KR100195770B1 - 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, NH2또는 C1-6-알킬(측쇄일 수 있다)이고, X는 O, S 또는 NCN이며, Y는 O 또는 S이고, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, NO2, NH2, OH, C1-6-알콕시, C(=O)-페닐 또는 SO2NRⅠRⅠI(여기서, RⅠ및 RⅡ는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이며, R11은 수소, 할로겐, NO2또는 SO2NR'R(여기서, R' 및 R는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고, R13은 수소, 할로겐, 페닐, CF3또는 NO2이며, R12는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성하고, R14는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성한다.
또한 본 발명은 상기 언급한 화합물(Ⅰ)의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여, 칼륨 통로의 개방에 반응하는, 인간을 포함하는 포유동물의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약제학적조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 사람을 포함하는 포유동물의 질환 치료 및 특히, 이들 포유동물의 세포막 칼륨 채널(channel)을 개방시킴으로써 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용한 신규한 벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여, 칼륨 채널의 개방에 반응하는, 포유동물(사람을 포함)의 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 목적은 칼륨 채널의 개방에 반응하는, 포유동물(사람을 포함)의 질환을 치료하기 위한 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
하기 문헌에는 궤양 치료 및 분비선 치료 활성을 갖는 벤즈이미다졸린-2-온 유도체가 기술되어 있다[참조:Bianchi et al. in Eur. J. Med. Chem. -chimica Therapeutica 16(4), 321-326(1981)].
하기 문헌에는 진통 활성을 갖는 이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 유도체가 기술되어 있다[참조:Clark et al., in J. Med. Chem. 21(9), 965-978(1978)].
칼륨(K+) 채널의 개방이 세포의 고분극 및 이완을 유발시킨다는 사실은 널리 공지되어 있다. 현재까지 알려진 K+채널 개방자(opener)[예:크로마칼럼(cromakalim) 및 피나시딜(pinacidil)]는 주로 ATP 감수성 K+채널을 통해 이의 작용을 나타낸다. 이들 개방자는 혈관의 평활근 세포에 대해 높은 친화도를 나타내며, 따라서, 이의 대부분이 혈관 확장제로서 작용한다. 그러나, 최근의 연구 결과는 신경 단위 세포를 고분극시키는 K+채널 개방자가 중추 신경계(CNS) 내에서 진경 작용 및 허혈 치료 작용도 함을 나타내고 있다[참조:European Journal of Pharmacology 167, 181-183(1989), Neuroscience Letters 115, 195-200(1990), Neuroscience 37(1), 55-60(1990), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 251(1), 98-104(1989)]. 또한, 최근의 연구 결과는 기도 평활근(기관 평활근) 세포에 작용하는 칼럼 채널 개방자가 천식 치료 효과를 나타냄을 증명하였다[참조:Small et al., K-channel opening as a mechanism for relaxing airways smooth muscle in New Anti-Asthma Drugs(pp89-94) 1988 Birkhauser Verlag Basel, Dr. S.G. Dilly, Cromakalim/Lemakalim, experience in hypertension and nocturnal asthma in Confernce Documentation, Potassium Channels '90, The Royal College of Physicians, Dec. 6-7, 1990].
본 발명은 특히, 단독으로 또는 배합물 상태로 존재하는 하기 화합물들을 포함한다:
일반식(Ⅰ)의 화합물
상기식에서, R1은 수소, NH2또는 C1-6-알킬(측쇄일 수 있다)이고, X는 O, S 또는 NCN이며, Y는 O 또는 S이고, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, NO2, NH2, OH, C1-6-알콕시, C(=O)-페닐 또는 SO2NRⅠRⅡ(여기서, RⅠ및 RⅡ는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이며, R11은 수소, 할로겐, NO2또는 SO2NR'R(여기서, R' 및 R는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고, R13은 수소, 할로겐, 페닐, CF3또는 NO2이며, R13는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성하고], R14는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성한다.
5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-2-옥소-벤즈이미다졸, 5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-(5-페닐-2-하이드록시페닐)-1H-2-옥소-벤즈이미다졸 및 5-트리플루오로메틸-6-니트로-2,3-디하이드로-1-(3-니트로-5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-2-옥소-벤즈이미다졸.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여, 칼륨 채널의 개방에 반응하는 포유동물(사람을 포함)의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고혈압, 천식, 허혈 또는 경련을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 화합물을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 이의 약제학적으로 허용되는 조성물의 형태로 투여하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 일반식(Ⅰ)의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포스겐, 우레아 유도체, 티오카보닐 디이미다졸 또는 N-시아노이미도-S,S'-디메틸디티오 카보네이트와 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 상기한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 수소, NH2또는 C1-6-알킬(측쇄일 수 있다)이고, X는 O, S 또는 NCN이며,
상기식에서, R1, R4, R5, R6, R7, Y, R11, R12, R13및 R14는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물은 때때로 빅(Big) K+채널 또는 BKca채널로서 언급되는, 컨덕턴스(conductance)가 높은 칼슘 활성화된 K+-채널의 유효한 개방자이다. BKca채널은 대부분의 신경 단위 세포, 기도 및 혈관 평활근 세포, 및 췌장 β-세포내에 존재한다.
