PL155263B1 - Method of obtaining novel amine derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel amine derivatives

Info

Publication number
PL155263B1
PL155263B1 PL26444487A PL26444487A PL155263B1 PL 155263 B1 PL155263 B1 PL 155263B1 PL 26444487 A PL26444487 A PL 26444487A PL 26444487 A PL26444487 A PL 26444487A PL 155263 B1 PL155263 B1 PL 155263B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pattern
model
groups
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
PL26444487A
Other languages
English (en)
Other versions
PL264444A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority to PL26444487A priority Critical patent/PL155263B1/pl
Publication of PL264444A1 publication Critical patent/PL264444A1/xx
Publication of PL155263B1 publication Critical patent/PL155263B1/pl

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 155 263 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 03 04 (P. 264444)
Pierwszeństww--Int. Cl.5 C07C 211/08 C07C 211/26 C07D 209,/04 C07D 215/12 C07D 307/81 C07D 333,/58
PATENTOWY
RP
URZĄD
Zgłoszenie ogłoszono: 89 01 23
Opis patentowy opublikowano: 1992 04 30
Twórca wynalazku: —
Uprawniony z patentu: Sandoz AG,
Bazylea (Szwajcaria)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminowych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminowych o właściwościach preeciwgreybiceych i grzybobójczych.
Znane są z europejskich opisów patentowych nr 24587,129433,164697, francuskiego opisu patentowego nr 2 181 559 oraz z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4282251 związki akrylometyloaminowe o strukturze podobnej do związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Związki te wykazują działanie przeciwgrzybicze.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewna grupa nowych, strukturalnie podobnych związków aminowych, wykazuje bardzo korzystne działanie przyciwgrzybicze, w porównaniu ze związkami znanymi. W dalszej części opisu przytoczono dane porównawcze dla terbinafiny (LamisilR), związki z przykładu 16 opisu EP 24 587 oraz związków nowych, wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne aminowe o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2a, 2b, 2c, 2d, 2e lub 2f, R2 oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, albo R2 i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę o wzorze 2g, przy czym we wzorach 2a-2g R7 i Re niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, niższe grupy alkilowe lub niższe grupy alkoksylowe, R9 oznacza atom wodoru, chlorowca, niższy rodnik alkilowy lub niższą grupę alkoksylową, R1 o i R11 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe lub niższe grupy alkilotio, z tym, że gdy jeden z podstawników R1 o i R11 oznacza atom wodoru, chlorowca lub niższą grupę alkoksylową, drugi ma znaczenie inne niż atom wodoru, X oznacza atom tlenu, siarki, grupę iminową, niższą grupę alkiloiminową, grupę -O-CH2-lub -CH2-, p oznacza 1,2 lub 3, s oznacza 3, 4 lub 5, v oznacza 3, 4, 5 lub 6, przy czym jedna lub dwie spośród grup -CH2- we wzorze 2d magą być zastąpione tlenem lub siarką, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe rodniki alkilowe, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub chlorowcoalkilowy, R6 oznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3c, 3d lub 3e, przy czym we wzorach 3a-3e R7 i Re mają znaczenie wyżej podane, w oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, Z
155 263 oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR3, w której R3 ma znaczenie wyżej podane, a R12 oznacza grupy alkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę alkilotio, grupę fenylową, fenyloalkiiową, trialkilosililową, dialkilofenylosiliiowąlub atom chlorowca z tym, że grupy alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa mogą być podstawione grupami fenylowymi, niższymi grupami alkoksylowymi, niższymi grupami alkilotio, grupami fenyloalkoksylowymi, niższymi grupami alkoksyfenylowymi, niższymi grupami alkilofenylowymi, grupami chlorowcofenylowymi, atomami chlorowca albo ewentualnie podsta wionymi grupami heterocyklicznymi; przy czym powyższe grupy mogą być ewentualnie przerwane przez grupy karbonylowe; albo R1 oznacza grupę o wzorze 2a-2f, R2 i R3 razem tworzą grupę -(CPbju-, w której u oznacza liczbę całkowitą 1-8, a R4, R5 i Re mają znaczenie wyżej podane z tym , że a/ gdy R1 oznacza rodnik naftylowy, R2, R3, R4 i Rs oznaczają atomy wodoru, a Re oznacza grupę o wzorze 3a, w której Re oznacza atom wodoru, wówczas R12 i R7 nie oznaczają równocześnie atomu chlorowca, a R12 nie oznacza atomu chlorowca lub grupy metylowej, gdy R7 oznacza atom wodoru, b/ gdy R1 oznacza grupę o wzorze 4a, 4b, 4c i 4d, w których to wzorach R'7 i R'g niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe lub atomy chlorowca, a s oznacza 3,4 lub 5, R2 oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, X oznacza atom tlenu, siarki lub azotu, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, wówczas Re nie oznacza grupy o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach Z' oznacza atom tlenu lub siarki, R'7 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową, R'e oznacza atom wodoru, chlorowca, niższą grupę alkoksylową lub niższy rodnik alkilowy, a R'12 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, chlorowcoalkilowy lub atom chlorowca, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasami.
Każda niższa grupa alkilowa zawiera korzystnie 1-4, zwłaszcza 2 lub 1 atom węgla. Grupy alkilowe zawierają korzystnie 1-12, zwłaszcza 2-8, w szczególności 2-6, a najkorzystniej 2-4 atomów węgla. Każda grupa alkenylowa lub alkinylowa zawiera korzystnie 3-6, zwłaszcza 3 lub 4 atomy węgla; przykładami takich grup są grupy alkilowe, propenylowe lub propynylowe. Wyżej wymienione grupy mogą posiadać łańcuch prosty lub rozgałęziony. Jako korzystną grupę cykloalkilidenową wymienia się grupę cykloheksylidenową. Jako grupy cykloalkilowe bierze się pod uwagę grupy policykliczne, takie jak grupa bornylowa lub adamantylowa, lecz korzystnie są to grupy cykloheksylowe, cykloheptylowe lub cyklopropylowe. Korzystnie R7, Te i R9 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub chlorowca, X oznacza korzystnie atom siarki, grupę imidową lub niższą grupę alkiloiminową.
Jako przykłady grup heterocyklicznych wymienia się nasycone lub nienasycone 5- lub 6czlonowe pierścienie zawierające jeden lub więcej heteroatomów, takich jak azot, tlen lub siarka, np. tiofen. Grupy te mogą zawierać jeden lub więcej podstawników, takich jak zdefiniowane dla R7.
Korzystnie R1 oznacza grupę o wzorze 2c lub 2d, zwłaszcza o wzorze 2a lub 2b, R2 korzystnie oznacza atom wodoru, R3 korzystnie oznacza niższy rodnik alkilowy, a R6 korzystnie oznacza grupę o wzorze 3a.
