PL167407B1

PL167407B1 - Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny

Info

Publication number: PL167407B1
Application number: PL29130791A
Authority: PL
Inventors: Maciej Pawlowski; Maria Gorczyca; Teresa Bobkiewicz-Kozlowska; Alfons Chodera; Aleksander Mrozikiewicz
Original assignee: Pan Instytut Farmakologii
Priority date: 1991-08-01
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 1995-08-31
Also published as: PL291307A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7 -j3-hydroksy-Y-morfollnopropylo-8- aminoteofiliny o wzorze 1, znamienny tym, że pochodną 7-p-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-benzyloaminoteofiliny o wzorze 2 poddaje się nieredyktywnej debenzylacji w środowisku kwasu siarkowego do odpowiedniej pochodnej 7- β-hydroksy-Y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-β-hydroksy-ymorfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1.

Związek opisany wzorem 1, otrzymany sposobem według wynalazku, oznaczony dalej jako preparat P23 wykazuje działanie na układ krążenia, w szczególności działa hypotensyjnie i w związku z tym może znaleźć zastosowanie w terapii.

Nowa pochodna 8-aminoteofiliny, otrzymana sposobem według wynalazku o nazwie 7 - e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofilina przedstawiona jest wzorem 1.

Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że pochodną 7-β-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-benzyloaminoteofiliny o wzorze 2 poddaje się niereduktywnej debenzylacji w środowisku kwasu siarkowego do odpowiedniej pochodnej 7-β-hydroksy-y-morfolinopropylo8-aminoteofiliny o wzorze 1. Wydzielanie tego produktu reakcji prowadzi się na drodze rozcieńczenia roztworu reakcyjnego wodą, odsączenia ubocznego produktu debenzylacji, a następnie doprowadzenia roztworu do wartości pH 10-12 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku alkalicznego.

Substratem do otrzymywania związku o wzorze 1 jest 7-β-hydroksy-y-morfolinopropylo8-benzyloaminoteofilina opisana wzorem 2 i uzyskana z 7-e-hydroksy-y-chloropropylo-8benzyloaminoteofiliny opisanej wcześniej (Pawłowski M.,GorczycaM.; Pol.J.Pharmacol. 1980, 32,779), w reakcji ze stechiometryczną ilością morfoliny wobec wodorotlenku potasowego jako czynnika wiążącego wydzielający się chlorowodór, w środowisku etanolu. Produkt wydzielano z mieszaniny reakcyjnej po odparowaniu rozpuszczalnika i zadaniu pozostałości acetonem.

Otrzymaną sposobem według wynalazku zasadę związku opisanego wzorem 1 cechuje ograniczona rozpuszczalność w wodzie. Zasadę 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny można przeprowadzić w chlorowodorek przez zadanie roztworem stężonego kwasu solnego, odparowanie nadmiaru kwasu pod próżnią i wykrystalizowanie soli z roztworu etanolowego, lub przez wysycenie etanolowej zawiesiny zasady gazowym chlorowodorem do odczynu kwaśnego. Chlorowodorek związku o wzorze 1, uzyskany w ten sposób jest dobrze rozpuszczalny w wodzie.

Tożsamość związków o wzorze 1 i 2 potwierdzono wynikami analizy elementarnej oraz widmami UV. Czystość otrzymanych preparatów badano techniką chromatografu cienkowarstwowej.

167 407

We wstępnych badaniach farmakologicznych oznaczono wpływ tego związku na podstawowe parametry układu krążenia i układu oddechowego tj. ciśnienie tętnicze krwi, częstość pracy serca, częstość i głębokość oddechu oraz wpływ na obwodowe naczynia krwionośne i oskrzela.

