PL165986B1

PL165986B1 - Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny

Info

Publication number: PL165986B1
Application number: PL29130691A
Authority: PL
Inventors: Maciej Pawlowski; Maria Gorczyca; Teresa Bobkiewicz-Kozlowska; Alfons Chodera; Aleksander Mrozikiewicz
Original assignee: Pan Instytut Farmakologii
Priority date: 1991-08-01
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 1995-03-31
Also published as: PL291306A1

Abstract

Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7- -hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 7-e-hydroksy-y-chloropropylo8-aminoteofilinę o wzorze 2 ze stechiometryczną ilością morfoliny w obecności wodorotlenku potasowego w środowisku etanolu.

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1.

Związek opisany wzorem 1, otrzymany sposobem według wynalazku wykazuje działanie na układ krążenia, w szczególności działa hypotensyjnie i w związku z tym może znaleźć zastosowanie w terapii.

Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1, polega według wynalazku na tym, że poddaje się reakcji 7-^-hydroksy-y-chloropropylo8-aminoteofilinę o wzorze 2 ze stechiometryczną ilością morfoliny w obecności wodorotlenku potasowego w środowisku etanolu.

Substrat 7-e-hydroksy-y-chloropropylo-8-aminoteofilinę o wzorze 2, korzystnie wytwarza się z opisanej wcześniej w literaturze 7-e-hydroksy-y-chloropropylo-8-bromoteofiliny o wzorze 3 (Eckstein M.; Dissert. Pharm. 1962, 14, 425) w reakcji z amoniakiem w roztworze dioksanowowodnym, w temperaturze pokojowej lub z 6-chlorometylo-1,3-dimetylo-2,4-diokso-1,2,3,4,6,7heksahydrooksazolo-[2,3-f]-puryny o wzorze 4 (Harsanyi K., Szebeni R., Korbonits D.; Journal f. pract. Chem. 1975,375,745) w reakcji z amoniakiem w roztworze etanolowo-wodnym w temperaturze 90-100°C pod ciśnieniem w autoklawie.

Otrzymaną sposobem według wynalazku zasadę związku opisanego wzorem 1 cechuje ograniczona rozpuszczalność w wodzie. Zasadę 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny przeprowadza się w chlorowodorek przez zadanie roztworem stężonego kwasu solnego, odparowanie nadmiaru kwasu pod próżnią i wykrystalizowanie soli z roztworu etanolowego, lub przez wysycenie etanolowej zawiesiny zasady gazowym chlorowodorem do odczynu kwaśnego. Chlorowodorek opisany wzorem 1 uzyskany w ten sposób jest dobrze rozpuszczalny w wodzie.

Tożsamość związków o wzorze 1, 2, 3 i 4 potwierdzono wynikami analizy elementarnej oraz widmami UV. Czystość otrzymanych preparatów badano techniką chromatografii cienkowarstwowej.

Związek opisany wzorem 1, otrzymany sposobem według wynalazku, oznaczony dalej jako preparat P23 wykazuje działanie na układ krążenia, w szczególności działa hypotensyjnie i w związku z tym może znaleźć zastosowanie w terapii.

We wstępnych badaniach farmakologicznych oznaczono wpływ tego związku na podsta wowe parametry układu krążenia i układu oddechowego tj. ciśnienie tętnicze krwi, częstość pracy serca, częstość i głębokość oddechu oraz wpływ na obwodowe naczynia krwionośne i oskrzela.

165 986

Związek P 23 podawany dożylnie w dawce 10 mg/kg c.c. u szczurów, obniża ciśnienie tętnicze krwi, skurczowe o 5% bezpośrednio po podaniu. Działanie to nasila się w trakcie badania i wynosi po 60 minutach od chwili podania preparatu: 25% dla ciśnienia skurczowego i 33% dla ciśnienia rozkurczowego. Spadek ciśnienia krwi utrzymuje się do 6 godzin. Po podaniu przewlekłym 3 razy dziennie po 10mg/kg c.c. dootrzewnowo, preparat P23 zmniejsza szybkość narastania i obniża nadciśnienie spontaniczne, a także zapobiega rozwojowi i zmniejsza nadciśnienie nerkowe u szczurów SHR.