BKca채널을 개방시키는 본 발명의 화합물의 능력은 여러가지 방법으로 증명될 수 있다.
모든 실험은 패치-클램프(patch-clamp) 기술을 사용하여 수행한다[참조:Hamill et al.,Arch. 391, 85-100 1981)]. 내부 용액의 이온 조성은 4mM NaCl, 140mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 2mM EGTA 및 10mM HEPES이고, 외부 용액은 140mM NaCl, 4mM KCl, 2mM, CaCl2, 1mM MgCl2및 10mM HEPES를 함유한다.
[전체 세포의 레코딩]
N1E-115 신경아세포종 세포의 막 전위차(potential)를 전체 클램프 방식(HEKA EPC-9 패치-클램프 증폭기)을 이용하여 전체-세포내에서 측정한다. 이들 세포의 높은 내봉합성(resistance seal) 및 커다란 크기로 인해, 레코딩된 막 전위차는 분극 소실된 값(-15 내지 -60Mv)에서 조차도 30분 내지 60분 동안 안정하게 유지된다.
욕에 예를 들어, 1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(30μM)을 가하면, 1 내지 3분이 연체된 뒤에 세포가 고분극 된다. 평균 고분극도는 -14Mv(SD=-5Mv, n=8)이며, 효과는 화합물을 투여하기 전에 거의 분극 손실된 세포에서 가장 크다.
이들 실험에 있어서, K+, Cl-, Na+에 대한 평형 전위차는 각각 -90mV, 0mV 및 +90mV이다(상기한 이온 조성을 참조). 따라서, 칼륨 이온만이 휴지 막 전위차 보다 훨씬 네가티브한 역전(reversal) 전위차를 갖으므로, 시험 화합물에 의해 유도된, 관찰된 고분극도는 증가된 칼륨 컨덕턴스를 통해 설명되어야만 한다.
[단일 채널 시험]
소뇌의 과립 세포막의 인사이드-아웃 패치(inside-out patch)중의 단일 BKca채널을, 예를 들어, 5-트리플루오로메틸-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(3 내지 10μM), 5-트리플루오로메틸-1-(2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(10 내지 30mM) 또는 5-트리플루오로메틸-1-(5-페닐-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(3 내지 30μM)에 의해 활성화시킨다. 모든 화합물은 BKca채널의 개방 가능성을 수백 퍼센트로 증가시킨다. 또한 패치중에 존재하는 연체된 정류기 K+채널 또는 Cl-채널상에서는 어떠한 효과도 나타나지 않는 것으로 밝혀졌다.
과립 세포중의 BKca채널을 대칭적인 144mM K+중에서 연구한 바, 이들 조건하에서의 평균 컨덕턴스는 154pS이다(4mM 외부 K+의 경우에는 76pS임). 차리브도톡신(Charybdotoxin)은 낮거나 정상적인 활성기간 동안 내부 분산된 정지기의 특징적인 차단 패턴으로 아웃사이드-아웃(outside-out) 패치중의 채널을 차단하며, 따라서 본 발명의 화합물에 의해 활성화된 채널이 존재함을 나타낸다.
마찬가지로, BKca가 우수한 K+채널인 배양된 소의 대동맥 평활근 세포에서도, 예를 들어, 1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5,6-디클로로-2H-벤즈이미다졸-2-온(3 내지 30μM), 1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시-2-나프틸)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(3 내지 30μM), 5-트리플루오로메틸-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(3 내지 30μM), 5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시-5-페닐페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(3 내지 30μM), 1,3-디하이드로-1-(3-니트로-5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-6-니트로-2H-벤즈이미다졸-2-온(1 내지 3μM) 및 1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-티온(3 내지 30μM)은 BKca채널을 상당히 활성화시킨다.
또한, 160 내지 180pS BKca채널을 나타내는, 배양된 기니아피그의 기관 평활근 세포에서는, 예를 들어, 효과적으로 BKca채널을 활성화시킨다.
[약제학적 조성물]
본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 용량 형태를 이룰 수 있으며, 이때 사용될 수 있는 용량 형태로는 경구 투여용의 고체(예:정제 또는 충전 캡슐제) 또는 액체(예:액제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제 또는 이들 액제로 충전시킨 캡슐제); 직장 투여용의 좌제; 또는 비경구 투여(피하내 투여 포함)용의 멸균 주사 액제가 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고서, 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 이들 단위 투여 형태는 의도하는 1일 사용 투여 범위와 같은 양의, 활성 성분의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 하나당 활성 성분 10mg, 보다 광범위하게 0.1 내지 100mg을 함유하는 정제가 대표적인 단위 용량 형태이다.
[치료 방법]
본 발명의 화합물은 이의 유효한 칼륨 채널 활성화 특성에 기인하여, 포유동물의 질병을 치료하는데 매우 유용하다. 상기한 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 경련, 천식, 고혈압, 허혈성 질환 및 칼륨 채널 활성화 활성에 민감한 기타 질병을 치료하는데 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 칼륨 채널과 관련된 증상의 치료, 완화 또는 제거를 요하는 대상(사람 포함)에게 투여될 수 있다. 이러한 증상에는 특히, 경련 및 모든 형태의 간질, 천식, 고혈압 및 허혈성 질환이 포함된다.
