X3 oznacza NH-CO, CO-NH, SO2-NH,

X4 oznacza NH-CO, CO-NH, NH-SO2, SO2-NH jako racematy, w enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

Sposobem wytwarzania zgodnie z wynalazkiem wytwarza się korzystnie nowe pochodne amidyny o worze

A

NH nh₂ (I')

173 780 w którym

Ri i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, R7, OR7, COR6, albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego awuwodtościowk grupy -CRs=CH-CH=CH-, -CH=CR^-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-Cą-alkil,

R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R.7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,

R5 oznacza H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-Cą-alkil, Ci-Cą-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

R6 oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-Cą-alkil, Ci-Cą-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,

Rs oznacza C2-Cs-acyl, i

A oznacza grupę

X,-Ai-X2 (II) przy czym

Ai oznacza grupę C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH₂-C=C-CH2 albo

Xi oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO albo CH2,

X₂ oznacza O, NH, S jako rackmαty, w enaocjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary aiastedeoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się związki, w których Ri/R/Rj mają znaczenia

C₂-C5-acyl/H/H; C6H5CO/H/H; Ci-Cą-alkil/H/H; C6H5CO/H/H; Ci-Cą-alkil/OHH; C2C5-acyl/Ci-Cą-alkil/H; C2-C5-acyl/OH/Ci-Cą-alkil; OH/C2-C5-acyl/Ci-Cą-a]lkil.

W szczególnie korzystnym sposobie wytwarza się związki, w których grupę o wzorze

173 780

Szczególnie korzystne są sposoby, w których wytwarza się związki, w których grupę *2 , Λ

stanowi acetylofenyl.

Jako znaczenia A można podkreślić O-(CH₂)₂-O, O-(CH₂)₄-O albo

OCHj CH/)

Sposobem zgodnie z wynalazkiem wytwarza się korzystnie nowe związki o wzorze I

a oznacza 0 b oznacza 1 albo 2

R oznacza Ci-C4-alkil, wodór jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami.

Korzystnie wytwarza się związki, w których R oznacza H, CH3, albo C2H5, a oznacza 0 i b oznacza 1. Najkorzystniej wytwarza się związki, w których R oznacza CH3, a oznacza 0; b oznacza 2.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze I n-C_?H₇ ζτζτχ NH

O—(CH₂-CH₂)^—O—(CgH,)^—ó (I) '—^z nh₂ w których a oznacza 1 b oznacza 1 albo 2

R oznacza Ci-C4-alkil, wodór jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami. Korzystnie wytwarza się związki, w których a oznacza 1, b oznacza 1. Korzystnie wytwarza się związki, w których R oznacza H, CH3 albo C2H5, a oznacza 1 i b oznacza 1.

W powyższych określeniach chlorowiec oznacza F, Cl, Br albo J, korzystnie F, Cl. O ile przedstawione grupy są łańcuchami alkilowymi albo zawierają takie, mogą one być prostołańcuchowe albo rozgałęzione. Łańcuchy alkilowe w R5, Re i R7 zawierają korzystnie do 6 atomów C, przede wszystkim 1 do 4 atomów C. Szczególnie jako składnik grupy COR6 Ró w znaczeniu alkil może również być jedno- albo wielokrotnie podstawiony fluorem. Jako podstawniki układów pierścieniowych są podkreślone jako alkile metyl, etyl i propyle. Korzystnym rodnikiem acylowym jest COCH3, korzystnym rodnikiem alkoksylowym jest CH3O. Mostek A zawiera korzystnie 4 do 6 członów. Grupa jest tak ułożona pomiędzy obydwoma układami pierścieniowymi we wzorze I i w odpowiednich wzorach, jak to odpowiada opisowi wzorów II do VI, natomiast oznaczające razem R1 i R2 grupy wyliczone są bez orientacji kierunku. Jeżeli Ri i R2 razem oznaczają dwuwartościową grupę, wówczas R3 oznacza korzystnie H albo C2-C5-acyl jak acetyl. Grupy R1, R2 i R3 nie powinny wszystkie jednocześnie oznaczać CF3,

