PL153236B1 - Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenylo)2-piperazynokarboksylowego o wzorze 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, o zastosowaniu farmaceutycznym.

Sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze' 1 polega na dealkilowaniu związku o wzorze 2, w którym R oznacza grupę (Ci-Jalkilową lub arylo(Ci-4)-alkilową.

Reakcję prowadzi się w znany sposób. Na przykład dealkilowanie można prowadzić za pomocą sililowania, a następnie hydrolizy otrzymanego estru sililowego. Sililowanie można prowadzić np. za pomocą bromotrimetylosilanu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub chloroform, w temperaturze pokojowej. Reakcję hydrolizy prowadzi się w łagodnych warunkach.

Gdy R oznacza grupę arylo(Ci-4)al kilową to grupa arylowa oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, przy czym podstawnikami dogodnie są niższe grupy alkilowe lub alkoksylowe.

Związek o wzorze 1 oraz jego sole można również otrzymywać w postaci hydratów, zwłaszcza monohydratu. Hydraty, zwłaszcza monohydrat, również wchodzą w zakres wynalazku.

Wyjściowe związki o wzorze 2 można wytwarzać w reakcji przedstawionej na schemacie na rysunku.

Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole kationowe i sole addycyjne z kwasami. Sole wytwarza się w prosty sposób znanymi metodami. Przykładami nie ograniczającymi, soli kationowych są sole amoniowa, sodowa, potasowa, wapniowa, piperydyniowa, morfoliniowa lub pirolidyniowa. Przykładami nie ograniczającymi, soli addycyjnych z kwasami są sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym i trifluorooctowym.

Hydrat, zwłaszcza monohydrat związku o wzorze 1 ma zwłaszcza interesujące właściwości fizykochemiczne i inne, np. dotyczące rozpuszczalności, łatwego oczyszczania i stabilności. Hydrat można otrzymać przez krystalizację związku o wzorze 1 ze środowiska wodnego, np. w sposób opisany w przykładzie e/, np. z mieszaniny woda/metanol.

Związek o wzorze 1 wykazuje wartościowe działanie farmakologiczne i w związku z tym jest wskazany do zastosowania farmaceutycznego, np. w terapii. W szczególności związek wykazuje

153 236 działanie hamujące wydzielanie hormonu luteinowego (LH) i testosteronu, co wykazano w następujących testach.

Dorosłe samce szczura szczepu Wistar (SJV, Kissleg, RFN) o wadze 200-300 g otrzymały dootrzewnowo badany związek. W dwie godziny później szczury uśmiercono przez odcięcie głowy i pobrano próbki krwi. Surowicę LH mierzono stosując badanie biologiczne według Μ. P. Van Damme i wsp. Acta Endocrinol (Kbh) 74, 642-658 (1973). Próba ta jest oparta na wytwarzaniu testosteronu przez rozproszone śródmiąższowe komórki Leydig u szczurów traktowanych peptydazą A, wystawione na działanie surowicy zawierającej LH lub szczury o standardowym LH. Testosteron mierzy się za pomocą badania radioimmunologicznego (125-J-T, Cis, Medipro Tenfen, Szwajcaria )[E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko w: Biorhythus and Stress in the .Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri i L. Zichella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)].

Związek o wzorze 1 hamuje wydzielanie LH i wydzielanie testosteronu w dawkach 1,0-3,2 mg/kg dootrzewnowo.

Tak więc związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu chorób o etiologii związanej lub modulowanej przez wydzielanie LH lub o etiologii, w której wskazana jest fizjologiczna regulacja wydzielania LH, np. w leczeniu przerostu prostaty, w leczeniu syndromu menopauzy, jak również w leczeniu raka piersi i prostaty. Dla takiego zastosowania wskazana jest dawka dzienna w zakresie około 1-800 mg związku, korzystnie podawana · w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawki jednostkowe zawierają około 0,25-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.

Związek o wzorze 1 wykazuje działanie rozluźniające mięśnie u świadomych królików w dawkach 0,01-0,05 mg/kg dożylnie [H. J. Teschendorf i wsp., Arch. Exp. Pharmacol. 266,467-468 (1970)].

Tak więc związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu zwiększonego napięcia mięśni, np. w leczeniu bolesnych skurczów mięśni związanych ze statycznymi i funkcjonalnymi dolegliwościami kręgosłupa lędźwiowego i szyjnego albo po operacji albo w leczeniu kurczowości np. z powodu stwardnienia rozsianego, chorób rdzenia kręgowego, wypadków mózgowonaczyniowych, urazów mózgu i porażenia mózgowego. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera np. około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.

Ponadto związek o wzorze 1 zmniejsza wywołane niedokrwieniem uszkodzenia komórek nerwowych i dalsze objawy w środkowej arterii mózgowej (MCA) w zamkniętym modelu u szczurów w dawce 1-30 mg/kg podskórnie[A. Tamura i wsp., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53-60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17, 1^^1^^1234 (1986)].

Tak więc związek jest wskazany do zastosowania w profilaktyce i ' leczeniu stanów związanych z niedokrwieniem mózgu np. udar. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25—800 mg związku, dogodnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawki jednostkowe zawierają np. około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.

Ponadto związek o wzorze 1 wykazuje silne, selektywne i konkurencyjne działanie antagonistyczne wobec receptorów NMDA (kwas N-metylo-D-asparaginowy). Monohydrat związku o wzorze 1 hamuje wywołaną NMDA depolaryzację w próbce wyizolowanego rdzenia kręgowego żaby[P. L. Herrling, Neuroscience 14, 417-426 (1985)] o wartości pAa6,8.

Z powodu działania antagonistycznego wobec receptora NMDA, związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu lęku, schizofrenii i depresji albo chorób zwyrodnieniowych centralnego systemu nerwowego, takich jak choroby Huntingtona, Alzheimera lub Parkinsona. Dla tych zastosowań wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera np. około 6-400 mg związku, albo w postaci w powolnym uwalnianiu.

Ponadto z powodu działania antagonistycznego wobec receptora NMDA związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu szumu w uszach. Dla takiego zastosowania wskazana

153 236 dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, dogodnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.

Związek o wzorze 1 wykazuje również działanie przeciwdrgawkowe w wywołanych elektrowstrząsem drgawkach u myszy [E. A. Swinyard, J, Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38,201 (1949) i J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)]. W teście tym grupom po 6 samców myszy o wadze 18-26g (OF-1, Sandoz, Bazylea) podaje się dootrzewnowo badaną substancję. Po upływie 1,2 i 4 godzin stosuje się 50 mA wstrząs elektryczny trwający 200 ms poprzez elektrody rogówkowe, posmarowane galaretą elektrolityczną. Ten nadmaksymalny wstrząs powoduje drgawki kurczowe mięśnia prostującego wszystkich kończyn. Jako działanie zapobiegające stosuje się hamowanie wydłużania kończyny tylnej. Po przebadaniu różnych poziomów dawek, określa się dawkę progową.

Jako wynik działania przeciwdrgawkowego związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu epilepsji. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 26-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.

Związki o wzorze 1 wykazują ponadto działanie znieczulające na wyizolowanym rdzeniu kręgowym ogona szczura in vitro, stosując kapsaicynę (0,8-ΙμΜ) jako chemiczny szkodliwy stymulator wywołujący reakcje depolaryzujące brzuszne korzonki nerwowe[M. Yanagisawa i wsp., European J. Pharmacol. 106 231-239 (1984)].

Tak więc związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania przy usuwaniu bólu. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.

Związki o wzorze 1 mogą być podawane w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Sole wykazują ten sam rząd wielkości w działaniu jak związki o wzorze 1.

W poniższym przykładzie temperatury podano w °C i nie były one korygowane. Wartości[ft]²⁰D również nie były korygowane.

Przykład .Wytwarzanie kwasu[R-(E)]-4-/3-fosfono-2-propenylo-2-piperazynokarboksvlowego.

a/ ester (IR, 2S, 5R)-5-metylo-2-(l-metyloetylo)-cykloheksylowy kwasu (R-l,4-bis)fenylometylo/-2-piperazynokarboksylowego.

Do roztworu 761 g estru etylowego kwasu l,4-dibenzylo-2-piperazynokarboksylowego (wytworzonego wg. E. Jucker i E. Rissi, Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383 (i 458 g)-(mentolu dodaje się w 45°C 15gNaH (zawiesina 55-60%) i 1 litr toluenu. Następnie powoli oddestylowuje się około 700 ml rozpuszczalnika i w sposób ciągły zastępuje świeżym toluenem (reakcję kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, octan etylu (heksan 1:3). Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej, traktuje 1,25 litra 2N wodnego roztworu HCL i 6 litrami eteru dietylowego, po czym dokładnie miesza w ciągu 1 godziny. Wytrącony krystaliczny osad odsącza się i eterem dietylowym i 0,lN wodnym roztworem HCL. Surowy produkt rekrystalizuje się z mieszaniny etanol/0,2 N wodny roztwór HCL, przy czym otrzymuje się hydrat chlorowodorku żądanego związku[ar]²0D = + 18,5° (c= 1,2 w CHCL3), który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

b/ ester (IR, 3S, 5R)-5-metylo-2-(l-metyloetylo)cykloheksylowy kwasu (R)-2-piperazynokarboksylowego.

210 g produktu z etapu a/w 21 etanolu i 10,5 g Pd/C (10%) uwodornia się w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej i przy normalnym ciśnieniu, a następnie odsącza i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się etanolowym roztworem HCL, osad odsącza i przemywa mieszaniną etanol/-eter dietylowy w stosunku 1:1. Produkt rekrystalizuje się z mieszaniny woda/metanol/octan etylu, otrzymując dichlorowodorek żądanego związku o temperaturze 1 topnienia 225-226°[α]^ = —52, 0° (c = 1,34 w wodzie). Dichlorowodorek traktuje się mieszaniną eter dietylowy/wodny roztwór amoniaku, warstwę organiczną odparowuje się do sucha, otrzymując żądany związek o temperaturze topnienia 50-52°,[ćt]²°d = —56,7° (c= 1,05 w CHCI3).