Wartość dla p, s, u, v i w dobiera się korzystnie tak, aby powstały pierścienie 7- albo korzystnie
6- lub 5-czlonowe. Chlorowiec oznacza fluor, chlor lub brom.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związki o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 8, przy czym we wzorach 7 i 8 symbole R1, R2, R4. R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, jeden z symboli Y oznacza grupę odszczepialną, a drugi oznacza grupę -NH-R3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, po czym otrzymane związki wyodrębnia się w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasami.
Reakcję prowadzi się w sposób konwencjonalny stosowany do wytwarzania trzeciorzędowych amin drogą kondensacji. Proces można prowadzić w naturalnym rozpuszczalniku, takim jak niższy alkohol, np. etanol, ewentualnie zmieszany z wodą, węglowodór aromatyczny, np. benzen lub toluen, cykliczny eter, np. dioksan, albo dwualkiloamid kwasu karboksylowego, np. dwumetyloformamid. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowj do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza w temperaturze pokojowej. Proces prowadzi się korzystnie w obecności środka wiążącego kwas, np. węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan sodu. Jako grupę odszczepialną stosuje się korzystnie jod, albo zwłaszcza brom lub chlor,
155 263 3 albo organiczną grupę sulfonyloksylową o 1-10 atomach węgla, np. grupę alkilosulfonyloksylową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, taką jak grupa mezyloksylowa, albo grupę alkilofenylosulfonyloksylową, korzystnie o 7-10 atomach węgla, taką jak grupa tozyloksylowa.
Produkty końcowe można wyodrębnić i oczyścić w sposób konwencjonalny. Wolne zasady związków o wzorze 1 można przeprowadzać w sole i na odwrót. Jako korzystne sole addycyjne z kwasami wymienia się chlorowodorki, wodorofumarany lub naftaleno-l,5-dwusulfoniany.
Związki pośrednie są znane albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod albo np. w sposób opisany w przykładach.
Związki o wzorze 1 wykazują korzystne właściwości chemoterapeutyczne i zwłaszcza przy stosowaniu miejscowym lub doustnym wykazują aktywność przeciwgrzybiczą, w związku z czym nadają się do stosowania jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza środki przeciwgrzybicze. Aktywność tę można wykazać na przykładzie różnych rodzajów i gatunków grzybów, takich jak Trichophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporothrix schenckii i Camdida spp. zarówno in vitro w testach rozcieńczeń w stężeniach 0,003-50 pg/ml, jak i in vivo w teście doświadczalnej grzybicy skóry u świnek morskich oraz w infekcjach śródpochwowych - śródmacicznych albo rozsianych. Przy testowaniu grzybicy skóry testowaną substancję roztwarza się w glikolu polietylenowym i wciera codziennie w ciągu 7 dni w zakażoną powierzchnię skóry. Aktywność przeciwgrzybiczą stwierdza się w stężeniach 0,1-2%. Aktywność przy stosowaniu doustnym można wykazać in vivo na śwince morskiej zakażonej grzybicą strzygącą (Trichophyton) w dawkach około
2-70 mg/kg wagi ciała.
Zalecana dawka dzienna wynosi na przykład 70-2000 mg, korzystnie podawana w dawkach mniejszych 2-4 razy dziennie albo w postaci o przedłużonym działaniu. Dawki nadające się np. do podawania doustnego zawierają 17,5-1000 mg substancji czynnej.
W tabelach 1 i 2 podano dane porównawcze z przykładu IV wytworzonego sposobem według wynalazku oraz związku znanego - terbinafmy (LamisilR).
Tabela 1
Zakres działania i minimalne stężenie hamujące (MIC) dla grzybów Aspergillus (pH 6,5, indubacja: 3-7 dni w 30°C)
Badany gatunek . MIC (mg/1) Związek
Przykład IV Lamisil”
A. fumigatus 0,2 0,8
A. fumigatus 0,1 0,8
A. gumigatus 0,02 0,05
A. fumigatus 0,2 1,56
A. fumigatus 0,1 0,4
A. niger 0,02 0,02
Tabela 2
Zakres działania i minimalne stężenie hamujące (MIC) dla Candida spp.
(pH 4,8, inkubacja 48 godz. w 30°C)
Badany gatunek - MIC (mg/1) Związek
Przykład IV Lamisil”
C. albicans 1,56 12,5
C. albicans 3,13 50,0
C. albicans 1,56 50,0
C. albicans 3,13 25,0
C. albicans 0,8 6,25
C. albicans 0,8 6,25
C. albicans 1,56 50,0
C. tropicalis 6,25 200,0
C. tropicalis 6,25 50,0
C. krusei 1,56 100,0
C. krusei 1,56 50,0
C. parapsilosis 0,1 0,8
155 263
Z podanych danych wynika, że związek z przykładu IV wykazuje nieoczekiwanie dużo lepsze działanie niż znany związek terbinafina przeciw Aspergillus i Candida spp., zwłaszcza przeciw Candida.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku można stosować w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami. Na ogół sole te wykazują ten sam rząd aktywności co wolne zasady. Jako przykłady takich soli addycyjnych z kwasami wymienia się chlorowodorki, wodorofumarany i naftaleno-l,5-dwusulfoniany.
Substancję czynną można mieszać z konwencjonalnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikami i nośnikami i ewentualnie innymi dodatkami i podawać doustnie, miejscowo, dożylnie lub pozajelitowo w postaciach takich, jak tabletki, kapsułki, kremy, płyny do zmywań lub preparaty iniekcyjne.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci dopuszczalnych w rolnictwie soli lub kompleksów z metalami można również stosować do zwalczania fitopatogennych grzybów. Tę aktywność grzybobójczą można wykazać np. in vivo w testach przeciwko Uromyces appendiculatus (rdza fasolowa) na fasoli wielokwiatowej, jak również przeciwko innym grzybom z gatunku rdzy (np. Hemileia, Puccinia) na kawie, pszenicy, lnie i roślinach ozdobnych (np. pelargonia, wyżlin); a także przeciwko Erysiphe cichoracearum na ogórkach i przeciwko innym mączniakom (np. E. Graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula reoster (na pszenicy, jęczmieniu, jabłkach i winorośli).
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób według wynalazku. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
Przykład I.N-(5,7-difluoro-l-naftylometylo)-N-metylo-4-In-rz.-butylobenzyloamina (związek nr 1).
Do mieszaniny 0,3 g N-metylo-4-III-rz.-butylobenzyloaminy, 0,25 g węglanu potasu i 5 ml absolutnego dimetyloformamidu (DMF) wkrapla się 0,4 g 5,7-difIuoro-l-bromometylonaftalenu i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość rozdziela pomiędzy eter i wodę. Fazę organiczną suszy się i odparowuje. Czysty produkt otrzymuje się w postaci oleju w wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu — 95:5).
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I otrzymuje się związki wymienione w przykładzie 1I-V.
Przykład II. N-(4-III-rz. butylo-l-cykloheksenylometylo)-l-naftylometyloamina (związek nr 2) otrzymuje się jako czystą zasadę w postaci oleju, temperatura topnienia 153-155°C (chlorowodorek).
