PL165286B1 - Sposób wytwarzania N-tlenków aromatycznych azotowych związków heterocykllcznych - Google Patents

Abstract

· Spotób watwarzania N-tlenoów aromatycznych azotowych związków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1 i ich azaanalogów, gdzie R1-R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, 1-, II- lub III-rzędową grupę alkilową, niepodstawioną lub podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, grupę alkoksylową, acylową, alkoksykarbonylową, karbamilową, cyjanową, acyloaminową, hydroksy^inometylową lub atom fluorowca, a ponadto R1-R2 lub R2-R3 i/lub R4-R5 oznaczają inny, skondensowany z pierścieniem pirydynowym pierścień aromatyczny lub heterocykliczny, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2 lub jego azaanalog, gdzie R1-R5 mają wyżej podane znaczenie, miesza się z zawiesiną adduktu mocznik -H2O2 lub urotropina - H2O2 i bezwodnika kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku organicznym, po czym wyodrębnia się produkt w znany sposób.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-tlenków pirydyn o ogólnym wzorze 1 i ich azaanalogów, gdzie R1-R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, 1-, II- lub III-rzędową grupę alkilową, niepodstawioną lub podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, grupę alkoksylową, acylową, alkoksykarbonylową, karbamoilową, cyjanową, acyloaminową, hydroksyiminometylową lub atom fluorowca, a ponadto R1-R2 lub R2-R3 i/lub R4-R 5 oznaczają inny, skondensowany z pierścieniem pirydynowym pierścień aromatyczny lub heterocykliczny. Ogólny wzór 1 dotyczy także azaanalogów pirydyn, zawierających zamiast co najmniej jednej grupy -CH w pierścieniu jeden lub więcej atomów azotu.

Związki o wzorze 1 stanowią jeden z podstawowych surowców w syntezie połączeń heterocyklicznych (m. in. w chemii środków leczniczych), z uwagi na ich podatność na podstawienie w pozycji 2- i 4- w stosunku do atomu azotu.

Dotychczas stosowane metody otrzymywania N-tlenków oparte są na utlenianiu odpowiednich związków azotowych za pomocą nadkwasów wytwarzanych w środowisku reakcji z kwasów organicznych i 30-90% H2O2 lub na utlenianiu roztworem odpowiednich, gotowych nadkwasów. W metodzie pierwszej najbardziej powszechne jest kilkugodzinne ogrzewanie substratu w mieszaninie kwasu octowego i 30% H2O2 (np. Rutgerswerke-Teerverwertung, opis patentowy francuski nr 1.376.232) lub, w przypadku substratów mniej podatnych na utlenianie, ogrzewanie w mieszaninie kwasu octowego i kwasu trifluorooctowego oraz 90% H2O2. Konieczność stosowania podwyższonej temperatury w kwaśnym środowisku przez stosunkowo długi okres czasu sprawia, że metoda ta nie jest użyteczna w przypadku substratów zawierających reaktywne podstawniki. Najpoważniejszą jednak niedogodność stanowi wyodrębnienie produktu reakcji, wymagające oddestylowania nadmiaru kwasu ze środowiska reakcji, co grozi wybuchem zatężonych nadkwasów. Niebezpieczeństwo to jest znacznie zmniejszone w przypadku reakcji prowadzonej z użyciem gotowych nadkwasów. Najczęściej używanym nadkwasem jest dostępny handlowo, kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPba), ale reagent ten jest obecnie wycofany ze względu na niebezpieczeństwa związane z jego produkcją i przechowy165 286 waniem. Zastępowany jest przez mononadftalan magnezu (MMPP) (P.Broughman et al., Synthesis, 1987, 1015). MMPP jest trwały i bezpieczny w użyciu, ale jest pięciokrotnie droższy od MCPBA, a syntezę N-tlenków prowadzi się w środowisku kwasu octowego w temperaturze 85°C.

Sposób według wynalazku pozwala na ominięcie wymienionych niedogodności, bowiem związki o wzorze 1, w których R1-R5 mają wyżej podane znaczenie, otrzymuje się z wysoką (niejednokrotnie ilościową) wydajnością, w reakcji prowadzonej w temperaturze pokojowej, z użyciem bezpiecznych i tanich reagentów w ilościach prawie stechiometrycznych. Z tego względu jest on przydatny nie tylko w skali laboratoryjnej, ale nadaje się również do stosowania w skali przemysłowej.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 i ich azaanalogów, gdzie R1-R5 mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2 lub jego azaanalog, gdzie R1-R5 mają wyżej podane znaczenie, dodaje się do zawiesiny adduktu mocznik - H2-O2 lub urotropina - H2O2 i bezwodnika kwasu ka^l^ol^^^lo^w^go w rozpuszczalniku organicznym, miesza sie, a następnie wyodrębnia produkt w znany sposób.

Jako rozpuszczalniki stosuje się polarne lub niepolarne rozpuszczalniki organiczne wybrane z grupy obejmującej alkohole, estry, etery, chlorowcowęglowodory, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne lub aromatyczne.

Proces korzystnie prowadzi się w temperaturze pokojowej 15-25°C stosując bezwodnik kwasu ftalowego w dichlorometanie, acetonitrylu lub metanolu.

Addukt mocznik - H2O2 (UHP) otrzymuje się z wysoką wydajnością według znanej procedury, np. C.Lu et al., J.Am.Chem. Soc., 63, 1507 (1941), przez krystalizację mocznika z 30% wody utlenionej.

Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład. UHP (2,92 g, 0,042 mola) i bezwodnik kwasu karboksylowego (0,015 mola) zawieszono w rozpuszczalniku (25 ml) i dodano związek o wzorze ogólnym 2 (0,01 mola), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku substratu (kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej). Następnie dodano 20% roztwór wodny Na2CO3 (25 ml), produkt ekstrahowano dichlorometanem (w przypadku amidu kwasu nikotynowego produkt odsączono) i krystalizowano. Produkty identyfikowano przez porównanie widm IR i temperatur topnienia, z odpowiednimi danymi literaturowymi lub otrzymanymi dla N-tlenków syntetyzowanych w znany sposób. Wybrane przykłady podano w tabeli.

Tabela

Substrat	Produkt	Bezwodnik	Rozpuszczalnik	Czas reakcji (godz)	Wydajnos'ć (%)
1	2	3	4	5	6
4-t-butylopirydyna	N-tlenek 4-t-butylopirydyny	octowy	CH 2 Cl2	24	66
4-t-butylopirydyna	N-tlenek 4-t-butylopirydyny	benzoesowy	CH 2 Cl2	1	50
4-t-butylopirydyna	N-tlenek 4-t-butylopirydyny	maleinowy	CH 2 Cl2	1	60
4-t-butylopirydyna	N-tlenek 4-t-butylopirydyny	ftalowy	CH 2Cl2	1	93
4-t-butylopirydyna	N-tlenek 4-t-butylopirydyny	ftalowy	CH 3OH	2	94

165 286 (ciąg dalszy tabeli)

1	2	3	4	5	6
2-pikolina	N-tlenek 2-pikoliny	ftalowy	CH 2Cl2	1	95
4,4’-bipirydyl	Di-N-tlenek 4,4’-bipirydylu	ftalowy	CH 2Cl2	24	80
Chinolina	N-tlenek chinoliny (x 1H2O)	ftalowy	CH 2Cl2	2	86
2,2’-bipirydyl	Di-N-tlenek 2,2’-bipirydylu	ftalowy	CH 2Cl2	24	98
Furo(3,2-b;2’3’-d) dipirydyna	Di-N-tlenek furo(3,2b;2’ ,3 ’ -d)dipirydy ny	ftalowy	CH 2Cl2	12	79
Fenazyna	Di-N-tlenek fenazyny	ftalowy	CH 3CN	24	80
2-chloropirydyna	N-tlenek 2-chloropirydyny	ftalowy	CH 3CN	2	92
3,5-dibromopirydyna	N-tlenek 3,5-dibromopirydyny	ftalowy	CH 3CN	2	98
Izonikotynian etylu	N-tlenek lzonikotynianu etylu	ftalowy	CH 2Cl2	4	90
Nikotynian metylu	N-tlenek nikotynianu metylu	ftalowy	CH 2Cl2	4	98
4-Acetylopirydyna	N-tlenek 4-acetylopirydyny	ftalowy	CH 2Cl2	4	95
4-cyjanopirydyna	N-tlenek 4-cyjanopirydyny	ftalowy	CH 2Cl2	4	21
Nikotynoamid	N-tlenek nikotynoamidu	ftalowy	CH 2Cl2	3	80
3-acetoamidopirydyna	N-tlenek 3-acetoamidopirydyny	ftalowy	CH 2Cl2	2	76
2-metoksypirydyna	N-tlenek 2-metoksypirydyny	ftalowy	CH 2Cl2	24	48
Oksym aldehydu pikolinowego	N-tlenek oksymu aldehydu pikolinowego	ftalowy	CH 2Cl2	6	72

165 286

165 286

R₃

WZÓR 1

R^ir^Rs

WZÓR 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 10 000 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania N-tlenków aromatycznych azotowych związków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1 i ich azaanalogów, gdzie R1-R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, I-, II- lub IH-rzędową grupę alkilową, niepodstawioną lub podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, grupę alkoksylową, acylową, alkoksykarbonylową, karbamilową, cyjanową, acyloaminową, hydroksyiminometylową lub atom fluorowca, a ponadto R1-R2 lub R2-R3 i/lub R4-R5 oznaczają inny, skondensowany z pierścieniem pirydynowym pierścień aromatyczny lub heterocykliczny, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2 lub jego azaanalog, gdzie R1-R5 mają wyżej podane znaczenie, miesza się z zawiesiną adduktu mocznik -H2O2 lub urotropina - H2O2 i bezwodnika kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku organicznym, po czym wyodrębnia się produkt w znany sposób.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się polarne lub niepolarne rozpuszczalniki organiczne wybrane z grupy obejmującej alkohole, estry, etery, chlorowcowęglowodory, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne lub aromatyczne.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze pokojowej 15-25°C stosując bezwodnik kwasu ftalowego w dichlorometanie, acetonitrylu lub metanolu.