Związek P23 w dawce 10 mg/kg c.c. zmniejsza częstość pracy serca o 25% po 30 minutach od chwili podania, bradykardia ta utrzymuje się przez 60 minut. W badanej dawce preparat P23 przyspiesza oddychanie o 6% oraz zwiększa amplitudę oddechu o 25% w ciągu 60 minut badania.

Preparat P23 w dawce 10 mg/kg c.c. zmniejsza obwodowy opór naczyniowy. Związek w dawce 1-2 mg/kg c.c. zwiększa przepływ krwi przez mięsień sercowy oraz przez mięsień kończyny szczura.

Związek P23 w stężeniu 3 X 10^_4 g/cm³ wykazuje działanie bronchodilatacyjne w badaniu na izolowanej tchawicy świnki morskiej.

Najmniejsza dawka działająca hypotensyjnie (ED min.) u szczura wynosi 1 mg/kg c.c. po podaniu dożylnym i 5 mg/kg po podaniu doustnym. Toksyczność ostra (LD 50) u myszy po podaniu dootrzewnowym wynosi 2700 mg/kg c.c., po podaniu dożylnym (i.v.) u myszy 1700 mg/kg c.c., a u szczurów (i.v.) 1650 mg/kg c.c.

Preparat P23 hamuje aktywność spontaniczną u myszy w dawce 10 mg/kg c.c. po podaniu dootrzewnowym oraz wykazuje działanie antydepresyjne w teście Porsolta.

Oceniając otrzymane wyniki należy przypuszczać, że preparat P23 wykazuje działanie ośrodkowe oraz obwodowe.

Niżej przytoczone przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład I. (wytwarzanie związku o wzorze 2 ze związku o wzorze 3). Mieszaninę 7,0g (0,02 M) 7-e-hydroksy-/-chloropropylo-8-bromoteofiliny (wzór 3), 8 cm³ 25% roztworu amoniaku (0,2 M NH 3) oraz 25 cm³ dioksanu mieszano w zamkniętej kolbie reakcyjnej w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin. Wydzielony osad odsączono, przemyto bezwodnym etanolem (10-15 cm³). Uzyskany surowy produkt wygotowano z 50 cm³ bezwodnego etanolu, następnie zawiesinę pozostawiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Po odsączeniu otrzymano z wydajnością 51% 7-e-hydroksy-x-chloropropylo-8-aminoteofilinę o wzorze 2, o temperaturze topnienia 232-233°C.

Przykład II. (wytwarzanie związku o wzorze 2 ze związku o wzorze 4). Mieszaninę 1,35g (0,005 M) 6-chlorometylo-1,3-dimctylo-2,4-diokso~1,2,3,4,6,7-heksa-hydrOoksazolo-[2,3~f']puryny (wzór 4), 2,8 cm³ 25% roztworu amoniaku (0,01 M NH 3) oraz 60 cm³ bezwodnego etanolu ogrzewano w autoklawie na wrzącej łaźni wodnej w ciągu 5 godzin. Po oziębieniu, wydzielony osad odsączono i wygotowano z 15 cm³ bezwodnego etanolu jak w przykładzie I. Otrzymano z wydajnością 70% 7-e-hydroksy-x-chloropropylo-8-aminoteofilinę o wzorze 2 i temperaturze topnienia jak w przykładzie I.

Otrzymany według przykładu I i II produkt jest identyczny, co potwierdzono badaniem chromatograficznym, TLC (Kieselgel GF 254 Merck): Rf 0,09 (benzen:aceton 7:3), Rf 0,74 (benzen: aceton:metanol 1:1:1).

Analiza dla wzoru: C10 H14 N 5 O 3 Cl (ciężar cząsteczkowy 287,7)

Obliczono: C-41,74 ; H - 4,90 ; N - 24,34;

Znaleziono: C - 42,30; H - 4,89 ; N - 23,68.

UV: λ maks. 287 nm (logE 4,25) stężenie 5 X 10~⁵ M/dm³.