Przykład III. N-(4-III-rz. butylo-l-cykloheksenylometylo)-l-naftylometyloamina (związek nr 3) otrzymuje się jako czysty produkt w postaci oleju.
Przykład IV. N-metylo-N-(l-naftylometylo)-4-(2-fenylo-2-propylo)-benzyloamina (związek nr 4) otrzymuje się jako czysty produkt w postaci oleju.
Przykład V. N-metylo-N-( l-naftylometylo)-4-[(l-(4-metoksyfenylo)-etenylo]-benzyloamina (związek nr 5) otrzymuje się w postaci oleju.
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się również związki o wzorze 9 zebrane w poniższej tabeli.
Tabela 3
Nr związku R, Rz Ra W Re 1 t.
1 2 3 4 5 6 7
6 wzór 10 H CH3 -CH2- wzór 14 olej
7 wzór 10 H ch3 -ch2- wzór 15 olej
8 wzór 10 H CH3 -CH2- wzór 16 olej
9 wzór 10 wzór 13 -CH2- wzór 17 olej
10 wzór 11 H CH3 -CHz- wzór 17 olej
11 wzór 10 H CH3 -CH2- wzór 18 olej
12 wzór 10 H CH3 -CH2- wzór 19 olej
13 wzór 12 H -CH2- wzór 17 68-72°
14 wzór 12 CH3 -CH2- wzór 17 olej
155 263
1 2 3 4 5 6 7
15 wzór 10 H CH3 -CHaCH- wzór 17 olej
16 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 24 90-95°
17 wzór 20 H CH3 -CHz- wzór 17 olej
18 wzór 10 H wzór 23 -CH2- wzór 17 olej
19 wzór 21 H CHa -ch2- wzór 17 olej
20 wzór 10 H CHa -ch2- wzór 25 88,5°
21 wzór 10 H CH2CH2F -ch2- wzór 17 olej
22 wzór 22 H CHa -CHz- wzór 17 olej
23 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 26 olej
24 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 27 olej
25 wzór 10 H CHa -CH2- wzói 28 olej
26 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 29 olej
27 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 30 olej
28 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 31 olej
29 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 32 olej
30 wzór 10 H CHa -CHz- wzór 33 olej
31 wzór 10 H CHa -ch2- wzór 34 olej
32 wzór 10 H CHa -CH2- wzór 35 olej
33 wzór 10 H CHa -CHz- wzór 36 olej
34 wzór 10 H CHa -CHz- wzór 37 olej
35 wzór 10 H CHa -CHi- wzór 38 olej
36 wzór 42 H CHa -CH2- wzór 45 olej
37 wzór 43 H CHa -CH2- wzór 17 olej
38 wzór 43 H CHa -CHi- wzór 45 olej
39 wzór 44 H CHa -CHi- wzór 17 olej
40 wzór 44 H CHa -CHia- wzór 45 olej
41 wzór 39 H CHa -CH2- wzór 45 olej
42 wzór 41 H CHa -CHa- wzór 45 olej, (HC1): 186-189°
43 wzór 40 H CHa -CH;r wzór 45 olej
44 wzór 46 H CHa -CH2- wzór 45 olej
45 wzór 46 H CHa -CH2- wzór 17 olej
46 wzór 10 H CHa -CHi- wzór 47 olej
47 wzór 10 H CHa -CH;r wzór 48 olej
Związki wyjściowe można wytwarzać np. w sposób następujący:
A/ bromek 4-(3,3-d!metylo-l-butynylo)-benzylu (dla związku nr 6)
3,35g 4-(3,3-dimetylo-l-butynylo)-toluenu, 3,47g N-bromosukcynimidu i lOOg nadtlenku dibenzoilu w 50 ml czterochlorku węgla ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Mieszaninę sączy się, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem heksanu jako eluentu otrzymuje się się czysty produkt w postaci oleju.
Analogicznie do A/ można otrzymywać następujące związki w postaci oleju.
B/ 4-bromometylu-4'-metylobenzofenon (dla związku nr 29)
C/ 2-(4-bromometylofenylo)-2-(4-tolueno)-propan (dla związku nr 35)
D/ bromek 3-III-rz. butylobenzylu (dla związku nr 17)
E/ bromek 2-(3,3-dimet.ylo-l-butynylo)-benzylu (dla związku nr 23)
F/ bromek 4-(2-metoksy-2-propylo)-benzylu (dla związku nr 25)
G/ 3-(bromometylo)-6-III-rz. butylo-pirydyna (dla związku nr 47)
H/ N-metylo-4-fenylobenzyloamina (dla związku nr 7) lOg aldehydu 4-bifenylokarboksylowego i 40ml 33% etanolowego roztworu metyloaminy miesza się przez noc w temperaturze pokojowej z sitem molekularnym 4 A. Mieszaninę sączy się i zatęża w próżni. Pozostałość traktuje się 60ml etanolu z 2g borowodorku sodowego i miesza w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i wodę, a fazę organiczną suszy się i zatęża. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem dichlorometanu/etanolu = 9:l jako eluentu otrzymuje się czystą zasadę w postaci oleju.
Analogicznie do H/ można otrzymać następujące związki w postaci oleju:
1/ N-(2,3,metylenodioksybenzylo)-metyloamina (dla związku nr 10)
J/ l-(naftylometylo)-cyklopropylo-amina (dla związku nr 18)
155 263
K/ N-metylo-2,3-dimetylobenzyloamina (dla związków nr 37 i 38)
L/ N-etoksymetylo-N-metylo-1-naftylomet.yloamina (dla związków nr 4 i 46) g N-metylo-l-naftylometyloaminy i 9g absolutnego etanolu traktuje się, chłodząc lodem, porcjami 3,6 g paraformaldehydu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną trkatuje się dichlorometanem, sączy i zatęża. W wyniku destylacji próżniowej (1,3 X 102Pa/.135-138°) otrzymuje się czysty produkt w postaci żółtawego oleju.