173 780

CORó, SRć, SORs, SO2R6, SO2NR5R7 albo C(OH)R5R7, a raczej grupy te oraz OR5 w znaczeniu fenoksy lub podstawione fenoksy obecne są korzystnie tylkojednokrotnie albo ewentualnie także dwukrotnie, przy czym jako dalsze podstawniki mogą występować przede wszystkim alkil, acyl, chlorowiec. Wiązania lub grupy CH2 w IX/IXa/IXb znajdują się na ogół w położeniu a do siebie. Typowymi grupami dla A są np. O-(CH2)2-O, 0-(CH)4-0, przy czym również jeden z atomów O może być zastąpiony przez S, NH albo CO, dalej grupy jak CH2-CH.2-CO.NH, CH2-CH2-NHCO, CONH-CH2 albo NH-CO-CH2-CH2. Grupa amidynowa znajduje się przeważnie w pozycji para do atomu C, z którym połączone jest A. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze (I) według wynalazku polega na tym, że amidooksym o wzorze *2 i

Ra

(XIX), w którym A, B i R1 do R4 mają powyższe znaczenie, redukuje się konwencjonalnymi metodami do odpowiedniej amidyny.

Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem polega na tym, że przy wytwarzaniu nowych związków o wzorze I amidooksym o wzorze XIX'.

(XIX') w którym A, i R1 do R3 mają powyższe znaczenie, redukuje się do odpowiedniej amidyny. Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem może polegać również na tym, że przy wytwarzaniu związków o wzorze I, w którym a oznacza 0, b oznacza 1 albo 2, R oznacza C1-C4-alkil lub wodór, amidooksym o wzorze VII

OR tl

NOH k^©^O-(CH₂-CH₂)5-O-(C₆H₄)5-G Λ \ _(VH)

X—^f NH₂ redukuje się do odpowiedniej amidyny.

Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I, w którym a oznacza 1, b oznacza 1 albo 2, R oznacza C1-C4-alk.il lub wodór polega według wynalazku na tym, że amidooksym o wzorze VII, w którym R oznacza Ci-Cą-alkil, wodór, a oznacza 1 i b oznacza 1 albo 2, redukuje się do odpowiedniej amidyny. Dla etapu redukcji związku XIX lub XIX' i związku o wzorze VII odpowiednie jest katalityczne uwodornienie, szczególnie niklem Raney’a w niskim alkoholu, np. metanolu. Korzystnie rozpuszcza się w metanolu amidooksym o wzorze XIX lub XIX' lub o wzorze VII przy dodaniu obliczonej ilości tego kwasu, którego sól pożądana jest jako produkt końcowy, i uwodornia się w temperaturze pokojowej pod lekkim ciśnieniem, np. przy 0,5 MPa (5 barach), aż do zakończenia pobierania wodoru.

Substancje wyjściowe można otrzymać zwykłymi metodami ze znanych związków.

Przykładowo dla tworzenia substancji wyjściowych XIX i XIX' mogą służyć a) reakcje fenoli o wzorze X «2 _Λ Λ

OH (X)

173 780 w których Ri, R2, R3 mają powyższe znaczenie ze związkami o wzorze XI

NH,

L-Α,-Χ,Ι

NIOH (XI) lub ze związkami o wzorze XII i'⁴ nh₂ noh (XH) lub ze związkami o wzorze XIII

NH₂

KOH (Xffl) w których Ai, A2, X2, X3, R4 i B mają powyżej omówione znaczenie, a L oznacza rnukleofugitywną grupę odszczepialną,

b) lub reakcje hydroksylowych związków o wzorze XIV

OH ?⁴ ΝΗ₂

Mini

B NlOH (XV) w którym R4 i B mają powyżej omówione znaczenie ze związkami o wzorze XV ”, . Λ

R, Χ-pAj-L (XV) lub związkami o wzorze XVI

^X2^A2^L (XVI)

Λ

R, ^X4^A2^L (XVH)

173 780 w których Xi, Χ2, Χ4, Ai, A2, Ri, R2, R3 mają powyżej omówione znaczenie, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną,