적합한 용량 범위는 0.1 내지 1,000mg/일, 바람직하게는 10 내지 500mg/일 및 가장 바람직하게는 30 내지 100mg/일이며, 통상적으로 정확한 투여 방법, 투여 형태, 질병의 증상, 포함된 투여 대상 및 투여 대상의 체중 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 달라진다.
하기 실시예는 본 발명을 더 한층 예시하기 위한 것이나, 이로써 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
[실시예 1]
a) N-(2-하이드록시페닐)-2-니트로아닐린
테트라하이드로푸란중의 2-니트로플루오로벤젠(2g, 20밀리몰), 2-아미노페놀(2.2g,20몰) 및 트리에틸아민(2.8ml)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반한 뒤 다시 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 50ml 및 헥산 50ml의 혼합물에 붓는다. 상을 분리한 뒤 수성상을 에테르로 추출한다. 수득되는 유기 용액을 2N 수산화나트륨 20ml로 추출한다. 수성상을 중화시키고 염산으로 산성화시킨다. 침전물을 에테르로 추출한 다음, MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 유기 용액을 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한 뒤 이를 짧은 기간동안 결정화시켜 융점 132 내지 134℃인 표제 화합물 0.6g을 수득한다.
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다.
N-(4-하이드록시페닐)-2-니트로아닐린(융점; 실온에서 오일 상태임, 2-플루오로-니트로벤젠과 4-아미노페놀의 반응을 통해 제조함).
N-(3-하이드록시페닐)-2-니트로아닐린(융점; 128 내지 129℃, 2-플루오로-니트로벤젠과 3-아미노페놀의 반응을 통해 제조함).
N-(2-하이드록시페닐)-2-니트로-4,6-디클로로-아닐린(융점; 182 내지 184℃, 2,3,5-트리클로로-니트로벤젠과 2-아미노페놀의 반응을 통해 제조함).
N-(2-하이드록시페닐)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-아닐린(융점; 실온에서 오일 상태임, 2-아미노페닐과 2-클로로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시-5-클로로-페닐)-2-니트로아닐린(융점; 107 내지 108℃, 2-플루오로-니트로벤젠과 2-메톡시-5-클로로-아닐린의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시-5-클로로-페닐)-4-트리플루오로메틸-2-니트로아닐린(융점; 133 내지 136℃, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠과 2-메톡시-5-클로로-아닐린의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시-5-클로로페닐)-2-니트로-4,6-디클로로아닐린(융점; 60 내지 61℃, 23,5-트리클로로-니트로벤젠과 2-메톡시-5-클로로-아닐린의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시페닐)-2-니트로아닐린(융점; 80 내지 82℃, 2-메톡시아닐린과 2-플루오로-니트로벤젠의 반응을 통해 제조함).
N-(2-니트로페닐-o-페닐렌디아민(융점; 95 내지 98℃, o-페닐렌디아민과 2-플루오로니트로벤젠의 반응을 통해 제조함).
b) N-(2-메톡시-4-페닐페닐)-2-니트로아닐린
테트라하이드로푸란(50ml)중의 2-플루오로니트로벤젠(10밀리몰,1ml) 및 2-메톡시-4-페닐아닐린(10밀리몰,2.0g)의 교반된 용액에 수소화나트륨(10밀리몰,360mg-광유중의 60%)을 가한다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 8시간 동안 교반한 다음, 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 에테르(100ml)와 1N 염산(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시킨 뒤 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 실온에서 석유 에테르로 수회 추출하여 잔류하는 2-플루오로니트로벤젠을 제거한다. 상기 처리를 통해 표제 화합물을 암황색 오일로서 수득한다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
N-(2-메톡시페닐)-2-니트로-4-트리플루오로메틸 아닐린(융점; 112 내지 114℃, o-아니시딘과 4-클로로-3-니트로-벤조트리플루오라이드의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-2-니트로-4-트리플루오로메틸 아닐린(융점; 90 내지 95℃, 3-아미노-4-메톡시벤조트리플루오라이드와 4-클로로-3-니트로-벤조트리플루오라이드의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시페닐)-2-니트로-4-디메틸설파모일-아닐린(융점; 136 내지 138℃, 2-메톡시-아닐린과 5-디메틸설파모일-2-클로로-니트로벤젠의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시페닐)-2-니트로-4,5-디클로로아닐린(융점; 145 내지 148℃, 2-메톡시아닐린과 2-플루오로-4,5-디클로로니트로벤젠의 반응을 통해 제조함).
N-(3-하이드록시-2-나프틸)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-아닐린(3-하이드록시-2-아미노-나프탈렌과 2-클로로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠의 반응을 통해 제조함).
N-(2-하이드록시-1-나프틸)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-아닐린(융점; 187 내지 190℃, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠과 2-하이드록시-1-아미노-나프탈렌의 반응을 통해 제조함).