M/ N-(5,7-diffuoro-l-naftylometylo)-metyloamina (dla związków nr 1 i 36) a/' kwas 4-(2,4-diiluorofenylo)-4-ono-masłowy
1l,4g 1,3-difluorobenzenu i 28g chlorku glinu roztwarza się w 75ml dichlorometanu i w temperaturze 38°C traktuje 10 g bezwodnika kwasu bursztynowego w małych porcjach, po czym ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Mieszaninę wprowadza się do mieszaniny lodu i kwasu solnego, traktuje dichlorometanem i miesza w ciągu 1/2 godziny. Fazy rozdziela się, fazę wodnę ekstrahuje się dichlorometanem, a połączone fazy organiczne wytrząsa się z rozcieńczonym roztworem sody kaustycznej. Alkaliczny wodny roztwór przemywa się eterem i zakwasza kwasem chlorowodorowym. Osad odsysa się, przemywa wodą i suszy, uzyskując produkt o temperaturze topnienia 113-115°C.
b/ kwas 4-(2,4-difluorofenylo)-masłowy g cynku, 5 g chlorku rtęciowego, 2,5 ml stężonego kwasu solnego i 75 ml wody miesza się energicznie w ciągu 10 minut. Ciecz dekantuje się, a amalgamat cynku traktuje 30 ml wody, 75 ml stężonego kwasu solnego, 3 ml kwasu octowgo i 16 g kwasu 4-(2,4-difluorofenylo)-4-onomasłowego. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrtoną w ciągu 8 godzin, przy czym co 2 godziny dodaje się 10 ml stężonego kwasu solnego. Fazę organiczną usuwa się, roztwór dekantuje znad cynku, ekstahuje toluenem, a połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w nadmiarze IN roztworu sody kaustycznej, traktuje 200 mg palladu osadzonego w węglu aktywnym i uwodornia w ciągu 36 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem normalnym. Mieszaninę sączy się, zakwasza się i ekstrahuje eterem. Krystaliczny surowy produkt można oczyścić za pomocą destylacji w rurze kulowej w temperaturze 120°/0,13 X 102Pa. Temperatura topnienia produktu wynosi 45-47°C.
C/ 5,7-difluoro-l-tetralon
120 g kwasu polifosforowego i 12 g pięciotlenku fosforu miesza się do stanu jednorodności w temperaturze 60°C. Następnie dodaje się 43 g kwasu 4-(2,4-diifuorofenylo)-masłowego i mieszaninę miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 80°C, po czym przenosi do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się roztworem węglanu sodu i roztworem chlorku sodu, suszy, miesza się z niewielką ilością węgla aktywnego i odparowuje. Surowy produkt można oczyszczać za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 4:1) albo za pomocą sublimacji próżniowej w temperaturze 100°C/0,65 X 102Pa. Temperatura topnienia produktu wynosi 89-91°.
d/ 5,7-difluo ro-1 -metylo-1 -tetralol g 5,7-difluoro-l-metylo- 1-tetralonu rozpuszcza się w 2 ml eteru i wprowadza do odczynnika Grignarda sporządzonego z 0,34 g magnezu i 2 g jodku metylu w eterze. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2.5 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym przemosi do mieszaniny lodu i nasyconego roztworu chlorku amonu i miesza w ciągu 1/2 godziny. Fazę wodną ekstrahuje eterem i ocz>szcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: toluen/octan etylu = 9:1), uzyskując bezbarwny olej.
e/ 5,7-difluoro-l-metylonaftalen
2.5 g 5,7--iiluoro-l-metyk>--etralolu, 3,6g trifenyk)metanolu i 2,6g bezwodnika kwasu trifluorooctowegoogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrtoną w ciągu 5 godzin w 16 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę wprowadza się do wody z lodem i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się do odczynu obojętnego roztworem kwaśnego węglanu sodu, suszy i zatęża. Oleisty surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan).
f· 5.7-difluoro-l -bromometylonaftalen
155 263
Ί
1,35g S^-difluoro-l-metylonaftalenu w 10ml czterochlorku węgla ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,5 godzin z l,4g N-bromosukcynimidu i 50g nadtlenku dibenzoilu. Ochłodzoną mieszaninę sączy się, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. Czystość krystalicznego surowgo produktu o temperaturze topnienia Ί4-Ί6,5^ jest wystarczająca do prowadzenia dalszej reakcji.
g/ N-(5,7-diflu o ro-1 -naltylometylo)-metyloamina
2,3 g 5^-diiluoro-l-bromometylonaftalenu rozpuszcza się w 10 ml etanolu i powoli wkrapla, chłodząc, do 15 ml 35% etanolowego roztworu metyloaminy. Po upływie 1 godziny chłodzenie przerywa się, a mieszaninę miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztworu e 2N roztworze kasu solnego, lazę wodną przemywa eterm i alkalizuje stałym węglanem potasu. Po ekstrakcji eterm otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 224-228°.
N/ 5,8--difluoro-l-bromometylonaltalen (dla związku nr 19) a/ 5,8-dilluoro-4-metylo-1 -tetralol g 5,8-difluoro-<4-metylo-l-tetranolu rozpuszcza się w Ί5 ml metanolu i traktuje 1 g boiowodorku sodu w małych porcjach. Miezsaninę utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża, a pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i eter. Fazę wodną ekstrahuje się eterem, a połączone fazy organiczne suszy się i zatąża. Po przekrystalizacji z n-heksanu otrzymuje się czysty produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia Ί3-Ί5°Ο b/ 5,8-dilluoro-l-metylonaftalen g 5,8-difΊuoro-4-metylo-l--ettalolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą swrooną w ci^ę^u 5 godzin z 1 g sirki. Zimną mieszaninę rozcieńcza się eterem, sączy i usuwa rozpuszczalnik w temperaturze 0°. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem heksanu jako eluentu.
c/ 5,8-dichloro- 1-bromometylonaltalen
Postępując analogicznie do Ml?/ otrzymuje się czysty związek w wyniku następnej chromatografii na żelazu krzemionkowym z zastosowaniu heksanu/octanu etylu = 98:2 jako eluentu.
O/ (5-fluoro-l-naltylometylo)-metyloamina (dla związku nr 42) a?/ 5-^l^<^t^(^^i-naltaldehyd
1,95 g 5-tluoro-l-naltonitryiu rozpuszcza się w 40 ml absolutnego toluenu i chłodzi do temperatury -30°. W tej temperaturze wkrapla się 11 ml wodorku diizobutyloglinowego (20% w toluenie) i miesza dalej w ciągu 2 godzin bez chłodzenia. Fazy oddziela się, roztwór wodny ekstrahuje toluenem, a połączone lazy organiczne i suszy się i zatęża. Czysty produkt w postaci bezbarwnych kryształków o temperaturze topnienia 93° otrzymuje się po przekrystalizowaniu z eteru/eteru naltowego.
b/ (5-lluoro-i-naltylometyio)-metyioamina
Związek ten otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju z 5-fluoro-1-naltaldehydu i metyloaminy analogicznie do przykładu II.
P/ bromek 4-(dmietylolenylosylilo)-benzylu (dla związku nr 24) a?/ 4-dimetylolenylosylilo)-toluen
5g bromotoluenu rozpuszcza się w 30 ml tetrahydroluranu i powoli w temperaturze -65° traktuje równomolową ilością butylolitu w heksanie. Po upływie 30 minut w temperaturze -65° wkrapla się 5g dimetylolenylochlorosilanu i przerywa chłodzenie. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przenosi do wody z lodem, ekstrahuje dichlorometanem i destyluje w rurze kulowej w temperaturze 95ο/0,13 X 102Pa.
b?/ bromek 4-(dimetylolenylosyhlo)-benzylu
Postępuje się analogicznie do A?/, otrzymując surowy produkt, który można poddawać dalszej rekacji bez oczyszczania.