c) reakcje okpowiepoiwh ditiyli, z któryuh prycz przyzuczznią yyZroZeyloemino yowetają substancje wyjściowe ΧΓΧ. Związki według wynalazku nadają się do stosowania terapeutycznego, zwłaszcza na podstawie ich działania antagonistycznego wobec LTB₄. Dlatego nadają się one do zastosowania przede wszystkim w przypadku takich chorób, przy których odgrywają rolę procesy zapalne i/^abo alergiczne, na przykład astmy, wezodziejącego zapalenia okrężnicy, łuszcyyca, poza tym do leczenia choroby żołądka indukowanej przez mestyeoidowe środki przeciwzapalne. Nowe związki można stosować również w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, np. środkami antyalergicznymi, środkami wspomagającymi wydzielanie, środkami β2-odrenergicynymi, odpowiednimi do stosowania przez inhalację steroidami, lekami antyhistaminowymi i/albo antagonistami PAF. Podawanie może odbywać się miejscowo, doustnie, cocrzezshórnie, nosowo, pozajelitowo albo przez inhalację. Lecznicza albo zapobiegawcza dawka - poza tym, że zależy od siły działania poszczególnych związków i ciężaru ciała pacjenta zależna jest od właściwości i powagi stanu chorobowego. Przy stosowaniu doustnym dawka wynosi pomiędzy 10 i 250 mg, korzystnie pomiędzy 20 i 200 mg. Przy stosowaniu przez inhalację doprowadza się do pacjenta pomiędzy około 2 i 20 mg substancji czynnej. Nowe związki można stosować w zwykłych preparatach jako tabletki, drażetki, kapsułki, opłatki, proszki, granulaty, roztwory, emulsje, syropy, aerozole inhalacyjne, maści, czopki.

Poniższe przykłady pokazują niektóre możliwości dla preparowania postaci do podawania.

Przykłady preparatów

1. ra/eiko*

Skad:

substancja czynna według wynalazku 20 części wagowych kwas steoeynywu ⁰ części wagowych cukier gronowy 474 części wagowycłi

Sprzgrabio się w zwykły sposób na tabletki o ciężioge 500mg. Można ewentualnie zowoetość dubstanzji azynnej zwiększyć albo zmniejszać i odpowiednio zmniejszyć albno zw^hawyć dość cukru gronowego.

2^l Czopki

ShCd:

eubstozcja cyuzno według wynalazku 100 cczścć wgygwgap laktoza, s^ouoszkowoza ^ο° waogw^gah motto kakaowe 1555» ucz^ wwyjowych

Składniki ^—0510 się w zwykły sposób na czopki o ciężarce F7 g.

3. Proszek do inhalacji

Mili·ozizowozym proszkiem substancji czynnej (związek o wyorye Γ; wielkość cząstek _około 0,5 do 7 pan zacełnio się twarde kopsu&i żelatynowe w ilo^epi 5 ewenćuolnie h ohdatkirm mikroni^owanej laktoęy. Proszek wziewo -^ly ze ewykłuch urządzeń in^geⁱacajzych, n^o. według DE-A 3 345 722.

Związki według wyzaιloyhu bonano między izzymi no ich w zostęputącypZ tytoch.

o) T-st wi^yzania receptorów U937 / LTB4

ΌΛο-οζϊ- °H-LTB^- (3zM) no ży wotnych komórkach U937 (zróPnipowoze, ludzkie monocytowe lino komórkowe z ζζΟογΟΙζϊ- f^gzkcjozniąc^ymi (expnmiertez) rzcyptoram^l LTB4) Zayoj_e soę p-zyy wzrmpjącg jtężen^te bomonej· iubsioząji zależnie o^y dowUni (ίηΒώοΟο 2 0^^ pyyy 0°C). Po ynnz^tyⁱyt^on zieywi^ezaze^yo 3H-LTB₄ drogą °-ζοζΟϊ membranowej okre^ylo rię i^toCciowo radi00keaWzość zw^toyynego kompleksu receptoe LTB^H-LTIŁ przow pomiar spyztyⁱocyezy. OyZ.₀ ^0ByZi_y pogizowzyJwo (siełyj Zymowaz^ja Ki) nystępowlło ceyez powtaytajoce się p-pystoBreywej wypo-cⁱg do wartości coyiⁱarowej (crograIy: s^p-yePena równow^eo0 ιη^ _no kemputy-zy Wang).

b) Agreganja obojętnochłonnych granulocytów świnki morskiej

Mrowono prtey LTB₄ in vitro (wzrost peyecuszczolzości ćwiotł_{o w 0}greg_omet_rze, rejytrotmy w mm; każde doCwiadcyyniy oznaczano podwójnie); h_0mow0m_e 2 mińmy p_oi_nh_uB₀cji _z Badoną yuBsiazcjo w wldadzie celiniol/DM^o O.

