PL153236B1 - Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL153236B1 PL153236B1 PL27100888A PL27100888A PL153236B1 PL 153236 B1 PL153236 B1 PL 153236B1 PL 27100888 A PL27100888 A PL 27100888A PL 27100888 A PL27100888 A PL 27100888A PL 153236 B1 PL153236 B1 PL 153236B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- indicated
- carboxylic acid
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims 2
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- -1 silyl ester Chemical class 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N (R)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102100031007 Cytosolic non-specific dipeptidase Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 101000919690 Homo sapiens Cytosolic non-specific dipeptidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101000606724 Penicillium janthinellum Penicillopepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- YOKDQEBPBYOXHX-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ylphosphonic acid Chemical compound CC(=C)P(O)(O)=O YOKDQEBPBYOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenylo)2-piperazynokarboksylowego o wzorze 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, o zastosowaniu farmaceutycznym.
Sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze' 1 polega na dealkilowaniu związku o wzorze 2, w którym R oznacza grupę (Ci-Jalkilową lub arylo(Ci-4)-alkilową.
Reakcję prowadzi się w znany sposób. Na przykład dealkilowanie można prowadzić za pomocą sililowania, a następnie hydrolizy otrzymanego estru sililowego. Sililowanie można prowadzić np. za pomocą bromotrimetylosilanu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub chloroform, w temperaturze pokojowej. Reakcję hydrolizy prowadzi się w łagodnych warunkach.
Gdy R oznacza grupę arylo(Ci-4)al kilową to grupa arylowa oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, przy czym podstawnikami dogodnie są niższe grupy alkilowe lub alkoksylowe.
Związek o wzorze 1 oraz jego sole można również otrzymywać w postaci hydratów, zwłaszcza monohydratu. Hydraty, zwłaszcza monohydrat, również wchodzą w zakres wynalazku.
Wyjściowe związki o wzorze 2 można wytwarzać w reakcji przedstawionej na schemacie na rysunku.
Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole kationowe i sole addycyjne z kwasami. Sole wytwarza się w prosty sposób znanymi metodami. Przykładami nie ograniczającymi, soli kationowych są sole amoniowa, sodowa, potasowa, wapniowa, piperydyniowa, morfoliniowa lub pirolidyniowa. Przykładami nie ograniczającymi, soli addycyjnych z kwasami są sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym i trifluorooctowym.
Hydrat, zwłaszcza monohydrat związku o wzorze 1 ma zwłaszcza interesujące właściwości fizykochemiczne i inne, np. dotyczące rozpuszczalności, łatwego oczyszczania i stabilności. Hydrat można otrzymać przez krystalizację związku o wzorze 1 ze środowiska wodnego, np. w sposób opisany w przykładzie e/, np. z mieszaniny woda/metanol.
Związek o wzorze 1 wykazuje wartościowe działanie farmakologiczne i w związku z tym jest wskazany do zastosowania farmaceutycznego, np. w terapii. W szczególności związek wykazuje
153 236 działanie hamujące wydzielanie hormonu luteinowego (LH) i testosteronu, co wykazano w następujących testach.
Dorosłe samce szczura szczepu Wistar (SJV, Kissleg, RFN) o wadze 200-300 g otrzymały dootrzewnowo badany związek. W dwie godziny później szczury uśmiercono przez odcięcie głowy i pobrano próbki krwi. Surowicę LH mierzono stosując badanie biologiczne według Μ. P. Van Damme i wsp. Acta Endocrinol (Kbh) 74, 642-658 (1973). Próba ta jest oparta na wytwarzaniu testosteronu przez rozproszone śródmiąższowe komórki Leydig u szczurów traktowanych peptydazą A, wystawione na działanie surowicy zawierającej LH lub szczury o standardowym LH. Testosteron mierzy się za pomocą badania radioimmunologicznego (125-J-T, Cis, Medipro Tenfen, Szwajcaria )[E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko w: Biorhythus and Stress in the .Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri i L. Zichella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)].
Związek o wzorze 1 hamuje wydzielanie LH i wydzielanie testosteronu w dawkach 1,0-3,2 mg/kg dootrzewnowo.
Tak więc związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu chorób o etiologii związanej lub modulowanej przez wydzielanie LH lub o etiologii, w której wskazana jest fizjologiczna regulacja wydzielania LH, np. w leczeniu przerostu prostaty, w leczeniu syndromu menopauzy, jak również w leczeniu raka piersi i prostaty. Dla takiego zastosowania wskazana jest dawka dzienna w zakresie około 1-800 mg związku, korzystnie podawana · w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawki jednostkowe zawierają około 0,25-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.