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-니트로-4-메톡시아닐린(융점; 112 내지 114℃, 2-메톡시-5-클로로-아닐린과 2-니트로-4-메톡시클로로벤젠의 반응을 통해 제조함).
N-(2-메톡시페닐)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로-아닐린(융점; 142 내지 145℃, 2-메톡시-아닐린과 2-클로로-4-클로로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠의 반응을 통해 제조함).
c) 4,5-디클로로-2-니트로-N-(2-하이드록시페닐)아닐린(융점; 193 내지 194℃)
디메틸포름아미드(25ml) 및 피리딘의 혼합물중 4,5-디클로로-2-플루오로-니트로벤젠(2.1g,10밀리몰) 및 o-아미노페놀(2.1g,19밀리몰)의 용액을 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 뒤 잔사를 에테르(100ml)/1N HCl 사이에 분배한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 뒤 증발시킨다. 상기 공정을 통해, 메탄올중에서 재결정화되는 조 생성물(융점; 193 내지 194℃)의 결정성 잔사를 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
2-니트로-4-디메틸설파모일-N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-아닐린(실온에서 오일 상태임, 2-클로로-5-디메틸설파모일-니트로벤젠과 2-아미노-4-클로로-페놀의 반응을 통해 제조함).
[실시예 2]
a) 2-벤즈옥사졸리논
2-아미노페놀 1.09g을 무수 테트라하이드로푸란(25ml) 및 트리에틸아민(3.09g)에 용해시킨다. 이어서, 포스겐(5.5ml)을 적가하고, 생성되는 혼합물을 4시간 동안 환류시킨뒤 실온에서 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 증발시켜 융점이 137 내지 138℃인 표제 화합물 0.75g을 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
5-클로로-2-벤즈옥사졸리논(융점; 190 내지 192℃).
5-니트로-2-벤즈옥사졸리논(융점; 207 내지 210℃).
b) 5-아미노-2-벤즈옥사졸리논(융점; 205 내지 210℃).
표준 조건하에서 촉매로서 5% Pd/C를 사용하고 용매로서 에탄올을 사용하여 5-니트로-2-벤즈옥사졸리논을 환원시킨 후에 화합물을 수득한다.
c) 5-아세트아미노-2-벤즈옥사졸리논
무수 테트라하이드로푸란(50ml)중의 5-아미노-2-벤즈옥사졸리논(3.39g,22.5밀리몰) 및 트리에틸아민(3.17ml,22.5밀리몰)의 교반된 현탁액에 아세틸클로라이드(1.6ml,22.6밀리몰)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하여 제거한다. 결정을 물(100ml)로 처리하고 여과된 뒤 물로 세척한다. 상기 처리를 통해, 융점이 295 내지 300℃인 생성물을 백색 결정으로서 수득한다.
d) N-(2-니트로페닐)-2-벤드옥사졸리논
2-벤조옥사졸리논 0.7g을 디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨 다음, 2-플루오로-니트로벤젠 0.52ml를 가한다. 이어서, 수소화나트륨 0.27g(60% 오일 현탁액)을 가한다. 혼합물을 실온에서 기체 발생이 중단될 때까지 교반한 뒤 다시 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 25ml 및 빙초산 1ml에 붓는다. 침전물을 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척한다. 융점이 153 내지 155℃인 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-클로로-2-벤조옥사졸리논(융점; 177 내지 179℃, 2-클로로-5-트리플루오로-2-니트로벤젠과 5-클로로-2-벤조옥사졸리논의 반응을 통해 제조함).
5-아세트아미노-N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-벤조옥사졸리논(융점; 215 내지 217℃, 5-아세트아미노-2-벤조옥사졸리논과 4-클로로-3-니트로벤조트리플루오라이드의 반응을 통해 제조함).
N-(2-니트로페닐)-2-벤조티아졸리논(융점; 92 내지 95℃, 2-플루오로 니트로벤젠과 2-벤조티아졸리논의 반응을 통해 제조함).
N-(2-니트로-4-플루오로페닐)-5-클로로-2-벤즈옥사졸리논(2,4-디플루오로-니트로벤젠과 5-클로로-2-벤조옥사졸리논의 반응을 통해 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-페닐-o-아니시딘(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠과 5-페닐-o-아니시딘의 반응을 통해 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로페닐)-5-페닐-o-아니시딘(2-클로로-4-클로로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠과 5-페닐-o-아니시딘의 반응을 통해 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
N-(2-니트로페닐)-3,5-디클로로-2-메톡시-아닐린(2-플루오로-니트로벤젠과 3,5-디클로로-o-아니시딘의 반응을 통해 제조함, 갈색 결정, 융점; 104 내지 105℃).
N-(2-니트로-4-벤조일페닐)-5-클로로-2-벤조옥사졸리논(4-클로로-3-니트로벤조페논과 5-클로로-2-벤조옥사졸리논의 반응을 통해 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
N-(2,4-디니트로페닐)-5-클로로-2-벤조옥사졸리논(2,4-디니트로-클로로벤젠과 5-클로로-2-벤조옥사졸리논의 반응을 통해 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
e) N-(2-하이드록시페닐)-2-니트로-아닐린
N-(2-니트로페닐)-2-벤조옥사졸리논 0.23g을 4N 수산화나트륨 2ml 및 96% 에탄올 5ml의 혼합물 중에서 70℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염산으로 중화시킨다. 적색 침전물을 여과하거나 디에틸 에테르로 추출하여 분리한뒤 증발시킨다. 융점이 133 내지 135℃인 표제 화합물 180mg을 수득한다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
2-니트로-N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-트리플루오로메틸아닐린(융점; 67 내지 70℃, N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-클로로-2-벤조옥사졸리논으로부터 제조함).
N-(5-아세트아미도-2-하이드록시페닐)-2-니트로-4-트리플루오로메틸아닐린(융점; 205 내지 210℃, N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-아세트아미도-2-벤조옥사졸리논으로부터 제조함).
N-(2-머캅토페닐)-2-니트로아닐린(융점; 105 내지 110℃, N-(2-니트로페닐)-2-벤조티아졸리논으로부터 제조함).
N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-플루오로-2-니트로-아닐린(N-(2-니트로-4-플루오로페닐)-5-클로로-2-벤조옥사졸리논으로부터 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-벤조일-2-니트로-아닐린(N-(2-니트로-4-벤조일페닐)-5-클로로-2-벤조옥사졸리논으로부터 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2,4-디니트로아닐린(N-(2,4-디니트로페닐)-5-클로로-2-벤조옥사졸리논으로부터 제조함, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
[실시예 3]
2-아미노-N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-니트로-아닐린하이드로클로라이드
메탄올(350ml)중의 N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2,4-디니트로아닐린(7.9g,25.6밀리몰), 암모늄 클로라이드(5.2g,98밀리몰) 및 나트륨설파이드 노나하이드레이트(23.5g,98밀리몰)의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시킨 다음, 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 최종적으로, 조 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 적색/갈색 결정상태의 표제 화합물을 수득한다. 생성물을 추가의 정제없이 사용한다.
[실시예 4]
N-(2-하이드록시페닐)-2-페닐렌 디아민 하이드로클로라이드
N-(2-하이드록시페닐)-2-니트로아닐린 1.5g을 표준 조건(1기압)하에서 촉매로서 5% Pd/C 0.5g을 사용하고 용매로서 에탄올(100ml)을 사용하며 진한 염산 0.6ml를 사용하여 수소화시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한 다음, 짧은 기간동안 결정화시킨다. 융점이 220 내지 223℃인 표제 화합물 1.1g을 녹색 결정으로서 수득한다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조한다. 유리 염기를 분리시키고자 하는 경우에는, 수소화 반응시 염산의 첨가를 생략한다. N-(2-메톡시페닐)-2-아미노-4-트리플루오로아닐린, 하이드로클로라이드(융점; 258 내지 260℃).
2-아미노-N-(2-하이드록시페닐)-4-트리플루오로메틸 아닐린(융점; 108 내지 109℃).
2-아미노-N-(2-메톡시-5-클로로-페닐)-아닐린, (융점; 실온에서 오일 상태로 존재함, 촉매로서 라니(Raney) 니켈을 사용한다).
2-아미노-4-트리플루오로메틸-N-(2-메톡시-5-클로로-페닐)아닐린(융점; 실온에서 오일 상태로 존재함, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
2-아미노-N-(2-메톡시페닐)-아닐린(융점; 실온에서 오일 상태로 존재함)
2-아미노-4,6-디클로로-N-(2-메톡시-5-클로로페닐)-아닐린(융점; 실온에서 오일 상태로 존재함, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
N-(4-하이드록시페닐)-2-아미노-아닐린(융점;실온에서 오일 상태로 존재함).
N-(3-하이드록시페닐)-2-아미노-아닐린(융점;실온에서 오일 상태로 존재함).
2-아미노-N-(5-클로로-2-화합물)-4-트리플루오로메틸아닐린 하이드로클로라이드(융점; 192 내지 195℃, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
N-(2-메톡시-5-페닐페닐)-2-아미노아닐린, 하이드로클로라이드(실온에서 오일 상태로 존재함).
N-(2-하이드록시페닐)-4,5-디클로로-2-아미논 아닐린(융점; 132 내지 133℃, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
N-(5-아세트아미노-2-하이드록시페닐)-4-트리플루오로메틸-2-아미노-아닐린(융점; 185 내지 190℃).
N-(2-머캅토페닐)-2-아미노 아닐린(실온에서 오일 상태로 존재함).
2-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)아미노-3-하이드록시피리딘(융점; 160 내지 165℃).
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-아미노 아닐린(촉매로서 라니 니켈을 사용한다, 실온에서 오일 상태로 존재함).
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-2-아미노-4-메톡시-아닐린(융점; 실온에서 오일 상태로 존재함, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-아미노-4-디메틸설파모일-아닐린(융점; 207 내지 209℃, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
N-(2-메톡시페닐)-2-아미노-4-디메틸설파모일-아닐린(융점;162 내지 164℃, 촉매로서 5% Pd/C를 사용한다).