173 780

c) IndukIWirna leunotriskem B₄ kcumu1acje gj-ajulocytów ybojętnochłonnhco. w uchw myszy

Ocena obojętwochłonnego dopływu przez fotometryczwy pomia (mOD/min) aktywności mielopkroksyduzy (Brαalky i inni: J. Invest. Dermatol. 78, 2©6, 1982) w skórze ucha. Powiększenie 6 godzin po miejscowym potraktowaniu lewego ucha przy użyciu LTBą (obustronnie po 250 wg) wobec prawego ucha (2 x 5 pl acetonu jako rozpuszczalnika). Dawka substancji per os w i% tylozie 300,30 minut przed pobudzeniem LTBą.

* wiązanie receptora UP937-8 Ki /oM/ (1) ♦* ^{* ***} LTBą - ind, Neutroph. Aggr. EKjo /μΜ (2) *** LTBą - ind. Neutroph. Akkum. p.o. ED50/mg/kg/

Wiązanie receptora H-LTBą na komórkach śledzionowych świnek morskich w obecności 10% osoczu krwi dawało wartości Ki wynoszące po części daleko poniżej 1 pM, zwłaszcza pomiędzy 0,2 i 0,02. Hamowanie indukowanej przez LTBą przez LTBą agregacji grawulocytów obojętnocHow^^ dało wartości EC50 pomiędzy około 0,5 i 0,05 pM.

173 780

Należy podkreślić związki według przykładu 1 i 4 oraz nr 9,10 12,17,18,20,21 z tablicy I, nr 1 z tablicy 13, nr 2 z tablicy III.

Poniższy przykład przedstawia możliwości wytwarzania związków według wynalazku.

Przykład a)4-[(4-acetylofenoksy)-butoksy]-benzamidoksym

W 30θ ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 45,6 g (0,3 mola) 4-hydroksybenzamidoksymu i 81,3 g (0,3 mola) 4-bromo-butoksyacetofenonu. Po dodaniu 55,2 g (0,4 mola) bezwodnego węglanu potasu ogrzewa się przez 2 godziny w 80°C. Odsącza się pod próżnią nieorganiczne sole, zatęża pod próżnią i przekrystalizowuje z acetonitrylu.

Wydajność: 47,8 g temperatura topnienia: 164,5-165,5°C.

b) Metanosulfonian 3-[4-(4--a;etylofenoksy)butoksy]benzamidyn; 47,8 g związku zsyntetyzowanego według a) rozpuszcza się w 10-krotnej ilości metanolu przy dodaniu obliczonej ilości kwasu metanosulfonowego. Po dodaniu niklu Raney’a uwodornia się przy 0,5 MPa (5 barach) aż do zakończenia pobierania wodoru. Sączy się pod próżnią, oddestylowuje rozpuszczalnik pod próżnią i przekrystalizowuje z etanolu.

Wydajność: 45,2 g temperatura topnienia: 204-204,5°C.

Odpowiednio do powyższych sposobów można otrzymać dalsze związki o wzorze I. Niżej Ac oznacza CH3CO-.

Tabela 1

Związki o wzorze <^CH2>b

aa)

Temp. topn. (°C) (chlorowodorek)

240

209-10

143

173 780

173,780

173 780

Tabela 3

Związki o wzorze

Nr	A'	X'1	X'2	Temp. topn. (°C) (chlorowodorek)
1	ch₂-ch=ch-ch₂	0	0	215-8
2	ftjCCO, b	0	0	196-202
3	_PH ch₂-ch-ch₂	0	0	205-9
4		0	0	183

Tabela 4

Związki o wzorze

Ac

Gd) ^b ⁰ ~ ~

Nr	Rb	Ri	R2	R4	Temp. topn. (°C) (chlorowodorek)
1	Z'” 3-C	H	H	H	174-6

173 780

CR Tabela 5

Nr	R	a	b	Temp. topn. (°C)
1	H	0	1	178-80 (chlorowodorek)
2	H	1	1	248-51 (chlorowodorek)
3	H	1	2	248-251
ą	ch₃	0	i	176-8 (chlorowodorek)
5	^CH3	i	i	236-ąO (metanosulfonian)
⁶	^n-C4^H9	0	i	144-7 (chlorowodorek)

173 780

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o wzorze ogólnym I *2 . Λ (I), NH w którym

R1 i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, CF3, chlorowiec, R5, OR5, COR6, SRó, SORó, SO2R0, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -CRg=CHCH=CH-, -CH=CRg-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH)m-, -NHCO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez C1-C4-alkil,

R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, ORó, CORó, SRó, SORó, SO2Ró, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,

R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, Ci-C4-alkoksyl,

R5 oznacza H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-CU-alkil, Ci-Cr-aikoksyl albo przez C2-C5-acyl,

Ró oznacza Ci-Ci2--aLk.il, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-Cu-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

R7 oznacza H ibo Ci-Ci2--0kil,

Rg oznacza C2-C5-acyl,

A oznacza jedną z grup

Xi-Ai-X2 (II)

Χ2-Α2-Χ3 (ΠΙ)

Χ4-Α2-Χ2 (IV) (CH2)i-2-NH-CO-(CH2)i-3-X2 (V)

-CH=CH-A2-X2 (VI)

B oznacza CH=CH, CH=N, S albo

Ai oznacza Ca-Cu-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C--CH2 albo

A2 oznacza Ci-Cs-alkilen,

Xi oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2, Χ2 oznacza O, NH, S,

Χ3 oznacza NH-CO, CO-NH, SO2-NH,

X oznacza NH-CO, CO-NH, NH-SO2, SO2-NH jako racematów, w enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako par diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolnych zasad albo jako soli, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamiermy tym, że amidooksym o wzorze

Λ

R,

R„

A-fP

NH?

(XIX) w którym

A, B i Rido R4 mają znaczenie podane powyżej, redukuje się do odpowiedniej amidyny.
2. SposóS według zastrz. a, zn imienny tym, żem, przw^dku odkymy wania nowych związków o wzorze F

RjR, NH r₃ U NHj (Γ) w którym

Ri i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, R7, OR7, COR<>, albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CRs-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2-CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-Ch-alkil,

R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, OR$, CORć, SRć, SORe, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,

R5 oznacza H, C i-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-aIkil, Ci-C4--^lkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

Rć oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C^alkil, Ci-C4-aakoksyl albo przez C2-C5-acyl,

R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,

Rb oznacza C2-C5-ocu1, i

A oznacza grupę

Χ1-Α1-Χ2 (Π) przy czym

Ai oznacza C2-C4-aIkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-COCH2 albo

Xi oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO albo CH2,

Χ2 oznacza O, NH, S jako racematów, w enancjomeracznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualniejako par diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolnych zasad albo jako soli, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, amidooksym o wzorze

17378© w którym A, i Ri do R3 mają znaczenie podane powyżej redukuje się do odpowiedniej amidyny.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze XIX lub XIX’, w którym

R1/R2/R3 mają znaczenia C₂-C5-acyl/H/H; C6H5CO/H/H; Ci-Cą-alkil/H/H; Ci-Cą-alkil/OH/H; C^-Cs-acyl/Ci-Ct-alkil/H; C₂-C5-acyl/OH/Ci-C4-alkil; OH/C₂-C5-acyl/Ci-C4-alkil.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze XIX lub XIX’, w którym

A oznacza

O-(CH₂)₂-O, O-(CH₂)₄-O, albo OCH₂ CH₂O
5. SposóS weóbig zasbg . 1 stlbo 2, lbia2iiemmtyKn,żeredukuje się amidooksym o wzorce XIX lub XIX’, w którym grupę *3 stanowi acetylofenyl.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukuje się o wzorze XIX, w którym grupę
7. Sposób webłuw dsugrz. s, ^{że w} przwpadku węSwgreίmid iowy^ związków o wzorze I (I”)

173 780 w którym a oznacza 0 b oznacza 1 albo 2

R oznacza Ci-Cą-alkil, wodórjako wolnych zasad albojako soli addycyjnych w kwasami, amidooksym o wzorze VII w którym R, a i b mają powyższe znaczenie, redukuje się do odpowiedniej amidyny.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII, w którym R oznacza H, CH3 albo C2H5, a oznacza 0 i b oznacza 1.
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII, w którym a oznacza 0, b oznacza 2 i R oznacza CH3.
10. Sposóbwytwarzirnia nowych pochodnych amidynyowzoize I

OR /-=\ 1

0-(0^-0^)5-0-(0^)^-0 /W

NH n-C-,Η, (I”) w którym a oznacza 1 b oznacza 1 albo 2

R oznacza Ci-Cą-alkil, wodór jako wolnych zasad albo soli addycyjnych z kwasami, zmarmieimy tym, że amidooksym o wzorze VII

OR n-C₃H₇

0-(0^-0^)5-0-(0^ w którym R, a i b mają powyższe znaczenie, redukuje się do odpowiedniej amidyny.
11. Sposób według zastrz. l0, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII, w którym a oznacza 1, b oznacza 1.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII, w którym R oznacza H, CH3, albo C2H5, a oznacza 1 i b oznacza 1.