Związek o wzorze 1 wykazuje działanie rozluźniające mięśnie u świadomych królików w dawkach 0,01-0,05 mg/kg dożylnie [H. J. Teschendorf i wsp., Arch. Exp. Pharmacol. 266,467-468 (1970)].
Tak więc związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu zwiększonego napięcia mięśni, np. w leczeniu bolesnych skurczów mięśni związanych ze statycznymi i funkcjonalnymi dolegliwościami kręgosłupa lędźwiowego i szyjnego albo po operacji albo w leczeniu kurczowości np. z powodu stwardnienia rozsianego, chorób rdzenia kręgowego, wypadków mózgowonaczyniowych, urazów mózgu i porażenia mózgowego. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera np. około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.
Ponadto związek o wzorze 1 zmniejsza wywołane niedokrwieniem uszkodzenia komórek nerwowych i dalsze objawy w środkowej arterii mózgowej (MCA) w zamkniętym modelu u szczurów w dawce 1-30 mg/kg podskórnie[A. Tamura i wsp., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, 53-60 (1981), A. Sauter, M. Rudin, Stroke 17, 1^^1^^1234 (1986)].
Tak więc związek jest wskazany do zastosowania w profilaktyce i ' leczeniu stanów związanych z niedokrwieniem mózgu np. udar. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25—800 mg związku, dogodnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawki jednostkowe zawierają np. około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.
Ponadto związek o wzorze 1 wykazuje silne, selektywne i konkurencyjne działanie antagonistyczne wobec receptorów NMDA (kwas N-metylo-D-asparaginowy). Monohydrat związku o wzorze 1 hamuje wywołaną NMDA depolaryzację w próbce wyizolowanego rdzenia kręgowego żaby[P. L. Herrling, Neuroscience 14, 417-426 (1985)] o wartości pAa6,8.
Z powodu działania antagonistycznego wobec receptora NMDA, związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu lęku, schizofrenii i depresji albo chorób zwyrodnieniowych centralnego systemu nerwowego, takich jak choroby Huntingtona, Alzheimera lub Parkinsona. Dla tych zastosowań wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera np. około 6-400 mg związku, albo w postaci w powolnym uwalnianiu.
Ponadto z powodu działania antagonistycznego wobec receptora NMDA związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu szumu w uszach. Dla takiego zastosowania wskazana
153 236 dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, dogodnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.
Związek o wzorze 1 wykazuje również działanie przeciwdrgawkowe w wywołanych elektrowstrząsem drgawkach u myszy [E. A. Swinyard, J, Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38,201 (1949) i J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (1952)]. W teście tym grupom po 6 samców myszy o wadze 18-26g (OF-1, Sandoz, Bazylea) podaje się dootrzewnowo badaną substancję. Po upływie 1,2 i 4 godzin stosuje się 50 mA wstrząs elektryczny trwający 200 ms poprzez elektrody rogówkowe, posmarowane galaretą elektrolityczną. Ten nadmaksymalny wstrząs powoduje drgawki kurczowe mięśnia prostującego wszystkich kończyn. Jako działanie zapobiegające stosuje się hamowanie wydłużania kończyny tylnej. Po przebadaniu różnych poziomów dawek, określa się dawkę progową.
Jako wynik działania przeciwdrgawkowego związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania w leczeniu epilepsji. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 26-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.
Związki o wzorze 1 wykazują ponadto działanie znieczulające na wyizolowanym rdzeniu kręgowym ogona szczura in vitro, stosując kapsaicynę (0,8-ΙμΜ) jako chemiczny szkodliwy stymulator wywołujący reakcje depolaryzujące brzuszne korzonki nerwowe[M. Yanagisawa i wsp., European J. Pharmacol. 106 231-239 (1984)].
Tak więc związek o wzorze 1 jest wskazany do stosowania przy usuwaniu bólu. Dla takiego zastosowania wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie około 25-800 mg związku, korzystnie podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie, przy czym dawka jednostkowa zawiera około 6-400 mg związku, albo w postaci o powolnym uwalnianiu.
Związki o wzorze 1 mogą być podawane w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Sole wykazują ten sam rząd wielkości w działaniu jak związki o wzorze 1.
W poniższym przykładzie temperatury podano w °C i nie były one korygowane. Wartości[ft]20D również nie były korygowane.
