PL166660B1 - Sposób wytwarzania 7-hydroksy-4-metylokumaryny - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania 7-hydroksy-4-metylokumaryny, oparty na reakcji rezorcyny z estrem etylowym kwasu acetylooctowego w środowisku alkalicznym, znamienny tym, że reakcję tę prowadzi się w stężonym roztworze metanolowym metoksylanu sodu, zawierającym wodorot-lenek sodu, w temperaturze około 70°C, w czasie kilku godzin, przy czym na 1 mol rezorcyny stosuje się 1,3 -1,6 mola estru etylowego kwasu acetylooctowego i 1,8 - 2,2 mola czynnego sodu, a po zakończonej reakcji dodaje się wody, produkt wytrąca się rozcieńczonym roztworem kwasu nieorganicznego, odsącza go i oczyszcza za pomocą krystalizacji alkoholowej w obecności małych ilości amoniaku.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 7-hydroksy-4-metylokumaryny, która jest substancją farmakologicznie czynną o znanej międzynarodowej nazwie Hymecrome.

Znane są od dawna sposoby wytwarzania 7-hydroksy-4-metylokumaryny.

Według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 201 421 przez mieszaninę zawierającą kwas octowy, rezorcynę i ester etylowy kwasu acetylooctowego przepuszcza się gazowy chlorowodór, pozostawia mieszaninę przez 1 dzień, odsącza produkt, rozpuszcza go w roztworze wodnym amoniaku, wytrąca kwasem nieorganicznym i ponownie odsącza. Wydajność wynosi 89%. Sposób o podobnie wysokiej wydajności jest opisany w Organie Syntesis 21, 23 1941; polega on na tej samej reakcji, przeprowadzonej w stężonym kwasie siarkowym. W polskim opisie patentowym nr 104 738 omawianą reakcję przeprowadza się w warunkach opisanych w Organie Syntesis jak wyżej, z tą różnicą, że użyto dodatkowo chlorku cynku jako katalizatora. Jednakże sposób ten nie prowadził do farmakopealnej czystości produktu, który poddawany był oczyszczaniu za pomocą ekstrakcji chlorobenzenowej według polskiego opisu patentowego nr 129 772.

W celu dalszej poprawy jakości 7-hydroksy-4-metylokumaryny wprowadzono do przemysłu, dawno opisany w literaturze sposób, polegający na reakcji rezorcyny z wymienionym wyżej estrem, przeprowadzanej w etanolowym roztworze etoksylanu sodu, o wydajności około 60%. Obecnie stwierdzono, że reakcję rezorcyny z estrem etylowym kwasu acetylooctowego można przeprowadzić w stężonym roztworze metoksylanu sodu, zawierającym wodorotlenek sodu z dobrą wydajnością, ponad 80%, znacznie poprawiając jakość produktu, kiedy jego krystalizację z alkoholu przeprowadzi się w obecności małych ilości amoniaku.

Sposób według wynalazku polega na tym, że reakcję rezorcyny z estrem etylowym kwasu acetylooctowego prowadzi się w stężonym metanolowym roztworze metoksylanu sodu, korzystnie około 40%, zawierającym nie więcej, jak 5% wodorotlenku sodu, w temperaturze około 70°C, w czasie kilku godzin, przy czym na 1 mol rezorcyny stosuje się 1,3 - 1,6 mola estru i 1,8 - 2,2 mola czynnego sodu, a po zakończeniu reakcji dodaje się wody, produkt wytrąca się za pomocą kwasu nieorganicznego, odsącza go i oczyszcza za pomocą krystalizacji alkoholowej w obecności małych ilości amoniaku.

Szczegóły wykonania podano w przykładzie.

Przykła d. Z 225 ml około 2,6 N roztworu handlowego metoksylanu sodu, zawierającego około 1,5% wodorotlenku sodu (lub z rozpuszczonego 31,5g stałego metoksylanu sodu w 200 ml metanolu) oddestylowuje się 140 ml metanolu. Mieszaninę chłodzi do 40 - 45°C, dodaje 35g rezorcyny, wkrapla 62g estru etylowego kwasu acetylooctowego w czasie około 25 minut, następnie ogrzewa w łaźni wodnej w temperaturze 70 - 75°C przez 5 godzin. Do próby wlewa 250 ml wody, dodaje 0,25g hydrosulfitu i wytrąca produkt rozcieńczonym roztworem kwasu

16(6660 siarkowego (1:3). Odsączony produkt, przemyty wodą, rozpuszcza się w 180 ml 90% etanolu lub w 220 ml 90% izopropanolu, dodaje 0,2 ml 25% roztworu amoniaku, ogrzewa, dodaje węgla aktywnego i sączy w temperaturze 75 - 80°C. Po oziębieniu i przemyciu alkoholem oraz wysuszeniu otrzymuje się około 42g produktu o czystości farmakopealnej.

166 660

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania 7-hydroksy-4-metylokumaryny, oparty na reakcji rezorcyny z estrem etylowym kwasu acetylooctowego w środowisku alkalicznym, znamienny tym, że reakcję tę prowadzi się w stężonym roztworze metanolowym metoksylanu sodu, zawierającym wodorotlenek sodu, w temperaturze około 70°C, w czasie kilku godzin, przy czym na 1 mol rezorcyny stosuje się 1,3 - 1,6 mola estru etylowego kwasu acetylooctowego i 1,8 - 2,2 mola czynnego sodu, a po zakończonej reakcji dodaje się wody, produkt wytrąca się rozcieńczonym roztworem kwasu nieorganicznego, odsącza go i oczyszcza za pomocą krystalizacji alkoholowej w obecności małych ilości amoniaku.