Przykład III. (wytwarzanie związku o wzorze 1 ze związku o wzorze 2). Mieszaninę 2,9g (0,01 M) 7-e-hydroksy-/-chloropropylo-8-aminoteofiliny (wzór 2), 0,9 g (0,01 M) morfoliny oraz 40 cm³ bezwodnego etanolu ogrzano do temperatury wrzenia mieszaniny. Następnie do klarownego roztworu wkraplano 20 cm³ 0,5 N roztworu KOH (0,56 g - 0,01 M KOH) w etanolu, utrzymując mieszaninę w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny. Po całkowitym wkropleniu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia dalsze 2 godziny. Następnie odsączono na gorąco osad KCl, a

165 986 przesącz oziębiono. Wydzielony osad odsączono i krystalizowano z metanolu. Otrzymano z wydajnością 42% 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiiinę - zasadę o wzorze 1 i temperaturze topnienia 226-228°C.

Identyczność produktu potwierdzono badaniem chromatograficznym.

Analiza dla wzoru: C14H 22N 6O4 (ciężar cząsteczkowy 338,4).

Obliczono: C - 49,69; H - 6,55; N - 24,84;

Znaleziono: C - 49,84; H - 6,34; N - 24,29.

TLC (Kieselgel GF 254 Merck): Rf 0,68 (benzen:aceton:metanol 1:1:1).

UV: λ maks. 289nm (loge 4,23) stężenie 5 X H05.M/dm³.

Przykład IV. (wytwarzanie chlorowodorku związku o wzorze 1). Do 188cm³ stężonego kwasu solnego (około 1,1 M HCl) dodawano porcjami mieszając 186 g (0,55 M) 7-^-hydroksy-ymorfolinopropylo-8-aminoteofiliny. Następnie roztwór odparowano pod próżnią do konsystencji gęstego oleju. Do pozostałości po odparowaniu dodano 700 cm³ bezwodnego etanolu. Mieszaninę ogrzewano do momentu wydzielenia osadu. Po oziębieniu, wydzielony osad odsączono, przemyto na lejku 2 X 50 cm³ bezwodnego etanolu. Po wysuszeniu otrzymano produkt, który krystalizowano z rozcieńczonego etanolu. Uzyskano z wydajnością 87% chlorowodorek 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny (P23) o temperaturze topnienia 303-304°C (rozkład).

Analiza dla wzoru: C14 H 22 NeO4 XHCl (ciężar cząsteczkowy 374,8).

Obliczono: C --4,,86; H-648; N - 22,42;

Znaleziono: 0--44,52; H-5,91; N - 22,31.

TLC (Kieselgel GF 254 Merck): 0,68 (benzen:aceton:metanol 1:1:1).

oh

H₃C-N‘^,A^_mN-CH2-ĆH-CH₂-tCo · HCl CH₃

Wzór 1

OH

-CHz-CH-CHj-Cl

H3C-N

0' ί\γ Nbb ch₃

Wzór 2

OH

CHj-CH-CHj-CI

Wzór 3

HjC~ N ^===. M CH₃

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 1.100 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 7-e-hydroksy-y-chloropropylo-8-aminoteofilinę o wzorze 2 ze stechiometryczną ilością morfoliny w obecności wodorotlenku potasowego w środowisku etanolu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 7-e-hydroksy-y-chloropropylo-8aminoteofilinę o wzorze 2, wytworzoną z 7-e-hydroksy-y-chloropropylo-8-bromoteofiliny o wzorze 3 w reakcji z amoniakiem w roztworze dioksanowo-wodnym, w temperaturze pokojowej.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 7-e-hydroksy-y-chloropropylo-8aminoteofilinę o wzorze 2, wytworzoną z 6-chlorometylo-1,3-dimetyło-2,4-diokso-1,2,3,4,6,7heksahydrooksazolo-[2,3-f]-puryny o wzorze 4 w reakcji z amoniakiem w roztworze etanolowowodnym w temperaturze 90-100°C pod ciśnieniem w autoklawie.