Przykład .Wytwarzanie kwasu[R-(E)]-4-/3-fosfono-2-propenylo-2-piperazynokarboksvlowego.
a/ ester (IR, 2S, 5R)-5-metylo-2-(l-metyloetylo)-cykloheksylowy kwasu (R-l,4-bis)fenylometylo/-2-piperazynokarboksylowego.
Do roztworu 761 g estru etylowego kwasu l,4-dibenzylo-2-piperazynokarboksylowego (wytworzonego wg. E. Jucker i E. Rissi, Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383 (i 458 g)-(mentolu dodaje się w 45°C 15gNaH (zawiesina 55-60%) i 1 litr toluenu. Następnie powoli oddestylowuje się około 700 ml rozpuszczalnika i w sposób ciągły zastępuje świeżym toluenem (reakcję kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, octan etylu (heksan 1:3). Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej, traktuje 1,25 litra 2N wodnego roztworu HCL i 6 litrami eteru dietylowego, po czym dokładnie miesza w ciągu 1 godziny. Wytrącony krystaliczny osad odsącza się i eterem dietylowym i 0,lN wodnym roztworem HCL. Surowy produkt rekrystalizuje się z mieszaniny etanol/0,2 N wodny roztwór HCL, przy czym otrzymuje się hydrat chlorowodorku żądanego związku[ar]20D = + 18,5° (c= 1,2 w CHCL3), który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b/ ester (IR, 3S, 5R)-5-metylo-2-(l-metyloetylo)cykloheksylowy kwasu (R)-2-piperazynokarboksylowego.
210 g produktu z etapu a/w 21 etanolu i 10,5 g Pd/C (10%) uwodornia się w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej i przy normalnym ciśnieniu, a następnie odsącza i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się etanolowym roztworem HCL, osad odsącza i przemywa mieszaniną etanol/-eter dietylowy w stosunku 1:1. Produkt rekrystalizuje się z mieszaniny woda/metanol/octan etylu, otrzymując dichlorowodorek żądanego związku o temperaturze 1 topnienia 225-226°[α]^ = —52, 0° (c = 1,34 w wodzie). Dichlorowodorek traktuje się mieszaniną eter dietylowy/wodny roztwór amoniaku, warstwę organiczną odparowuje się do sucha, otrzymując żądany związek o temperaturze topnienia 50-52°,[ćt]2°d = —56,7° (c= 1,05 w CHCI3).
153 236 c/ ester (1R, 2S, 5R)-5-metylo-2-( 1 -metyloetylo)-cykloheksylowy kwasu[R-(E)]-4-(3-dietoksyfosfinylo-2-propenylo)-2-piperazynokarboksylowego.
Do roztworu 11,3 g związku z etapu b/ w postaci wolnej zasady i 5,9 ml trietyloaminy w 90 ml tetrahydrofuranu dodaje się w trakcie mieszania w —30°, w ciągu 30 minut 10,7 g estru dietylowego kwasu 3-bromo-propen-2-ylofosfonowego (wytworzonego według K. Hemmi, H. Takeno, M. Hashimoto i T. Kamiya, Chem. Pharm. Buli 30 (1982), 111) w 45 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuuje się w ciągu 20 godzin w —25°. Po odsączeniu osadu roztwór zatęża się pod obniżonym, ciśnieniem i otrzymany syrop poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan z dodatkiem zwiększającej stężenie mieszaniny stężony wodny roztwór amoniaku/ etanol w stosunku 1:19 w ilości 10% po 2 godzinach. Wyodrębnia się frakcję eluowaną mieszaniną dichlorometan/stężony wodny roztwór amoniaku/etanol w stosunku 200:1:19 (rf=0,35) i zatęża ją pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się żądany związek w postaci oleju[a]2°o=—56,0° (c = 1,3 w 2N wodnym HC1). Po zadaniu tego produktu mieszaniną etanolowy roztwór HC1 /eter otrzymuje się dichlorowodorek żądanego związku b temperaturze topnienia 157-163°,[σ]2% = —48,2° (c=14w^ HC1).
d/ kwas[R-(E)]-4-(3-dietoksyfosfinylo-2-propenylo)-2-piperazynokarboksyiowy.
Do roztworu 5,79 g produktu z etapu c/ w 58 ml absolutnego CH2CI2 dodaje się w trakcie mieszania w —30°, w ciągu 30 minut 22,8 ml roztworu trichlorku boru w 1,2-dichloroetanie (około
2.2 M). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w —25° i w ciągu 3,5 godz. w 0°. W 0° dodaje się 50 ml wody i mieszaninę zobojętnia dodaniem 2N roztworu wodnego NaOH, po czym rozdziela pomiędzy H2O i CH2CI2· Warstwę wodną odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje CHCI3, odsącza, suszy nad Na2SO4 i odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się żądany związek, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Próbkę analityczną oczyszcza się chromatografią HPLC(Nucleosil RP-8, H2O/CH3OH 3:2), otrzymując pianę^^c — —18,0° (c = 1,1 w 0,5 N HC1).