Związek P23 podawany dożylnie w dawce 10 mg/kg c.c. u szczurów, obniża ciśnienie tętnicze krwi, skurczowe o 5% bezpośrednio po podaniu. Działanie to nasila się w trakcie badania i wynosi po 60 minutach od chwili podania preparatu: 25% dla ciśnienia skurczowego i 33% dla ciśnienia rozkurczowego. Spadek ciśnienia krwi utrzymuje się do 6 godzin. Po podaniu przewlekłym 3 razy dziennie po 10 mg/kg c.c. dootrzewnowo, preparat P 23 zmniejsza szybkość narastania i obniża nadciśnienie spontanicznie, a także zapobiega rozwojowi i zmniejsza nadciśnienie nerkowe u szczurów SHR.

Związek P23 w dawce 10 mg/kg c.c. zmniejsza częstość pracy serca o 25% po 30 minutach od chwili podania, bradykardia ta utrzymuje się przez 60 minut. W badanej dawce preparat P23 przyspiesza oddychanie o 6% oraz zwiększa amplitudę oddechu o 25% w ciągu 60 minut badania.

Preparat P23 w dawce 10 mg/kg c.c. zmniejsza obwodowy opór naczyniowy. Związek w dawce 1-2 mg/kg c.c. zwiększa przepływ krwi przez mięsień sercowy oraz przez mięsień kończyny szczura.

Związek P23 w stężeniu 5 x 10‘⁴ g/cm³ wykazuje działanie bronchodilatacyjne w badaniu na izolowanej tchawicy świnki morskiej.

Najmniejsza dawka działająca hypotensyjnie (ED min.) u szczura wynosi 1 mg/kg c.c. po podaniu dożylnym 1 5 mg/kg po podaniu doustnym. Toksyczność ostra (LD50) u myszy po podaniu dootrzewnowym wynosi 2700 mg/kg c.c., po podaniu dożylnym (i.v.) u myszy 1700 mg/kg c.c., a u szczurów (i.v.) 1650 mg/kg c.c.

Preparat P 23 hamuje aktywność spontaniczną u myszy w dawce 10 mg/kg c.c. po podaniu dootrzewnowym, oraz wykazuje działanie antydepresyjne w teście Porsolta.

Doceniając otrzymane wyniki należy przypuszczać, że preparat P23 wykazuje działanie ośrodkowe oraz obwodowe.

Niżej przytoczone przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. (wytwarzanie związku wyjściowego - 7-p-hydrkksy-Y-morfolinpprppylo8-benzyloaminoteofiliny). Mieszaninę 566,7g (1,5 M) 7-β-hhdroksy-γ-chloroprophlo-8-benzyloaminotenfiliny, 130,7 (1,5 M) morfoliny oraz 1000 cm' 96° etanolu ogrzano do wrzenia mieszając.

Następnie wkraplano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia mieszaniny roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 84g (1,5 M) KOH w 100 cm³ wody i rozcieńczenie 2000 cm³96° etanolu, mieszając. Po wkropleniu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem wciągu dalszych 3 godzin. Następnie odsączono od wydzielonego KCl, przesącz odparowano do konsystencji gęstego oleju pod próżnią. Do pozostałości po odparowaniu dodano 500 cm3 acetonu, całość ogrzano do wrzenia, a następnie ochłodzono i wymrożono w temperaturze około -15°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto na lejku zimnym acetonem (3 x 50 cm3). Biały, krystaliczny produkt suszono w temperaturze pokojowej. Otrzymano 572g (89%) produktu o temperaturze topnienia 114-119°C będącego 7-β-hydroksy-γ-morfolinnpropylo-8-benzyloaminoteofiliną.

Próbkę (15g) otrzymanej zasady zadano 20 cm^J stężonego kwasu solnego, uzyskany roztwór odparowano do sucha pod próżnią, do pozostałości dodano 100 cm3 bezwodnego etanolu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia do całkowitego rozpuszczenia. Po oziębieniu wydzielony osad odsączono i krystalizowano z bezwodnego etanolu. Otrzymano z wydajnością 80% chlorowodorek 7-β-hydroksy-γ-morfolinopropylo-8-benzylnaminoteofiliny o temperaturze topnienia 203-205°C.

167 407

Analiza dla wzoru: C12H 2sN 6O4 x HCl (ciężar cząsteczkowy 464,9).