Q/ l-lenylo-i-(4-bromomety!ofenylo)-etylen (dla związku nr 31) a/ 1 -metoksy- 1 - le ny Io- 1 -toliloetan g 1-lenylo-l-toliloetanoiu miesza się przez noc z 0,56 g 80% NaH w 50 ml tetrahydroluranu, dodaje 3,Ί g jodku metylu i miesza dalej w ciągu 6 godzin. Mieszaninę przerabia się z wodnym
155 263 roztworem HC1, ekstrahuje dichlorometanem, a oleisty produkt oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym z zastosowaniem cykloheksanu jako eluentu.
b/ 1 -fenylo-1 -(4-bromomet yłofenylo)-etylen
Postępuje się analogicznie do A/ wychodząc z 1-metoksy-l-fenylo-l-toliloetanu i otrzymuje związek tytułowy w postaci oleju.
Rz 5-chloro-2-(4-bromometylobenzoilo)-tiofen (dla związku nr 32) a/ 5-chloro-2-(4-metylobenzoilo)-tiofen
5,17 g ALCU zawiesza się w 1,2 ml dichloroetanu i wkrapla, chłodząc, 3,84 g 2-chlorotiofenu i 5 g chlorku p-toluilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przerabia z wodnym roztworem HC1, ekstrahuje dichlorometanem, a oleisty produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem toluenu jako eluentu.
b/ 5-chloro-2-(4-bromometylobenzoilo)-tiofen
Postępuje się według A/, wychodząc z 5-chloro-2-(4-metylobenzoilo)-tiofenu i otrzymuje związek tytułowy w postaci oleju.
S/ T(4-chlorotenyio)-l-(4-aininimety'lofenylo)-cyklopropan (dla związku nr 34) a/ 1 -(4-chlorofenylo) 1 -(4-cyjanofenylo)-etylen
Postępuje się analogicznie do przykładu V, wychodząc z 4-chloro-4'-cyjanobenzofenonu i otrzymuje oleisty produkt, który bezpośrednio można poddawać dalszej reakcji.
b/ l-(4-chlorofenylo)-l-(4-cyjanofenylo)-cyklopropan
600 mg sproszkowanej miedzi wypraża się z 10 mg jodu w 10 ml toluenu. Następnie dodaje się l,2g dijodometanu i 500mg l-(4-chlorofenylo)-etylenu i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 140 godzin, po czym sączy, a przesącz zatęża. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym z zastosowaniem toluenu jako eluentu.
c 1 -(4-chlorofenylo)-1 -(4-aminimetylofenylo)-cyklopropan
230 mg wodorku litowoglinowego zawiesza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla 234 mg l-(4-chiorofenyio)-l-(4-cyjanofenylo)-cyklopropanu w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę hydrolizuje się za pomocą IN HC1 i ekstrahuje dichlorometanem. Oleisty związek tytułowy bezpośrednio poddaje się dalszej ekstrakcji.
T/ N-metylo^-III-rz. butylo-2-metoksybenzyloamina (dla związków nr 39 i 40) a/ bromek 3-III-rz. butylo-2-metoksybenzylu
Postępuje się analogicznie do A/, wychodząc z eteru (2-III-rz. butylo-6-metofenyIo)-metylowego i otrzymuje surowy produkt nadający się do dalszej reakcji.
b/ N-metylo-3-III-rz. butylo-2-metoksybenzyloamina
Postępuje się analogicznie do Mg/, otrzymując bezbarwny olej.
U/ l-fenylo-El-^-aminometylo^fenyloj-cyklopropan (dla związku nr 12)
Postępuje się analogicznie do S/, wychodząc z i-fenyio-l-(4-cyjanofenyio)-etylenu i otrzymuje związek tytułowy w postaci oleju.
Widma NMR
Nr związku Widmo
7 9-8.1 (m, 1H); 7.6-7.8 (m, 1H); 7.2-7,6 (m, 6H); 6.98 (ddd, J = 10.5 + 8.5 + 2.5 Hz. 1H); 3.83 (s, 2H): 3.57 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.31 (s, 9H).
8.0 8.25 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7,30-7.65 (m, 4H);
5.55- 5.80 (m, 1H); 4.18 (s, 2H); 3.26 (s, 2H); 1.55-2,30 (m, 5H); 1.50 (s, 1H); 1.0-1,4 (m, 2H); 0.87 (s, 9H).
8.2-8.45 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.30-7.65 (m, 4H);
5.55- 5.75 (m, 1H); 3.85 (s, 2H); 2.94 (s, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.65-2.2 (m, 5H); 1.05-1.50 (m, 2H); 0.86 (s, 9H).
8.10-8.34 (m, 1H); 7.64-7.95 (m, 2H); 7.03-7.58 (m, 13H);
3.92 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.65 (s, 6H).
8.20-8.44 (m, 1H); 7.75-7.85 (m, 2H); 7.37-7.58 (m, 4H); 7.23-7.36 (m, 6H); 6.82-6.87 (m, 2H); 5.34-5.38 (m, 2H);
3.95 (s, 2H); 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); 2.21 (s, 3H).
8.18-8.36 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.18-7.60 (m, 8H); 3.90 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.30 (s, 9H).
6.26-8.33 (m, 1H); 7.75-7.88 (m, 2H); 7.28-7.62 (m, 13H);
155 263
3.96 (s, 2H); 3.63 (s. 2H); 2.23 (s, 3H).
7.64-8.05 (m, 3H); 7.27-7.53 (m, 4H); 6.86 (s, 2H); 3.85 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.33 (s, 6H); 2.25 (s, 3H); 2.13 (s, 3H).
8.20-9.00 (br, 1H); 7.10-7.95 (m, 10H); 3.75-3.95 (m, 1H); 3.77 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 3.00-3.25 (m, 1H); 2,80 (d, 1H, J= 13,5 Hz); 145-2.10 (m, 7H); 1.27 (s,9H).
7.32 (s, 4H); 6.70-6.95 (m, 3H); 5.95 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.52 (s,2H); 2.20 (s, 3H); 1.30 (s, 9H).
8.15-8.40 (m, 1H); 7.68-7.95 (m, 2H); 7.25-7.65 (ra, 8H);
3.94 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 0.24 (s, 9H).
8.16-8.27 (m, 1H); 7.70-7.88 (m, 2H); 6.84-7.52 (m, 13H); 3.88 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 122-1.28 (m, 4H).
7.2-7.85 (m, 10H); 4.9 (dd, J = 7.5 + 4Hz, 1H); 3.95 (s, 2H);
3.74 (dd, J= 18 + 7,5 Hz, 1H); 3.25 (dd, J= 18 + 4 Hz, 1H); 1.7 (s, 1H); 130 (s, 9H).
7.2-7.8 (m, 10H); 5.0 (dd, J = 7.5 + 4Hz, 1H); 3.25-3.6 (m, 4H); 2.19 (s, 3H); 130 (s, 9H).
8.0-8.25 (m, 1H); 7.7-8.0 (m,2H); 7.2-7.65 (m,8H); 3.96 (s, 2H); 3.84 (qua, J = 6.5 Hz, 1H); 2.15 (s, 3H); 1.54 (d, J = 6 5 Hz. 3H): 1.33 (s, 9H).
8.15-8.45 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 13H); 7.1 (s, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.6 (s, 2H); 2.2 (s, 3H).
7.15-7.5 (m, 8H); 3.54(s, 2H); 3.49(s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.34 (s,9H); 1.32 (s,9H).
7.95-8.2 (m, 1H); 7.6-7.95 (ra, 2H); 7.1-7.6 (m, 8H); 4.1 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 1.7-2.05 (m, 1H); 1.32 (s, 9H); 0,1-0,4 (m, 4H).
8.0 (d, i
J = 8Hz, 1 H);7.76 (d,J = 7Hz, 1H); 7.52(dd, J = 8 + 7Hz, 1H); 7.25-7.35 (ΑΑ'ΒΒ'-system, 4H); 7.0-7.13 (m, 2H); 4.11 (d, J = 3 Hz, 2H); 3.64 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.3 (s, 9H).
8.05-8.27 (m, 1H); 6.75-7.90 (m, 10H); 3.90 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.39 (s, 9H).
8.15-8.40 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 8H); 4.50 (dt, J = 48 + 5,5 Hz, 2H); 4.12 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 2.84 (dt, J = 26 + 5,5 Hz, 2H); 1.29 (s, 9H).
8.14-8.42 (m, 4H); 7.03 (s, 1H); 3.48 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 2.75-3.05 (m, 8H); 2.08 (s, 3H); 1.85-2.20 (m, 4H); 1.30 (s, 9H).
8.16-8.40 (m, 1H); 7.68-7.95 (m, 2H); 7.04-7.64 (m, 7H); 3.99 (s, 2H); 3.81 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 136 (s, 9H).
8.20-8.42 (m, 1H); 7.70-8.00 (m, 2H); 7.24-7.68 (m, 13H); 4.00 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 0.59 (s, 6H).
8.12-8.40 (m, 1H); 7.66-7.95 (m, 2H); 7.20-7.62 (m, 8H);
3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.22 (s, 3H);
1.53 (s, 6H).
8.20-8.42 (m, 1H); 7.72-8.12 (m, 4H); 7.30-7.68 (m, 6H);
3.95 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 2.20 (s, 3H).
8.20-8.42 (m, 1H); 7.26-7.98 (m, 10H); 3.98 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 2 21 (s, 3H); 1.34 (s, 9H).
8.20-8.38 (m, 1H); 7.36-7.84 (m, 12H); 6.86-6.98 (m, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 2.21 (s, 3H).
8.27-8.39 (m, 1H); 7.24-7.94 (m, 14H); 4.00 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.24 (s, 3H).
8.24-8.34 (m, 1H); 7.74-7.92 (m, 2H); 7.08-7.60 (m, 12H); 5.40 (s, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.34 (s, 3H);
2.20 (s, 3H)
8.24-8.35 (m, 1H); 7.74-7.92 (m, 2H); 7.12-7,60 (m, 13H); 5,42-5.47 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.20 (s, 3H).
8.30-8.41 (m, 1H); 7.74-7.96 (m, 4H); 7.36-7.64 (m, 7H); 6.98-7.03 (d, J = 4 Hz, 1H); 4.02 (s, 2H); 3.68 (s, 2H); 2.26 (s, 3H).
8.24-8.28 (m, 1H); 7.72-7.85 (m, 3H); 7.34-7.52 (m, 7H);
6.74 (d, J = 4Hz, 1H); 6.64 (d, J = 4Hz, 1H); 5.44 (s, 1H); 5.18 (s, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.24 (s, 3H).
8.18-8.24 (m, 1H); 7.76-7.84 (m, 2H); 7.08-7.48 (m, 12H);
3.92 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 2.17 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 4H).
8.16-8.28 (m, 1H); 7.74-7.90 (m, 2H); 7.10-7.57 (m, 12H);
3.96 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.64 (s, 64).
155 263
7.96-8.03 (m, 1H); 7.62-7.70 (m, 1H); 7.48-7 5< (a, 1H); 7.36-7.45 (m, 1H); 7.12-7.32 (m, 9H); 6.97 (ddd, J = 10,5,8,5 und 2.5 Hz, 1H); 3.82 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.67 (s, 6H).
7.00-7.45 (m, 7H); 3.52 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.27 (s, 6H); 2.13 (s, 3H); 1.31 (s, 9H).
7.00-7.45 (m, 12H); 3.52 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.70 (s, 6H).
6.92-7.60 (m, 7H); 3.78 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.19 (s,3H); 1.40 (s, 9H); 1.31 (s, 9H).
6.90-7.60 (m, 12H); 3.78 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.51 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.68 (s, 6H); 1.40 (s, 9H).
7.74-8.02 (m, 1H); 7.12-7.45 (m, 12H); 3.79(s, 2H); 3.56(s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.66 (s,6H).
7.90-8.15 (m, 3H); 7.02-7.60 (m, 13H); 3.90 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.66 (s, 6H).
7.65-7.86 (m, 1H); 7.15-7.55 (m, 13H); 3.82 (s, 2H); 3.59 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.68 (s, 6H).
7.10-7.60 (m, 12H); 3.67 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.68 (s,6H).
7.46-7.56 (m, 1H); 7,25-7.40 (m, 5H); 7.14-7.24 (m, 1H); 3.66 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.31 (s, 9H).
8.20-8.25 (m, 1H); 7.74-7.84 (m, 2H); 7.07-7.47 (m, 12H);
3.93 (s, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.18 (s, 3H).
8.44-8.60 (m, 1H); 8.16-8.42 (m, 1H); 7.70-7.96 (m, 2H); 7.20-7.68 (m, 6H); 3.98 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.35 (s, 9H).
A 7.22-7.48 (m, 4H); 4.416 (s, 2H); 1.30 (s, 9H).
B 7.10-7.80 (m, 8H); 4.418 (s, 2H); 2.26 (s, 3H).
C 7.20 (s, 4H); 7.10 (s, 4H); 4.45 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.62 (s, 6H).
D 7.1-7.5 (m, 4H); 4.48 (s, 2H); 1.34 (s, 9H).
E 7.15-7.50 (m, 4H); 4.67 (s, 2H); 1.37 (s, 9H).
F 7.40 (s, 4H), 4.52 (s, 2H); 309 (s, 3H); 1.63 (s, 6H).
G 8.50-8.66 (m, 1H); 7.20-7.80 (m, 2H), 4.50 (s, 2H); 1.35 (s, 9H).
H 7.20-7.70 (m, 9H); 3.75 (s, 2H); 2.42 (s, 3H); 1.80 (s, 1H).
6.68 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 2.43 (s, 3H); 1.36 (s, 1H).
J 7.85-8.25 (m, 1H); 7.2-7.8 (m, 6H); 4.2 (s, 2H); 2.1 (qui, J = 5 Hz, 1H); 1.7 (s, 1H);O,35 (d,J = 5 Hz, 4H).
K 6.95-7.25 (m, 3H); 3.70 (s, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.10 (s, 1H).
L 8.05-8.35 (m, 1H); 7.15-8.0 (m, 6H); 4.15 (s, 4H); 3.48 (qua,
J = 7 Hz, 2H); 2.45 (s, 3H); 1.2 (t, J = 7 Hz, 3H).
M a/7.98(dt, J = 9 + 6,5Hz, 1H); 6,8-7.1 (m, 2H); 5.8-6.8 (br,
1H); 3.2-3.4 (m, 2H); 2.8 (t, J = 6,5 Hz, 2H). b/ 7.15 (dt, J = 8 + 7Hz, 1H); 6.7-6.9 (m, 2H); 2,68 (t, J = 7 Hz, 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.75-2.1 (m, 2H). c/ 7.57 (ddd, J = 9, 2.5+1,5Hz, 1H); 7.02 (ddd, J = 9,8 + 2,5 Hz, 1H); 2.93 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2.7 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 2.0-2.3 (m, 2H). d/ 7.12 (dd, J = 9 + 2,5 Hz, 1H); 6.86 (ddd, J = 9,8 + 2,5 Hz, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 1.96 (s, 1H); 1.7-2.0 (m, 4H); 1.51 (s, 3H).
e/ 7.8-8.0 (m, 1H); 7.3-7.5 (m, 3H); 6.98 (ddd, J = 10,5, 9 + 2,5 Hz, 1H); 2,6 (s, 3H).
f/ 7.85 8 15 (m, 1H); 7.30-7.65 (m, 3H); 6.98 (ddd, J = 10,5, 9 + 2,5 Hz, 1H);4.8O (s, 2H).
g/ 7.80-8.15 (ni, 1H); 7.15-7.65 (m, 3H); 6.90 (ddd, J = 10,5, 9 + 2,5 Hz, 1H):4,O2 (s, 2H); 2 48 (s, 3H); 1.38 (s, 1H)
N a/6.8-6.95 (m, 2H); 5.03-5.1 (m, 1H); 3.09 (sext, J = 7 Hz, 1H); 2.57 (dd, J = 7 + 3 Hz, 1H); 1.7-2.02 (m,4H); 1.34 (dd, J = 7+ 15 Hz, 3H).
b/ 7.8-8.1 (m, 1H); 6.8-7,6 (m, 4H); 2.8 (d, J = 7,5 Hz, 3H). c/ 7.8-8.2 (m, 1H); 6.85-7.6 (m, 4H); 5.05 (d, J = 2,5 Hz, 2H).
O a/ 10.4 (d, J = 1 Hz, 1H); 9.03 (dt, J = 8.8 + 0.7 Hz, 1H); 8.41 (dqui, J = 7,5 + 0,7Hz, 1H); 8.05 (dd, J = 7+l,3Hz, 1H);
155 263
7.7 I (dd, J = 7,5 + 7 Hz, 1H); 7.63 (ddd, J = 8,8,7,8 + 5,9 Hz, I H); 7.27 (ddd, J = 10,4, 7,8 + 1,0 Hz, IH). b/ 8.0-8.16 (m, 1H); 7.85-8.0 (m, 1H); 7.35-7.6 (m, 3H); 7.17 (ddd, J = 10,5, 8 + 1Hz, 1H); 4.20 (s, 2H); 2,56 (s, 3H); 1,5 (s, 1H).
P 7.05-7.60 (m, 9H); 2.34 (s, 3H); 0.52 (s, 6H).
b/ 7.10-7.60 (m, 9H); 4.38 (s, 2H); 0.52 (s, 6H).
Q a/ 7.10-7.40 (m, 9H); 3.10 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.82 (s, 3H). b/ 7.23 (s, 9H): 5.43 (s, 2H); 4.5 (s, 2H).
R a/ 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 4 Hz, 1H); 7.25 (d,
J = 9 Hz, 2H); 6.95 (d, J = 4 Hz, 1H); 2.40 (s, 3H). b/ 7.30-7.90 (m, 5H); 6.97 (d, J = 4Hz, 1H); 4.50 (s, 2H).
S a/ 7.10-7.80 (m, 8H); 5.55 (s, 2H).
b/ 7.15-7.70 (m, 8H); 1.30 (s, 4H). c/ 7.15-7.30 (m, 8H); 3.80 (s, 2H); 1.80 (br s, 2H); 1.25 (s, 4H).
T a/ 6.90-7.50 (m, 3H); 4.60 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 1.40 (s, 9H).
b/ 6.85-7.40 (m, 3H); 3.80 (s, 5H); 2.46 (s, 3H); 1.50 (br s, 1H); 1.39 (s,9H).
U bZ 7.00-7.50 (m, 9H); 1.32 (s, 4H).
c/ 7.15-7.25 (m, 9H); 3.80 (s, 2H); 1.60 (br s, 2H); 1.25 (s, 4H).

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminowych o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2a, 2b, 2c, 2d, 2e lub 2f, R2 oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, albo Ri i R2 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę o wzorze 2g, przy czym we wzorach 2a-2g R7 i Re niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, niższe grupy alkilowe lub niższe grupy alkoksylowe, R9 oznacza atom wodoru, chlorowca, niższy rodnik alkilowy lub niższą grupę alkoksylową, R10 i R11 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe lub niższe grupy alkilotio, z tym, że gdy jeden z podstawników R10 i R11 oznacza atom wodoru, chlorowca lub niższą grupę alkoksylową, drugi ma znaczenie inne niż atom wodoru, X oznacza atom tlenu, siarki, grupę iminową, niższą grupę alkiloiminową, grupę -O-CH2- lub -CH2-, p oznacza 12 lub 3, s oznacza 3, 4 lub 5, v oznacza 3,4, 5 lub 6, przy czym jedna lub dwie spośród grup -CH2- we wzorze 2d magą być zastąpione tlenem lub siarką, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe rodniki alkilowe, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub chlorowcoalkilowy, Re oznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3c, 3d lub 3e, przy czym we wzorach 3a-3e R7 i Re mają znaczenie wyżej podane, w oznacza 2,3,4,5 lub 6, Z oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR3, w której R3 ma znaczenie wyżej podane, a R12 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę alkilotio, grupę fenylową, fenyloalkilową, trialkilosililową, dialkilofenylosililową lub atom chlorowca, z tym, że grupy alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa mogą być podstawione grupami fenylowymi, niższymi grupami alkoksylowymi, niższymi grupami alkilotio, grupami fenyloalkoksylowymi, niższymi grupami alkoksyfenylowymi, niższymi grupami alkilofenylowymi, grupami chlorowcofenylowymi, atomami chlorowca albo ewentualnie podstawionymi grupami heterocyklicznymi, przy czym powyższe grupy mogą być ewentualnie przerwane przez grupy karbonylowe; albo R1 oznacza grupę o wzorze 2a-2f, R2 i R3 razem tworzą grupę -(CHju-, w której u oznacza liczbę całkowitą 1-8, a R4, R5 i Re mają znaczenie wyżej podane z tym , że gdy R1 oznacza rodnik naftylowy, R2, R3, R4 i Rs oznaczają atomy wodoru, a R6 oznacza grupę o wzorze 3a, w której Re oznacza atom wodoru, wówczas R12 i R7 nie oznaczają równocześnie atomu chlorowca, a R12 nie oznacza atomu chlorowca lub grupy metylowej, gdy R7 oznacza atom wodoru, oraz gdy R1 oznacza grupę o wzorze 4a, 4b, 4c i 4d, w których to wzorach R'7 i R'9 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe lub atomy chlorowca, a s oznacza 3,4 lub 5, R2 oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, X oznacza atom tlenu,
    155 263 ‘jarki lub azotu, a R4 i Rs oznaczają atomy wodoru, wówczas Re nie oznacza grupy o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach Z' oznacza atom tlenu lub siarki, R'7 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową, R'e oznacza atom wodoru, chlorowca, niższą grupę alkoksylową lub niższy rodnik alkilowy, a R'12 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, chlorowcoalkilowy lub atom chlorowca; w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związki o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 8, przy czym we wzorach 7 i 8 symbole R1, R2, R4, Rs i Re mają znaczenie wyżej podane, jeden z symboli Y oznacza grupę odszczepialną, a drugi oznacza grupę -NH—R3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, po czym otrzymane związki wyodrębnia się w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasami.
  2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-metylo-N-(lnaftylometylo)-4-(2-feny!o-2-propyIo)banzyloaminy w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, N-metylo-4-(2- fenylo-2-propylo)benzyloaminę poddaje się reakcji z 1-bromometylonaftalenem, po czym otrzymany związek wyodrębnia się w postci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasami.
    R2— CH —N— C—Re r5
    WZÓR 1
    WZÓR 2b
    WZÓR 3a
    WZÓR 2d
    WZÓR 3b
    Rio WZÓR 3e WZÓR 3c ?7 *-Q- WZ0R3d
    YC- R6 R5
    WZÓR 8
    R2-CH - Y
    WZÓR 7
    R]
    I I
    R2CH - N -W-Rg
    WZÓR 9
    WZÓR 5
    WZÓR 6
    WZÓR 12
    WZÓR 13 ζ C ==^CC(CH3)3
    WZÓR 14
    WZÓR 22
    V/ V/
    WZÓR 15 CH, 'W ch/
    WZÓR 16
    WZÓR 23 —4 ch.
    h\ \J
    WZÓR 24 ··( )- C(CH3)3 —o.c(ch3)3
    WZÓR 17
    WZÓR 13
    WZOR 25 •=·7 ζ C=C-C(CH ,1
    WZÓR 26 CH,
  3. 3'3 /=\_? z”\
    WZÓR 19
    ICH3)3C
    CK,
    WZÓR 27 9^3 •0CH3
    CH3
    WZÓR 28
    WZÓR 20 F
    I I \—COOCH
    I
    F
    WZÓR 21
    WZÓR 29 /“\ — CO.CiCHJ.
    3'3
    WZ0R 30
    CHo
    I f v_r'_/“X_r^u C ^ / LH3
    CHWZÓR 38
    WZÓR 31 r~\ '\_f /β\ X f
    -co—ź ;—ch3 —1 II U w
    XI
    --I II II ' •'c''
    I <
    WZÓR 32 CHz /“\_i_/“\_CH \ // c \_t
    WZÓR 39
    WZÓR 40
    WZÓR 33
    CHj /“\ λ /
    WZÓR 41
    WZÓR 34 /_\__c_JI I C X / co \s^ ~C
    WZÓR 35
    CH2
    WZÓR 42 ch3 i /~\_UI I Λ / L
    -Cl ch3
    WZÓR 43
    WZÓR 35
    CH,0 I
    \. // C \ ✓ °
    WZÓR 44 (CH3)3Cz
    WZÓR 37 ch3 'V_// υ-\\ // . . I . .
    CH3
    WZÓR 45 <\J· ci
    WZÓR 46 — _//·“CHzj- jf C Hg
    WZÓR 47
    -N
    WZÓR 48
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL26444487A 1987-03-04 1987-03-04 Method of obtaining novel amine derivatives PL155263B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL26444487A PL155263B1 (en) 1987-03-04 1987-03-04 Method of obtaining novel amine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL26444487A PL155263B1 (en) 1987-03-04 1987-03-04 Method of obtaining novel amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL264444A1 PL264444A1 (en) 1989-01-23
PL155263B1 true PL155263B1 (en) 1991-11-29

Family

ID=20035269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL26444487A PL155263B1 (en) 1987-03-04 1987-03-04 Method of obtaining novel amine derivatives

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL155263B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL264444A1 (en) 1989-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7411072B2 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
US5296482A (en) (Benzocycloalkyl) alkylamines
US4939148A (en) Amine derivatives, processes for their production and their use
WO2007104696A1 (en) Antimalarial agents having polyaromatic structure
DK152114B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
RS51860B (sr) 1,2-diarilbenzimidazoli i njihova farmaceutska primena
JPH07110857B2 (ja) ピペラジニル置換およびピペリジニル置換シクロヘキセンおよびシクロヘキサン誘導体
FI79536B (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan.
KR101663064B1 (ko) 신규한 n-(2-(아줄렌-1-일)-2-치환된바이닐)-설폰아마이드 유도체 및 이의 제조방법
PL155263B1 (en) Method of obtaining novel amine derivatives
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
FI80689B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensotienyldialkylallylaminderivat.
CN103265545B (zh) 一种制备吡唑异吲哚类化合物的方法
WO2006103342A2 (fr) Derives d&#39;indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Sato et al. Synthesis and evaluation of novel fluorinated sulotroban-related sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists
JPS60185749A (ja) アラルキル（アリ−ルエチニル）アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用
GB2120663A (en) Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use
KR950013104B1 (ko) 아민유도체 및 그것을 함유하는 약학조성물
JPS62201850A (ja) アミン誘導体類とその製造方法、および用途
FR2643224A1 (fr) Utilisation d&#39;amines aromatiques et heterocycliques comme produits agrochimiques
JPH05345759A (ja) ピペリジン誘導体
WO2002024619A1 (en) Amine compounds
JPH0529031B2 (pl)
EP0250254A1 (en) Cis &amp; trans stilbenes and their composition for the treatment of hypertension
CN107721944A (zh) 一种具有2位酯基取代的三取代噁唑衍生物的制备方法