PL166061B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydów - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydówInfo
- Publication number
- PL166061B1 PL166061B1 PL28931791A PL28931791A PL166061B1 PL 166061 B1 PL166061 B1 PL 166061B1 PL 28931791 A PL28931791 A PL 28931791A PL 28931791 A PL28931791 A PL 28931791A PL 166061 B1 PL166061 B1 PL 166061B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- dimethoxytriphenylmethyl
- catalyst
- formula
- isopropoxyacetyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych pochodnych
nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym
Z oznacza atom wodoru lub grupę blokującą
funkcję 5'-hydroksylową, a B oznacza
grupę o wzorze 2, 3, 4, w których R oznacza
grupę blokującą funkcję egzoaminową lub
atom wodoru, albo B oznacza grupę o wzorze
5, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym
6, w którym Z oznacza grupę blokującą
funkcję 5'-hydroksylową, a B oznacza grupę o
wzorze 2,3,4 lub 5, w których R oznacza grupę
blokującą funkcję egzoaminową poddaje się
reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 7, w
których X oznacza atom chlorowca, grupę
dialkiloaminową, morfolinową, pirolidynową
lub piperydynową, korzystnie wobec katalizatora,
a następnie z czynnikiem wprowadzającym
siarkę, ewentualnie usuwa się grupy blokujące
i ewentualnie produkt rozdziela się na
diastereoizomery
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję 5'-hydroksylową, a B oznacza grupę o wzorze 2, 3, 4, w których R oznacza grupę blokującą funkcję egzoaminową lub atom wodoru albo B oznacza grupę o wzorze 5.
Nowe pochodne nukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym Z i B, mają wyżej podane znaczenie znajdują zastosowanie do wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów o działaniu terapeutycznym oraz służących do badań nad oddziaływaniem DNA z białkami, których syntezę przedstawiono w opisie patentowym nr P 28*9316 opublikowanym w BUP 24,/92.
Nie opisano dotychczas pochodnych nukleozydów, które miałyby zastosowanie do bezpośredniej syntezy tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza grupę blokującą funkcję 5'-hydroksylową, a B oznacza grupę o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w
166 061 których R oznacza grupę blokującą funkcję egzoaminową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 7, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę dialkiloaminową, morfolinową, pirolidynową lub piperydynową, korzystnie wobec katalizatora, a następnie z czynnikiem wprowadzającym siarkę i ewentualnie usuwa się grupy blokujące w znany sposób. Otrzymany produkt, w razie potrzeby, rozdziela się na diastereoizomery.
Do zabezpieczania grup 5'-hydroksylowych można stosować różne znane grupy blokujące. Korzystne są grupy, takie jak acylowa, 4,4'-dimetoksytrifenylometyIowa, 4-metoksytrifenylometylowa, trifenylometylowa, benzylowa, trialkilosililowa i podobne.
Do ochrony grup egzoaminowych można stosować dowolne grupy znane w chemii nukleotydów, korzystnie grupę izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową fenoksyacetylową, (dialkiloamino)metylenową, (dialkiloamino)etylidenową i podobne.
Reakcję związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7 można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym, np. chlorku metylenu. Katalizatorem tej reakcji może być katalizator kwasowy, np. 1-H-tetrazol, lub zasadowy, np. trójetyloamina, gdy X = chlorowiec, a czynnikiem wprowadzającym siarkę, np. siarka elementarna, 1,1-diokso-3H-1,2-benzoditiol-3-on lub dwusiarczki acylowe.
Jak już wspomniano, nowe pochodne nukleozydów są jedynymi związkami umożliwiającymi bezpośrednią syntezę tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów. W celu przeprowadzenia stereoselektywnej syntezy tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów, związek o wzorze 1, w którym Z, B i R mają powyższe znaczenia, rozdziela się na diastereoizomery (szybciej migrujący i wolnej migrujący) za pomocą chromatografii.
Wynalazek ten ilustrują niżej podane przykłady.
Przykładl . N6-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksyadenozyno-3'-0-(2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolan.
mmol Ns-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksyadenozyny i 1 mmol 1-H-tetrazolu suszono pod wysoką próżnią w temperaturze 50°C.
Rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml) i dodano mieszając, 2-diizopropyloamino-1,3,2-oksatiafosfolan (1,1 mmol). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, następnie dodano 10 mmoli siarki elementarnej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i oczyszczono na kolumnie z żelem krzemowym. Wydajność 90%.
δ ppm 31 P NMR 103, 62; 103,58 (CeDe), 85% H3PO4 jako wzorzec zewnętrzy.
Przykład II. N4-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksycytydyno-3'-0-(2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolan.
Postępując analogicznie jak w przykładzie I otrzymano produkt z wydajnością 88%. δ ppm P NMR 104,38; 104,36 (0^6), 85% H3PO4 jako wzorzec zewnętrzy.
Przykład III. N2-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksyguanozyno-3'-0-(2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolan.
Postępując analogicznie jak w przykładzie I otrzymano produkt z wydajnością 72%. δ ppm 31 P NMR 103,66; 103,50 (C6D6), 85% H3PO4 jako wzorzec zewnętrzny.
Przykład IV. 5'-O-(4,4,-dimetoksytrifenylometyloy-tymidyno-3'-(0-2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolan.
Postępując analogicznie jak w przykładzie I otrzymano produkt z wydajnością 92%.
ppm 31P NMR 104,14; 104,12 (C6D6), 85% H3PO4 jako wzorzec zewnętrzy.
Przykład V. Rozdział produktów z przykładów I-IV.
Na kolumnę o wymiarach 200 X 60 mm zawierającą żel krzemionkowy Kiesegel 60 H wprowadza się 1 g produktu. Warunki rozdziału podano w tabeli.
166 061
Tabela
Przykład | Eluent | Izomer bardziej mobilny | Izomer mniej mobilny | |
I | octan etylu | 2 | 300 mg | 250 mg |
heptan | 1 | δ ppm 103,58 | δ ppm 103,62 | |
II | octan etylu | 1 | 350 mg | 200 mg |
chlorek metylenu | 1 | δ ppm 104,36 | δ ppm 104,38 | |
III | octan etylu | 8 | 230 mg | 150 mg |
chlorek metylenu | 2 | δ ppm 103,50 | δ ppm 103,66 | |
metanol | 0,2 | |||
IV | octan etylu | 1,5 | 350 mg | 200 mg |
heptan | 1 | δppm 104,12 | δppm 104,14 |
Czystość izomeryczną sprawdzano za pomocą 31 P NMR.
wzór i
wzór 5
wzór 6
Ρ-Χ wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję S'-hydroksylową, a B oznacza grupę o wzorze 2, 3,4, w których R oznacza grupę blokującą funkcję egzoaminową lub atom wodoru, albo B oznacza grupę o wzorze 5, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 6, w którym Z oznacza grupę blokującą funkcję 5'-hydroksylową, a B oznacza grupę o wzorze 2,3,4 lub 5, w których R oznacza grupę blokującą funkcję egzoaminową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 7, w których X oznacza atom chlorowca, grupę dialkiloaminową, morfolinową, pirolidynową lub piperydynową, korzystnie wobec katalizatora, a następnie z czynnikiem wprowadzającym siarkę, ewentualnie usuwa się grupy blokujące i ewentualnie produkt rozdziela się na diastereoizomery.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Ne-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksyadenozynę poddaje się reakcji z 2-dialkiloamino-1,3,2-oksatiafosfolanem wobec katalizatora, a następnie z czynnikiem wprowadzającym siarkę i wytwarza się Ne-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksyadenozyno-3'-0-(2-tiokso)1,3,2-oksatiafosfolan.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że N4-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksycytydynę poddaje się reakcji z 2-dialkiloamino-1,3,2-oksatiafosfolanem wobec katalizatora, a następnie z czynnikiem wprowadzającym siarkę i wytwarza się N-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksycytydyno-3'-0-(2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolan.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że N2-izopropoksyacetylo-5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)-2'-deoksyguanozynę poddaje się reakcji z 2-dialkiloamino-1,3,2-oksatiafosfolanem wobec katalizatora, a następnie z czynnikiem wprowadzającym siarkę i wytwarza się Na-izopropoksyacetylo-5'-O-(4,4'-dimetoksytrifeny'ometyl0)-2'-d.eoksyguanozyno-3'-O-(2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolan.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)tymidynę, poddaje się reakcji z 2-dialkiloamino-1,3,2-oksatiafosfolanem wobec katalizatora, a następnie z czynnikiem wprowadzającym siarkę i wytwarza się 5'-0-(4,4'-dimetoksytrifenylometylo)tymidyno-3'-0-(2--t iokso^L 1,3,2-oksatiafosfolan.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że stosuje się katalizator kwasowy.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizator zasadowy.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL28931791A PL166061B1 (pl) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydów |
US07/826,929 US5512668A (en) | 1991-03-06 | 1992-01-23 | Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates |
AT92301950T ATE174341T1 (de) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | Verfahren und verbindungen für die festphase- synthese von oligonukleotiden und analogen |
DE69227793T DE69227793T2 (de) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | Verfahren und Verbindungen für die Festphase-Synthese von Oligonukleotiden und Analogen |
EP92301950A EP0506242B1 (en) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | Method and compounds for solid phase synthesis of oligonucleotides and oligonucleotide analogs |
JP08301892A JP3207915B2 (ja) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | オリゴヌクレオチドとオリゴヌクレオチド類似体の固相合成のための方法と化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL28931791A PL166061B1 (pl) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydów |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL289317A1 PL289317A1 (en) | 1992-11-30 |
PL166061B1 true PL166061B1 (pl) | 1995-03-31 |
Family
ID=20053946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL28931791A PL166061B1 (pl) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydów |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL166061B1 (pl) |
-
1991
- 1991-03-06 PL PL28931791A patent/PL166061B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL289317A1 (en) | 1992-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5341956B2 (ja) | ボラノホスフェートモノマー | |
Dörper et al. | Improvements in the phosphoramidite procedure for the synthesis of oligodeoxyribonucleotides | |
US4845205A (en) | 2,N6 -disubstituted and 2,N6 -trisubstituted adenosine-3'-phosphoramidites | |
US5278043A (en) | Ruthenium-lumazine energy transfer systems | |
EP0090789A1 (en) | Chemical DNA synthesis | |
JPH0812697A (ja) | 新規ポリヌクレオチド | |
JPH0631305B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
JPS6250479B2 (pl) | ||
WO1993001204A1 (en) | Method and compounds for rna synthesis | |
AU711814B2 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
EP0422090B1 (fr) | Derives de nucleosides utilisables pour la synthese d'oligonucleotides marques, oligonucleotides obtenus a partir de ces derives et leur synthese | |
Sekine et al. | Proton-block strategy for the synthesis of oligodeoxynucleotides without base protection, capping reaction, and P− N bond cleavage reaction | |
Yao-Zhong et al. | Synthesis and duplex stability of oligodeoxynucleotides containing 6-mercaptopurine | |
Uznanski et al. | The isopropoxyacetic group for convenient base protection during solid-support synthesis of oligodeoxyribonucleotides and their triester analogs | |
Sedlák et al. | Synthesis and 15N NMR characterization of 4‐vinylbenzyl substituted bases of nucleic acids | |
Pon et al. | Necessary protection of the O6-position of guanine during the solid phase synthesis of oligonucleotides by the phosphoramidite approach | |
PL166061B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych nukleozydów | |
JPS59502025A (ja) | オリゴヌクレオシドホスホネ−トの製造法 | |
US6750335B2 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
Boryski | A Novel approach to synthesis of 2′-deoxy-β-D-ribonucleosedes via transglycosylation of 6-oxopurine ribonucleosides | |
JPS6270391A (ja) | 保護されたオリゴヌクレオチドの製造法 | |
Clivio et al. | Synthesis of deoxydinucleoside phosphates containing 4-thio substituted pyrimidine nucleobases | |
KR100228606B1 (ko) | 올리고뉴클레오티드의 화학적 합성 방법 | |
Nagyvary et al. | The synthesis of 5′ thioanalogs of polydeoxyribonucleotides | |
JP4814084B2 (ja) | ボラノホスフェートモノマーおよびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080306 |