153 236 c/ ester (1R, 2S, 5R)-5-metylo-2-( 1 -metyloetylo)-cykloheksylowy kwasu[R-(E)]-4-(3-dietoksyfosfinylo-2-propenylo)-2-piperazynokarboksylowego.

Do roztworu 11,3 g związku z etapu b/ w postaci wolnej zasady i 5,9 ml trietyloaminy w 90 ml tetrahydrofuranu dodaje się w trakcie mieszania w —30°, w ciągu 30 minut 10,7 g estru dietylowego kwasu 3-bromo-propen-2-ylofosfonowego (wytworzonego według K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto i T. Kamiya, Chem. Pharm. Buli 30 (1982), 111) w 45 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuuje się w ciągu 20 godzin w —25°. Po odsączeniu osadu roztwór zatęża się pod obniżonym, ciśnieniem i otrzymany syrop poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan z dodatkiem zwiększającej stężenie mieszaniny stężony wodny roztwór amoniaku/ etanol w stosunku 1:19 w ilości 10% po 2 godzinach. Wyodrębnia się frakcję eluowaną mieszaniną dichlorometan/stężony wodny roztwór amoniaku/etanol w stosunku 200:1:19 (rf=0,35) i zatęża ją pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się żądany związek w postaci oleju[a]²°o=—56,0° (c = 1,3 w 2N wodnym HC1). Po zadaniu tego produktu mieszaniną etanolowy roztwór HC1 /eter otrzymuje się dichlorowodorek żądanego związku b temperaturze topnienia 157-163°,[σ]²% = —48,2° (c=14w^ HC1).

d/ kwas[R-(E)]-4-(3-dietoksyfosfinylo-2-propenylo)-2-piperazynokarboksyiowy.

Do roztworu 5,79 g produktu z etapu c/ w 58 ml absolutnego CH2CI2 dodaje się w trakcie mieszania w —30°, w ciągu 30 minut 22,8 ml roztworu trichlorku boru w 1,2-dichloroetanie (około

2.2 M). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w —25° i w ciągu 3,5 godz. w 0°. W 0° dodaje się 50 ml wody i mieszaninę zobojętnia dodaniem 2N roztworu wodnego NaOH, po czym rozdziela pomiędzy H2O i CH2CI2· Warstwę wodną odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje CHCI3, odsącza, suszy nad Na2SO4 i odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się żądany związek, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Próbkę analityczną oczyszcza się chromatografią HPLC(Nucleosil RP-8, H2O/CH3OH 3:2), otrzymując pianę^^c — —18,0° (c = 1,1 w 0,5 N HC1).

360 MHz ¹G-NMR (DMSO, 150°C): 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J = 11,3 X 9,0 X

3.3 Hz), 2,35 (1H, dXd, J=11,3X8,6 Hz), 2,52-2,58 (1H, m),2,77 (1H dXdXd, J = 12,1X9,0X3,3 Hz), 2,83 (1H, dXdXd, J= 11,3X3,3X 1,7 Hz), 2,99 (1H, dXt, J= 12,1X3,9 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 3,33 (1H, d X d, J = 8,6 X 3,3 Hz), 3,97 (4H, d X q, J = 8,6 X 7,0 Hz), 5,50 (2H, szerokie), 5,88 (1H, dXdXt J = 21,5X 17,1 X2,1 Hz), 6,52 (1H, dXdXt, J = 22,0X 17,1X5,6 Hz).

e/ kwas[R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenylo)-2-piperazynokarboksylowy.

3,9 g surowego produktu z etapu d/ rozpuszcza się w 300 ml absolutnego CH2CI2, traktuje w temperaturze pokojowej 9,6 ml bromotrimetylosilanem i miesza w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, do pozostałości dodaje H2O, miesza się w ciągu 1 godz. i przesącza. Wartość pH roztworu doprowadza się do 6 przez dodanie Dowex 1X4 (postać OH) i mieszaninę umieszcza się na górze kolumny zawierającej Dowex 1 X 4 (postać octanowa). Po elucji wodnym roztworem kwasu octowego (0,05-0,25 N) otrzymuje się pianę po odparowaniu do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pianę krystalizuje się z H2O/CH3OH i rekrystalizuje z H2O/C2H5OH, otrzymując związek tytułowy w postaci monohydratu o temperaturze topnienia 206° (rozkład), Md = —21,6° (c, 1,1 w 2 NHC1). Bezwzględną konfigurację określa się przez chemiczną korelację z D-asparaginą i potwierdza analizę strukturalną promieniami X.

Claims (1)

1. Sposób wytwarzania kwasu [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenylo)-2-piperazynokarboksylowego o wzorze 1 lub jego soli, znamienny tym, że dealkiluje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę (Ci-4)alkilową lub arylo(Ci-4)alkilową i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.

   ?^H2^C6^H5 »N ęH₂c₆H₅ N.

   α1) (-) -mentol /'K rnnr u ²⁾ rozdzielanie z J*^H 7 COOC2H5 diastereoizomerów N 'C00