360 MHz 1G-NMR (DMSO, 150°C): 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J = 11,3 X 9,0 X
3.3 Hz), 2,35 (1H, dXd, J=11,3X8,6 Hz), 2,52-2,58 (1H, m),2,77 (1H dXdXd, J = 12,1X9,0X3,3 Hz), 2,83 (1H, dXdXd, J= 11,3X3,3X 1,7 Hz), 2,99 (1H, dXt, J= 12,1X3,9 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 3,33 (1H, d X d, J = 8,6 X 3,3 Hz), 3,97 (4H, d X q, J = 8,6 X 7,0 Hz), 5,50 (2H, szerokie), 5,88 (1H, dXdXt J = 21,5X 17,1 X2,1 Hz), 6,52 (1H, dXdXt, J = 22,0X 17,1X5,6 Hz).
e/ kwas[R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenylo)-2-piperazynokarboksylowy.
3,9 g surowego produktu z etapu d/ rozpuszcza się w 300 ml absolutnego CH2CI2, traktuje w temperaturze pokojowej 9,6 ml bromotrimetylosilanem i miesza w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, do pozostałości dodaje H2O, miesza się w ciągu 1 godz. i przesącza. Wartość pH roztworu doprowadza się do 6 przez dodanie Dowex 1X4 (postać OH) i mieszaninę umieszcza się na górze kolumny zawierającej Dowex 1 X 4 (postać octanowa). Po elucji wodnym roztworem kwasu octowego (0,05-0,25 N) otrzymuje się pianę po odparowaniu do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pianę krystalizuje się z H2O/CH3OH i rekrystalizuje z H2O/C2H5OH, otrzymując związek tytułowy w postaci monohydratu o temperaturze topnienia 206° (rozkład), Md = —21,6° (c, 1,1 w 2 NHC1). Bezwzględną konfigurację określa się przez chemiczną korelację z D-asparaginą i potwierdza analizę strukturalną promieniami X.
Claims (1)
- Sposób wytwarzania kwasu [R-(E)]-4-(3-fosfono-2-propenylo)-2-piperazynokarboksylowego o wzorze 1 lub jego soli, znamienny tym, że dealkiluje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę (Ci-4)alkilową lub arylo(Ci-4)alkilową i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.?H2C6H5 »N ęH2c6H5 N.α1) (-) -mentol /'K rnnr u 2) rozdzielanie z J*H 7 COOC2H5 diastereoizomerów N 'C00
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27100888A PL153236B1 (pl) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27100888A PL153236B1 (pl) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL271008A1 PL271008A1 (en) | 1989-09-18 |
| PL153236B1 true PL153236B1 (pl) | 1991-03-29 |
Family
ID=20040917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27100888A PL153236B1 (pl) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL153236B1 (pl) |
-
1988
- 1988-03-04 PL PL27100888A patent/PL153236B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL271008A1 (en) | 1989-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4599338A (en) | Antimigraine 8-[3-(4-aminocarbonyl piperazino and piperidino) propyl[xanthines | |
| JP2656702B2 (ja) | ペプチド性キヌクリジン | |
| US5536832A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| DE68926232T2 (de) | Pyrimidine und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| PL171921B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| AU3485695A (en) | Novel phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same | |
| DE68904586T2 (de) | Histamin-derivat, verfahren zu dessen herstellung und therapeutischen anwendung. | |
| US5480884A (en) | Compounds having a guanidine structure | |
| US20190092809A1 (en) | Neuropeptide s receptor (npsr) agonists | |
| US5607930A (en) | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract | |
| JPS6216952B2 (pl) | ||
| DE3882679T2 (de) | Kardiovaskulaer aktive verbindungen. | |
| Ng et al. | Replacement of 3'-CH group by nitrogen in the carbocyclic analog of thymidine | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| DE2724434A1 (de) | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2724501A1 (de) | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CA1327799C (en) | Piperazinecarboxylic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4404215A (en) | Piperidyl phenyl trifluoroethanols | |
| PL153236B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu piperazynokarboksylowego | |
| EP0489925B1 (en) | Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP0668874A1 (de) | Lhrh-antagonisten und zwischenprodukte | |
| JPH07291974A (ja) | エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法 | |
| DE2724478A1 (de) | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions |