PL150093B1

PL150093B1 - SPOSÓB WYTWARZANIA n o w y c h a n i l i d ó w KWASU - / P-CHLOROBENZOILO / - AKRYLOWEGO

Info

Publication number: PL150093B1
Application number: PL26632387A
Authority: PL
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1987-06-16
Publication date: 1990-04-30
Also published as: PL266323A1

Description

OPIS PATENTOWY

150 093

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Patent dodatkowy do patentu nr-Zgłoszono: 87 06 16 /P. 266323/

Pierwszeństwo-----Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 22

Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

C2 YTELNIA

Urzędu Patentow*go hlii.Ą (,0*1

Int. CI.⁴ C07C 103/58 C07D 203/12

Twórcy wynalazku: Ryszarda Źabska, Tadeusz Jakóbiec

Uprawniony z patentu: Akademia Medyczna, Wrocław /Polska/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ANI LI DÓ W KWASU -/ P-CHLOROBENZOILO / - AKRYLOWEGO

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych anilidów kwasu (S -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę fenyloaminową, p-chlorofenyloaminową, m-chlorofenyloaminową, 2,5-dichlorofenyloaminową, p-metoksyfenyloaminową lub p-etoksyfenyloaminową. Związki wytworzone sposobem według wynalazku stanowią półprodukt do wytwarzania ich pochodnych wykazujących działanie immunosupresyjne.

Według wynalazku sposób wytwarzania nowych anilidów kwasu (=> -/-p-chlorobenzoilo/-akrylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę fenyloaminową, p-chlorofenyloaminową, m-chlorofenyloaminową, 2,5-dichlorofenyloaminową, p-metoksyfenyloaminową lub p-etoksyfenyloaminową polega na reakcji amidowania chlorku kwasu (=> -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego, do którego dodaje się anilinę, p-chloroanilinę, m-chloroanilinę, 2,5-dichloroanilinę, p-metoksyanilinę lub p-etoksyanilinę w obecności rozpuszczalników organicznych najkorzystniej bezwodnego benzenu. Reakcję tę korzystnie jest prowadzić w temperaturze 283-288K. Nieoczekiwanie okazało się, że tak wytworzone anllidy kwasu ^=»-/p-chlorobenzoilo/-akrylowego poddane reakcji z etylenoiminą w obecności metanolu prowadzą do wytworzenia oć -azirydynopochodnych anilidów kwasu -p-chlorobenzoilo/-propionowego o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, charakteryzujących się działaniem immunosupresyjnym.

Z badań immunoformakologicznych wynika, że oó-azirydynopochodne anilidów kwasu (i -/ chlorobenzoilo/-propionowego mają właściwości immunosupresyjne. Aktywność tę sprawdzono w następujących testach: wpływu na ilość komórek produkujących przeciwciała hemolizujące /PFC/, wpływu na immunologiczną odpowiedź komórkową na SRBC /erytrocyty barana/ i wpływu na reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi /GvH/. Wszystkie badane preparaty wykazują dobrą dostępność biologiczną.

150 093

Toksyczność tych związków /LD^/ po podaniu dootrzewnowym waha się w granicach 320-1100 mg/kg. Związki wytworzone sposobem według wynalazku podane w dawkach l/25 i l/lO LD^_Qwe wszystkich testach działają jednoznacznie i silnie immunosupresyjnie. Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w sześciu przykładach realizacji.

Przykład I. Do zawiesiny 2,36 g /11,2 mmola/ kwasu -/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 30 cm^ dwusiarczku węgla dodaje się 2,47 g /11,6 mmola/ sproszkowanego pięciochlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 20 minut. Po ochło dzeniu roztworu dodaje się 30 cm^ zimnej wody, oddziela się warstwę organiczną i dwusiarczek węgla oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość krystalizuje się z lekkiej benzyny. Uzyskuje się 2,3 g krystalicznego chlorku kwasu -/p-chlo robenzoilo/-akrylowego z wydajnością około 90% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Do ochłodzonego roztworu 2,3 g /10 mmoli/ chlorku kwasu -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 25 cm^ bezwodnego benzenu wkrapla się powoli roztwór 1,8 cm^ /20 mmo li/ aniliny w 5 cm^ bezwodnego benzenu. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość rozciera się z wodą i sączy. Otrzymuje się 2,3 g anilidu kwasu (b -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego z wydajnością około 80% wydajności teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z benzenu topi się w temperaturze 458-459 K.

Przykład II. Do zawiesiny 2,36 g /11,2 mmola/ kwasu (S -/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 30 cnr dwusiarczku węgla dodaje się 2,47 g /11,8 mmola/ sproszkowanego pięciochlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się 30 cm^ zimnej wody, oddziela się warstwę organiczną i dwusiarczek węgla oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość krystalizuje się z lekkiej benzyny. Uzyskuje się 2,3 g krystalicznego chlorku kwasu C>·-/pchlorobenzoilo/-akrylowego z wydajnością około 90% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370K. Do ochłodzonego roztworu 2,3 g /10 mmoli/ chlorku kwasu f^-/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 25 cm^ bezwodnego benzenu wkrapla się powoli benzenowy roztwór pchloroaniliny /2,55 g « 20 mmoli w 15 ml bezwodnego benzenu/. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość rozciera się z wodą i sączy. Otrzymuje się 2,7 g p-chloroanilidu kwasu -/p-chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydajnością około 85% wydajności teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z etanolu topi się w temperaturze 505-507 K.