Obliczono: C - 54,44; H-6^9 ; N- 18,08;

Otrzymano: C - 54,83; H - 6,56; N - -7,83.

TLC (Kleselgel GF254Merck): Rf 8,89 (benzen:aceton:metanol -:-:-)

Rf8,-9 (benzen:aceton 7:3)

UV: maks. 296 nm (log 4,34) stężenie 5 x -8- M/dm³.

Przykład II. (wytwarzanie związku o wzorze -).

Do 1 -88 cm'3 98% H2SO4 dodano mieszając porcjami 557,8g (-,3 M) 7-p-hydroksy-Ymorfolinopropylo-8-benzyloaminoteofiliny (otrzymanej w przykładzie I). Uzyskano homogenny, lekko opalizujący roztwór, który pozostawiono w temperaturze pokojowej na około 24 godziny. Następnie dodano chłodząc na łaźni wodnej oraz mieszając -588 cm3 wody. Wydzielony osad odsączono, przesącz zadano roztworem - 888g NaOH w 2888 cm3 wody. Zobojętnianie jest reakcją silnie egzotermiczną; całość chłodzono na łaźni wodnej, a roztwór NaOH dodawano niewielkimi porcjami. Skontrolowano pH roztworu, w przypadku gdy pH było niższe niż -2 dodano 38% roztworu NaOH do pH -2. Wydzielony osad odsączono, odciśnięto na lejku, a następnie wysuszono w temperaturze - -0°C w ciągu 6 godzin. Uzyskany osad ogrzewano w temperaturze wrzenia z 9 dm metanolu. Nierozpuszczony na gorąco osad NaąSO4 odsączono, z przesączu po oziębieniu wydziela się osad, który odsączono 1 wysuszono w temperaturze - -0°C w ciągu 6 godzin. Otrzymano z wydajnością 63% 7-3-hydroksy-Y-morfolinopropylo-8-aminoteofilinę o temperaturze topnienia 226-228°C.

Przykład III. (wytwarzanie chlorowodorku związku o wzorze -).Do -88 cm3stężonego kwasu solnego (ok. -,- M HCl) dodawano porcjami, mieszając -86g (8,55 M) 7-β-hydroksy-ymorfolinopropylo-8-aminoteofiliny. Następnie roztwór odparowano pod próżnią do konsystencji gęstego oleju. Do pozostałości po odparowaniu dodano 788 cm'3 bezwodnego etanolu. Mieszaninę ogrzewano do momentu wydzielenia osadu. Po oziębieniu, wydzielony osad odsączono, przemyto na lejku 2 x 58 cm bezwodnego etanolu. Po wysuszeniu otrzymano produkt, który krystalizowano z rozcieńczonego etanolu.

Uzyskano z wydajnością 87% chlorowodorek 7-e-hydroksy-Y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny (P23) o temperaturze topnienia 383-384°C (rozkład).

Analiza dla wzoru: C14H22N 6O 4 x HCl (ciężar cząsteczkowy 374,8).

Obliczono: C -44,86; H-6J8 ; N - 22,42;

Otrzymano: C - 44,52; ^5,91 ; N -22,31.

TLC (Kieselgel GF254Merck): 8,68 (benzen:aceton:metanol -:-:-).

OH /Λ C^-CH-CHa-N^J) · HCl

Wzór 1

OH

O Ν N NH-CH2-C6H₅ĆH₃

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz

Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1, znamienny tym, ze pochodną 7-e-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-benzyloaminoteofiliny o wzorze 2 poddaje się nieredyktywnej debenzylacji w środowisku kwasu siarkowego do odpowiedniej pochodnej 7- β-hydroksy-y-morfolinopropylo-8-aminoteofiliny o wzorze 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze wydzielanie produktu reakcji prowadzi się na drodze rozcieńczenia roztworu reakcyjnego wodą, odsączenia ubocznego produktu debenzylacji, a następnie doprowadzenia roztworu do wartości pH 10-12 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku alkalicznego.