N-(2-메톡시페닐)-2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-클로로-아닐린(융점; 188 내지 190℃, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
N-(2-메톡시페닐)-2-아미노-4,5-디클로로-아닐린, 하이드로클로라이드(융점; 176 내지 178℃, 촉매로서 라니 니켈을 사용한다).
N-(3-하이드록시-2-나프틸)-2-아미노-4-트리플루오로메틸-아닐린(융점; 280℃(분해), 촉매로서 5% Pd/C를 사용한다).
N-(2-하이드록시-1-나프틸)-2-아미노-4-트리플루오로메틸-아닐린(융점; 154 내지 157℃, 촉매로서 5% Pd/C를 사용한다).
2-아미노-N-(5-클로로-2-화합물)-4-플루오로-아닐린하이드로클로라이드(촉매로서 라니 니켈을 사용한다, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
2-아미노-N-(5-페닐-2-메톡시페닐)-4-트리플루오로메틸-아닐린(촉매로서 5% Pd/C를 사용한다, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
2-아미노-N-(5-페닐-2-메톡시페닐)-5-클로로-4-트리플루오로메틸-아닐린(촉매로서 라니 니켈을 사용한다, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
2-아미노-N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-아닐린, 하이드로클로라이드(촉매로서 라니 니켈을 사용한다, 융점이 191 내지 192℃인 회색결정).
2-아미노-N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-벤조일-아닐린(촉매로서 라니 니켈을 사용한다, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
[실시예 5]
1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온
2-아미노산-N-(2-하이드록시페닐)-아닐린(1g,4.2밀리몰) 및 트리에틸아민 2.1ml(15밀리몰)를 무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시킨다. 이어서, 포스겐 2.5ml(톨루엔중의 5mM)를 적가한뒤 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 생성되는 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 1N 수산화나트륨 용액(20ml)으로 추출한다. 수성 상을 중화시킨 뒤 조 생성물을 여과하여 분리한다. 생성물을 이소프로판올 15ml로부터 재결정화시킨다. 융점이 216 내지 217mg인 표제 화합물 0.5g을 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 154 내지 155℃).
1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 223 내지 224℃).
1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 248 내지 250℃).
1,3-디하이드로-1-(2-메톡시페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 184 내지 186℃).
1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 135 내지 138℃).
1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 168 내지 170℃).
1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5,7-디클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 218 내지 220℃).
1,3-디하이드로-1-(2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 23 내지 226℃).
1-(5-아세트아미노-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 180 내지 185℃).
1,3-디하이드로-1-(2-머캅토페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 190 내지 195℃).
1,3-디하이드로-1-(2-메톡시-5-페닐페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 115℃에서 재배열되고 185℃에서 용융된다).
5,6-디클로로-1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 282 내지 285℃).
1,3-디하이드로-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-메톡시-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 199 내지 202℃).
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-디메틸설파모일-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 100 내지 105℃(분해)).
1,3-디하이드로-1-(2-메톡시페닐)-5-디메틸설파모일-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 200 내지 203℃).
1,3-디하이드로-1-(2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-6-클로로-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 289 내지 291℃).
1,3-디하이드로-1-(2-메톡시페닐)-5,6-디클로로-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 262 내지 264℃).
1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시-2-나프틸)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 290 내지 293℃).
1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시-1-나프틸)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 223 내지 228℃).
[실시예 6]
1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.3g)을 아세트산(5ml)중의 48% HBr(1ml) 중에서 32시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 물 25ml를 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 혼합물에 디에틸에테르 5ml를 가한 후 여과하여 융점이 248 내지 250℃인 표제 화합물 150mg을 수득한다.
유사한 방법으로 상응하는 알콕시 유사체로부터 하기 화합물을 제조한다.
1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시-5-페닐페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점 130℃(분해)).
5,7-디클로로-1-(5-클로로-5-하이드록시페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 206 내지 208℃).
[실시예 7]
1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시페닐)-4-하이드록시-2H-벤즈이미다졸-2-온
질소 대기하에 -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 15ml중의 1,3-디하이드로-1-(2-메톡시페닐)-4-메톡시-2H-벤즈이미다졸-2-온(500mg, 1.9밀리몰)의 슬러리를 삼브롬화붕소(350μl,3.7밀리몰)에 가하고 혼합물이 실온이 되도록 한다. 5시간 동안 교반한 후 혼합물을 물 150ml에 붓고 15분 동안 격렬하게 교반한다. 상을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드 50ml로 2회 추출한 뒤 합한 유기상을 진공중에서 건조 및 농축시킨다. 조 결정성 생성물을 소량의 에틸 아세테이트로 연마하여 융점이 235℃(분해)인 표제 화합물을 담갈색 결정으로서 수득한다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
1,3-디하이드로-1-(5-페닐-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(백색 결정, 융점 258 내지 259℃).
1,3-디하이드로-1-(5-페닐-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-6-클로로-2H-벤즈이미다졸-2-온(백색 결정, 융점 275 내지 277℃).
1,3-디하이드로-1-(3,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(연회색 결정, 융점; 238 내지 239℃).