Przykład III. Do zawiesiny 2,36 g /11,2 mmola/ kwasu fS -/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 30 cnr dwusiarczku węgla dodaje się 2,47 g /11,8 mmola/ sproszkowanego pięciochlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się 30 cm^ zimnej wody, oddziela się warstwę organiczną i dwusiarczek węgla oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość krystalizuje się z lekkiej benzyny. Uzyskuje się 2,3 g chlorku kwasu (S -/p-chlorobenzoilo/akrylowego z wydajnością około 90% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 368370 K. Do ochłodzonego roztworu 2,3 g /10 mmoli/ chlorku kwasu -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 25 cm^ bezwodnego benzenu wkrapla się powoli roztwór 2,1 cm^ /20 mmoli/ m-chloroaniliny w 5 cm^ bezwodnego benzenu. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość rozciera się z wodą i sączy. Otrzymuje się 2,55 g m-chloroanilidu kwasu (b -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego z wydajnością 80% wydajności teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z etanolu topi się w temperaturze 495-496 K.

Przykład IV. Do zawiesiny 2,36 g /11,2 mmola/ kwasu -/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 30 cm^ dwusiarczku węgla dodaje się 2,47 g /11,8 mmola/ sproszkowanego pięciochlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się 30 cm^ zimnej wody, oddziela się warstwę organiczną i dwusiarczek węgla oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość krystali150 093 zuje się z lekkiej benzyny. Uzyskuje się 2,3 g chlorku kwasu -/p-chlorobenzoilo/akrylowego z wydajnością około 90% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370K.

Do ochłodzonego roztworu 2,3 g /10 mmoli/ chlorku kwasu -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 2.5 cm^ bezwodnego benzenu wkrapla się powoli benzenowy roztwór 3,25 g /20 mmoli/ 2,5-dichł.oroaniliny w 10 cm^ bezwodnego benzenu. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowujie się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość rozciera się z wodą i sączy· Uzyskuje się 2,7 g 2,5-dichloroanilldu kwasu fp -/p-chlórobenzoilo/-akrylowego ż wydajnością 75% wydajności teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z benzenu topi się w temperaturze 470-471 K.

Przykład V. Do zawiesiny 2,36 g /11,2 mmola/ kwasu -/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 30 cm^ dwusiarczku węgla dodaje się 2,47 g /11,8 mmola/ sproszkowanego pięcicichlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się 30 cm zimnej wody, oddziela się warstwę organiczną i dwusieirczek węgla oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość krystalizuje się z lekkiej benzyny. Uzyskuje się 2,3 g chlorku kwasu -/p-chlorobenzoilo/'-akrylowego z wydajnością około 90% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Do ochłodzonego roztworu 2,3 g /10 mmoli/ chlorku kwasu /^-/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 25 cm^ bezwodnego benzenu wkrapla się powoli roztwór 2,46 g /20 mmoli/ p-metoksyaniliny w 10 cm^ bezwodnego benzenu. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość rozciera się z wodą i sączy. Otrzymuje się 2,7 g p-metoksyanilidu kwasu -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego z wydajnością 85% wydajności teoretycznej. Związek ten po krystalizacji z n-butanolu topi się w temperaturze 480-481 K.

Przykład VI. Do zawiesiny 2,36 g /11,2 mmola/ kwasu -/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 30 cnP dwusiarczku węgla dodaje się 2,47 g /11,8 mmola/ sproszkowanego pięciochlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się 30 cm^ zimnej wody, oddziela się warstwę organiczną i dwusiarczek węgla oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość krystalizuje się z lekkiej benzyny. Uzyskuje się 2,3 g chlorku kwasu (o -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego z wydajnością około 90% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Do ochłodzonego roztworu 2,3 g /10 mmoli/ chlorku kwasu (=> -/p-chlorobenzoilo/akrylowego w 25 cra^ bezwodnego benzenu wkrapla się powoli roztwór 2,58 cm^ /20 mmoli/ p-etoksyaniliny w 5 cm^ bezwodnego benzenu. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a krystaliczną pozostałość rozciera się z wodą i sączy. Otrzymuje się 2,65 g p-etoksyanilidu kwasu (i -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego z wydajnością 80% wydajności teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z metanolu topi się w temperaturze 456-458K.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych anilidów kwasu fz?-/p-chlorobenzoilo/-akrylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę fenyloarainową, p-chlorofenyloaminową, m-chlorofenyloaminową, 2,5-dichlorofenyloaminową, p-metoksyfenyloaminową lub p-etoksyfenyloaminową, znamienny tym, że chlorek kwasu -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego poddaje się reakcji amidowania, dodając różnie podstawioną anilinę, odpowiednią do rodzaju podstawnika R, to jest anilinę, p-chloroanilinę, m-chloroanilinę, 2,5-dichloroanilinę, p-metoksyanilinę lub p-etoksyanilinę, w obecności rozpuszczalników organicznych, najkorzystniej w bezwodnym benzenie.

- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję amidowania prowadzi się w temperaturze 283-288K.

150 093

Cl >-C-CH-CH-C0R

I

Wzór 1

Wzór 2 cownia Poligraficzna UP BP- Nakład 100 egz. Cena 1500 zl