PL158547B1 - Method of obtaining 2(4-/2-chlorobenzamido/-ethyl-/-phenoxy)-2methyl propanic acid - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych, aktyw­ nych tioestrów kwasu 4-chlorobenzoesowego o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik 2- merkaptobenzimidazolowy,2-merkaptobenzo- ksazolowy, a korzystnie 2-merkaptobenzotia- zolowy, znamienny tym, ze chlorek 4-chloro- benzoilu o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 2-merkaptobenzimidazolem, 2-merkaptobenz- oksazolem lub korzystnie z 2-merkaptobenzo- tiazolem. W zór 2 Wzór 3 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aktywnych tioestóów kwasu 4·-chlorobenzoβsOTogl, które nadają się do użycia jako półprodulrty, do wytwarzania kwasu ²- £ ⁴~l ²-/4-chlorobonzamido⁰-θtylo] -fanoltsyj· -2-motyle^rlopancfflego^, zwanego benzafibratam, o wzorze 1, przedstawionym na rysunku.

Związek o wzorze 1 jest dobrze znanym środkiem, stosowanym w nowoczesnej medycynie do zmiajszania stężenia cholesterolu i lppióów we krwi..

W znanych sposobach wytwarzania bezafibratu jako związek wyjścicwy stosuje się chlorek 4-chllrl0βnzϋllu, który jednakże, podczas dłuższego przechowywania wolno rozkłada się do kwasu kohlorobanzoesowago. W związku z tym związek ten nie nadaje się do transportu i magazynowana. Ponadto, jest to związek dosyć agresywny. Okazało się, że proces wytwarzania bezafibratu jest bardziej ekonomiczny, gdy jako związki wyjściowe stosuje się nowe związki, które wytwarza się sposobem według wynaLazku, miamicie, aktwyne tioestry kwasu 4-chlolobanzoθsowego o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik 2mirkaptlboizlmldazllowy, 2-merkaptobonzolsazolowy, a korzystnie 2-mβrkaptlbθnioliazllowy.

Sposobom według wynalazku związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej określono zna— czenie, wytwarza się przez reakcję chlorku 4-chllrl0eQzollu o wzorze 3 i 2-merkaptobonzimidazolu, 2-iθrkaptlboiZlksazllu lub korzystnie l-mθrkaptobonioltazllu. Wszystkie substancje wyjściowe są handlowo dostępne. Syntezę tioestrćw o wzorze 2 przeprowadza się w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w chlorku iieylonu,i obecności zasa^dy, korzystnie trkty^aminy^, w temperaturze od O°^{C d}o ^mppratury wrzenia rozpuszczalnika. korzystnie w temperaturze wrzenia chlorku mabylenu. Nowe tl^oostry o wzorze 2, które wytwarza się przez reakcję chlorku 4-ihlorobenzoίlu i 2l-iθrkaptlObiziiidazllu lub Z-meΓkaptlOez₁eksazolu lub l-merkaptlbθQZOllazolu w obecności alkaliów, korzystnie tr·eatyOomiiiy, są stałymi, stabilnymi, nieagres^nymi związkami, któro nadają się do transportu i pΓzeihlwywaaia. Można je wytworzyć z chlorku 4— chllrlbθnzoilu w ιηομο/Ιο jego dostępności, a następnie łatwo je przechować, aż do ich zastosowania w ayntezio związku o wzorze 1.

Now6 związki są bardzo korzystno w porównaniu z iiestaOiinym i agresywnym chlorkiem ^-chloro-benzoilu, który pod wpływem wilgoci może rozkładać się do kwasu. Są reaktj^ne i dobrze reagują z sililiaiyya kwasem l-l'4-/2-aiinooeyto/-fβnokst7 -2-metyloprleβncwfi w suchym organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku mb^^enu, w wyniku czego wytwarza się związek o wzorze 1 /bezafibrat/ z wysoką wydajnością i o dobrej jakości.

158 547

Sposób ilustrują następujące przykłady, nie ogranicza jące jego zakreeu.

Przykład I. Kwas 2- £ 4- /2-/4-chloro-benzamido/-e tylo^ -fenoksyj -2-metylopropanowy.

Wytwarza się zawiesinę 22,3 g /0,1 mo/a/ kwasu 2- [ 4—/2-aminoetylo/-fenoksy/ -2-metylopropoocwego w 500 m suchego chlorku mefylenu i podczas mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się 30,51 g /0,15 mooa/ N,<0-bis/trimetylosililo/-acetmmidu w 5,9 £ /0,1 mooa/ treatyooaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej w celu przeprowadzenia silioMania. Dodaje się 30,5 g /0,1 mooa 4-cłhLorobanEotianu S-2-benzotlazolilu i ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po zakończeniu reakcji przeprowadza się cienkowarstwową chromm/o/ga/ię, pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się chlorek meeylenu, dodaje się 1100 m wody i miesza się mieszaninę reakcyjną przez 30 minut. Następnie doprowadza się pH mieszaniny reakcyjnej do 11,5 dodając 25% amoniak, miesza się przy tym pH przez 30 minut i odsącza się część nLerozpuszczoną. Do przesączu, podczas energicznego mieszania w temperaturze pokojowtf, dodaje się wodny roztwór kwasu solnego /1:1/, aż do osiągnięcia pH 3,7 do 3,9· Po uzyskaniu żądanego pH miesza się dalej przez godzinę. Produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 5⁰°C.

Uzyskuje si^ę 3⁰»^{72 g} kwasu ²-£ 4- [ ²~/4-011 oobbanzamido^ety^lo/^^ennc^ksyj -2m^;^yL^(^l^^^I^^(Mf^go o temperaturze ^to^pni.enia ^{181 d}o ¹83°C.

Strukturę wytworzonego związku potwierdzają widmo IR i NMR.

Osad, który odsąoza się przy pH 11,5 suszy się w tempe Teterze 40°C w suszarce próżniowej i jako produkt uboczny otrzymuje się 8,5 g /51%/ oczyszczonego 2-mβrkapeobθroi0iazolu.

Przykład II. 4—chlorobenzotian S-2-benzooiazolilu

Wytwarza się zawiesinę 16,7 g /0,1 mooa/ 2-merkaptobenzooiazolu w 500 m. suchego chlorku mtylenu i podczas mieszania w temppraturze pokojowej dodaje się 14 m. /0,1 mooa/ treθtyO/aminy. Po zakończeniu rozpuszczania podczas mieszania «krapla się 17,4 g /0,1 mola/ cHorku 4-chlooobθnzo01u. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, oziębia się do temperatury eolkotlot^βf, sączy się i przemywa 100 ml wody. Po wysuszeniu w suszarce powwetrznej uzyskuje się 24,5 g /9C%/ 4-chlorobenzotianu S-2-benzooiazolllu o temperaturze topnienia 205 do 208°C. Strukturę związku potwierdza widmo IR 1 NMR.

^Prz^ykład III. ^Kwas ²~£ 4-1 ²-£⁴-c^hlorc--beozaInido⁰-ety^L.o/ -fnooksyJ -2-metylopoopaoowy

Wytwarza się zawiesinę 22,3 g /0,1 mooa/ kwasu 2- /“ 4-/2-amiooetylo/-fo/o^sy-:/ -2metylopropenitwego w 500 m. suchego chlorku mmeylenu i podczas mieszania w temperatuoze pokojowej dodaje się 30,51 g /0,15 mooe/ N,0^b:is/t^rm^etylosililo/aeeternidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej w celu przeprowadzenia siliow,ania. Następnie dodaje się 30,5 g /0,1 mooa/ 4-chloi:· obenzotianu S-2-benzooiazooilu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po z/końozeolu reakcji oziębia się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowee, dodaje się 500 m. wody i mieszając doprowadza się pH do 11,5 za pomocą 25% amo/0aku. Miesza się przez 1 godzinę, po czym oddziela się warstwę organiczną od warstwy wodnne, warstwę organiczną jeszcze raz przemywa się wodą w ilości 300 m, warstwy wodne łączy się, przesącza i do przesączu dodaje się wodnego roztworu HC1 /1:1/, energicznie mieszając, aż uzyska się pH 3,7 do 3,9. Produkt, który się wytrąci miesza się jeszcze przez 1 godzinę w tfmperateoie pokojowej , po czym odsącza się, przemywa wodą i suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 29,28g/81%/ kwas^u 2-^£ 4«/^- 2-/4-ch^/o/obθnzami^do/-etylo-J^/ -feno^yj- 2-ifty^oe^r/e^ooncwιego o temperaturze ^to^pnien:La ¹⁸0 ^do ¹⁸2°C.

Z warstwy chlorku mmeylenu, po odparowaniu roipuszoEea.nlka, wydzZθl/ eię 2-merka]p;obenzooiazol, który następnie oczyszcza się.

158 547

CHo I 3

-C-CCOH

I

CH3

Wzór 1

Wzór 2

Wzór 3

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych, aktywnych tioaatrów kwasu 4-chlorobanzoeaowego o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik 2-merkaptl0bnzlmidazollwy, l-merkaptlbbizoksazoloiy, a korzystnie R-merkaptobanzooiazolony, znamienny tym, żo chlorek 4-chlorobonzoilu o wzorze 3 po^d^ja się reakcji z 2-markaptoOonzlmidazllθm, 2-markaptl0eiZlksazllθm lub korzystnie z 2-merkapt obonz otiaz Hem.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w chlorku ϋΟγΙοϋ, w obecności zasady, ko^rzy^stⁿie trietyOo^mminy^, w te^eraturze «1 °°C do temperatur wrzenia roz^puazczalnika.

   * * *