[실시예 8]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-티온
2-아미노-N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-트리플루오로메틸-아닐린(0.51g,1.5밀리몰), 트리에틸아민(0.28ml,2밀리몰) 및 티오카보닐 디이미다졸(0.36g,2밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란(15ml)에 용해시킨 뒤 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 에탄올에 재용해시키고, 물 및 경유를 가한다. 침전물을 분리한 뒤 실리카겔상에서 용출제로서 에테르/경유(2:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 융점 248 내지 250℃인 표제 화합물 200mg을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-티온(융점; 168 내지 170℃).
1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시-2-나프틸)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-티온(융점; 216 내지 220℃).
[실시예 9]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-시아노이미도-벤즈이미다졸
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-아미노-4-트리플루오로메틸-아닐린, 하이드로클로라이드(1.06g,3밀리몰), N-시아노이미도-S,S'-디메틸-디티오카보네이트(0.44g,3밀리몰) 및 오일중의 60% 나트륨 하이드라이드(0.24g,6밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란(15ml)중에서 혼합한 뒤 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 잔사에 디메틸포름아미드(10ml)를 가하고, 생성되는 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 후, 추가로 6밀리몰의 수소화나트륨을 가하고 24시간 동안 가열을 계속한다. 이어서, 물 및 경유를 가한다. 침전물을 여과한 뒤 에테르에 재용해시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 경유 및 톨루엔의 순서로 처리한다. 융점이 218 내지 220℃인 표제 화합물 100mg을 수득한다.
[실시예 10]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-플루오로-2H-벤즈이미다졸-2-온
무수 디메틸에틸렌글리콜 50ml중의 2-아미노-N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-플루오로-아닐린 하이드로클로라이드(14밀리몰) 및 우레아(1.2g,20밀리몰)의 혼합물을 170℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 빙수 200ml에 붓고 여과하여 결정성 생성물을 분리한다. 조 생성물을 에탄올 중의 활성 탄소로 처리한 다음, 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점이 256 내지 260℃인 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
1,3-디하이드로-1-(5-페닐-2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(융점; 258 내지 259℃, 용출제로서 메틸렌클로라이드:메탄올(9:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 백색 결정으로서 수득함).
1,3-디하이드로-1-(5-페닐-2-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸-6-클로로-2H-벤즈이미다졸-2-온(백색결정, 융점 295 내지 298℃).
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-벤조일-2H-벤즈이미다졸-2-온(백색 결정, 융점 279 내지 280℃).
[실시예 11]
2-에톡시카보닐아미노-N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-아닐린
무수 메틸렌 클로라이드(40ml)중의 2-아미노-N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-아닐린(2.23g,6.3밀리몰) 및 트리에틸아민(1.74ml,12.5밀리몰)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(1.2ml,13.8밀리몰)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되게한 뒤 물(40ml)로 희석하고 수상을 디에틸에테르로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 진공중에서 농축시켜 적색/갈색 오일을 수득하며, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
2-에톡시카보닐아미노-N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-니트로아닐린(갈색 결정, 생성물을 추가의 정제없이 사용한다).
[실시예 12]
1,3-디하이드로-1-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온
실온에서 무수 에탄올(20ml)중의 2-에톡시카보닐아미노-N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-아닐린(1.94g,5.4밀리몰)의 용액에 작은 나트륨 조각(0.25g,10.8밀리몰)을 가한다. 모든 나트륨이 반응한 후, 혼합물을 환류하에 11/2시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(50ml)에 붓고 15분 동안 교반한 다음, 여과하여 결정성 생성물을 수집함으로써 융점이 202 내지 203℃인 표제 화합물을 연한 핑크색 결정으로서 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2H-5-니트로벤즈이미다졸-2-온(베이지색 결정, 융점; 238 내지 239℃).
[실시예 13]
a) N,N'-디-(2-메톡시페닐)-우레아
무수 톨루엔(100ml)중의 o-아니시딘(12.2g,100밀리몰) 및 트리에틸아민(11ml,80밀리몰)의 용액에 빙욕상에서 교반하면서 포스겐(20.7ml,톨루엔중의 1.93M용액, 40밀리몰)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고 여과하여 표제 화합물을 수거한 뒤 추가의 정제없이 사용한다.
b) 1,3-디하이드로-1-(2-메톡시페닐)-4-메톡시-2H-벤즈이미다졸-2-온
실온에서 격렬하게 교반하면서 메틸렌 클로라이드 메탄올(1:1,200ml)중의 N,N-디(2-메톡시페닐)-우레아(6.81g,25밀리몰) 및 테트라-n-부틸-암모늄브로마이드(0.4g,1.3밀리몰)의 혼합물에 수산화나트륨(물 10ml중의 2g)을 가한 다음, 다시 이에 나트륨하이포클로리트(55ml,알드리치)의 용액을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 뒤 물 30ml를 가한다. 유기상을 1M 염화수소 용액 10ml로 세척하고 건조시킨 뒤 진공중에서 농축시킨다. 디에틸 에테르로 연마하여 암회색 결정을 분리한다. 조 생성물을 우선 에탄올로부터 2회 재결정화시킨 뒤 다시 에틸 아세테이트로부터 2회에 걸쳐 재결정화시켜 융점이 246 내지 247℃인 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 14]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-메틸-5-플루오로-2H-벤즈이미다졸-2-온
무수 아세톤 10ml중의 1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-플루오로-2H-벤즈이미다졸-2-온(300mg, 1.1밀리몰), 무수 탄산 칼륨(415mg) 및 요오도메탄(68μl)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시킨 뒤 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드:아세톤(20:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 진공중에서 농축시켜 융점이 247 내지 250℃인 백색 결정으로서의 표제 화합물을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(백색 결정, 융점 257 내지 260℃).
[실시예 15]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-3-브로모-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온
실온에서 빙초산(5ml)중의 1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.2g,0.6밀리몰)의 용액에 브롬(45μl,0.9밀리몰)을 가하고 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 물(25ml)에 붓는다. 여과하여 조 생성물을 수집하고, 뜨거운 에탄올에 용해시킨 뒤 물을 가하여 침전시킴으로써 융점이 245 내지 255℃인 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 16]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-3-브르모-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온
빙욕상에서 교반하면서 빙초산(5ml)중의 1,3-디하이드로-1-(5-클로로-3-브로모-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(1g,2.5밀리몰)의 슬러리에 아세트산 무수물(2.5ml) 및 진한 황산 2방울을 가한다. 출발 물질이 용액으로 된 경우, 이를 진한 황산(1ml)중의 질산칼륨(0.3g,3밀리몰)의 빙냉 용액에 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과하여 결정성 생성물을 수집한 뒤 에탄올(50ml) 및 4M 수산화나트륨(5ml) 중에서 1시간 동안 환류시켜 아세테이트를 가수분해한다. 4M 염산을 가하여 반응 혼합물을 산성화시키고 침전이 시작될 때까지 물을 가한다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 결정을 수거함으로써 융점이 262 내지 264℃인 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다.
[실시예 17]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-3-니트로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온
진한 황산(2.5ml)중의 1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.2g,0.6밀리몰)의 용액을 빙욕상에서 교반하면서 진한 황산(1ml)중의 질산칼륨(61mg,6밀리몰)의 빙냉 용액에 가한다. 반응 혼합물을 얼음(30g)에 붓고 여과하여 조 생성물을 수거한 뒤 에탄올:물(2:1)로부터 재결정화하여 융점이 250℃(분해)인 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다.
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-3-니트로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-6-니트로-2H-벤즈이미다졸-2-온(황색 결정, 융점; 283 내지 284℃, 질산칼륨 2당량을 사용함).
1,3-디하이드로-1-(3,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-5,6-디니트로-2H-벤즈이미다졸-2-온(황색 결정, 융점; 300 내지 303℃, 질산칼륨 2당량을 사용함).
1,3-디하이드로-1-(5-니트로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-6-니트로-2H-벤즈이미다졸-2-온(황색 결정, 융점; 285℃(분해), 질산칼륨 2당량을 사용함).
[실시예 18]
1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온
무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 1,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.2g,0.6밀리몰)의 용액에 실온에서 수산화칼륨(2펠렛) 및 하이드록실아민-o-설폰산(0.16g,1.3밀리몰)을 가한다. 반응물을 밤새 교반하고, 물(20ml)을 가한 뒤 혼합물을 4M 염산으로 산성화시킨다. 여과하여 조 결정성 생성물을 수거하고 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(19:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 진공중에서 농축시켜 융점이 228 내지 230℃인 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물
    상기식에서, R1은 수소, NH2또는 C1-6-알킬(측쇄일 수 있다)이고, X는 O, S 또는 NCN이며, Y는 O 또는 S이고, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, NO2, NH2, OH, C1-6-알콕시, C(=O)-페닐 또는 SO2NRⅠRⅡ(여기서, RⅠ및 RⅡ는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이며, R11은 수소, 할로겐, NO2또는 SO2NR'R(여기서, R' 및 R는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고, R13은 수소, 할로겐, 페닐, CF3또는 NO2이며, R12는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성하고], R14는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-2-옥소-벤즈이미다졸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1-(5-페닐-2-하이드록시페닐)-1H-2-옥소-벤즈이미다졸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 5-트리플루오로메틸-6-니트로-2,3-디하이드로-1-(3-니트로-5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-2-옥소-벤즈이미다졸인 화합물.
  5. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함게 포함하는, 칼륨 채널의 개방에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 포스겐, 우레아 유도체, 티오카보닐 디이미다졸 또는 N-시아노이미도-S,S'-디메틸-디티오카보네이트와 Y는 O 또는 S이고, R4, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, NO2, NH2, OH, C1-6-알콕시, C(=O)-페닐 또는 SO2NRⅠRⅡ(여기서, RⅠ및 RⅡ는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이며, R11은 수소, 할로겐, NO2또는 SO2NR'R(여기서, R' 및 R는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고, R13은 수소, 할로겐, 페닐, CF3또는 NO2이며, R12는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성하고, R14는 수소이거나 R13과 함께 C4-7-카보사이클릭 환(여기서, 환은 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있다)을 형성한다.
  7. 제5항에 있어서, 고혈압, 천식, 허혈 또는 경련질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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