PL149446B1 - Posób wytwarzania kwasu 7-/s/-/-2-formylooksy-2-fenyloacetamido7 -3-/1-metylo-1h-tetrazolilo-5/ t10 met ylocefe mo-3 -karboksylowego-4 i jego soli - Google Patents
Posób wytwarzania kwasu 7-/s/-/-2-formylooksy-2-fenyloacetamido7 -3-/1-metylo-1h-tetrazolilo-5/ t10 met ylocefe mo-3 -karboksylowego-4 i jego soliInfo
- Publication number
- PL149446B1 PL149446B1 PL26083786A PL26083786A PL149446B1 PL 149446 B1 PL149446 B1 PL 149446B1 PL 26083786 A PL26083786 A PL 26083786A PL 26083786 A PL26083786 A PL 26083786A PL 149446 B1 PL149446 B1 PL 149446B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- ester
- formula
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- -1 2-mercaptoacetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N alpha-mercaptoacetic acid Natural products OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-mercaptopropionate Chemical group CCOC(=O)C(C)S LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 claims 1
- KLXFSKITMRWDPM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-sulfanylbutanedioate Chemical group CCOC(=O)CC(S)C(=O)OCC KLXFSKITMRWDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 4
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005347 alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- FZYXTYKAZUNHMF-UHFFFAOYSA-N formyl 2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C(=O)OC(C(O)C1=CC=CC=C1)=O FZYXTYKAZUNHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
149 446
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 86 07 29 /P. 260837/
Pierwszeństwo -----Ci < i Łln! A
Ur-ed4 hiKii nnf.nn· «I wM
Int. Cl.4 C07D 501/36
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono: 88 04 28 Opis patentowy opublikowano: 1990 05 31
Twórcy wmlazku: Edward Żukowski, Jerzy Mikołajczyk, Piotr Borowicz, Jerzy Cieślak, Anna KreJer
Uprawniony z patentu: Ośrodek Badawczo-Rozwojow Biotechnologii, Warszawa /Polska/
SPOSÓB WTWARRANIA KWASU 7-/d/-/-OrMORMOUK)IYY-2eFENYIOCETTAMID07 -3-/M-EETYI0-H-TETRAZQ0IL0o5/ TI0 METELOCEFEMO-3-KARBOKSYLOWEGO-4
I JEGO SOLI
Przedmiotem wymlazku jest sposób wtwwrzania kwasu 7-^///2-formylooksy-2-fenyloaceta/ midc7-3-/l-metylo/H/tetrzzolilo-5/tiometyCocefem/-/-krrboksyowwego/4 i Jego soli. O-fory/ locefamandol czyli kwas 7-/D/-/-2c0oraylz-zksy-2-fenyloaceeamidoq-3-//-mityllz/H-tterazoli/ lo-5ttirmetyZccefiIio-3okaryoksy'Zsw“4 o wzorze I jest dobrze znanym antybiotykiii /3-laktarowym s^o^^Y/a^r^j^m, korzystnie w postaci soli sodowej, do zwalczania infekcji wywoływanych przez liczne chorobotwórcze drobnoustroje.
0/foImy0ocefamrndol Jest półsyntetyczną cefalosporyną, wizującą wsoką aktywność wobec licznych szczepów St^hylococcus aureus, Streptococcus pyo^enes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabblis, Proteus moggi-iii, Shigella dysenteriae, Shigella sonnej.., Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella airogiiis, Klebsiella pneumoyiae, Serratia rarcescens, Sa^on^la heidelberg, Salmonella typhimuriim, Salmonella enteridis i Feisseria gznorΓhzeae. Antybiotyk ten jest skutecznym lekiem przeci^wlb^^^teryjji^^m, ttozssrn/ szerykz w terapii ludzi i zwierząt. Dawkoownie zależy od postaci leku i drogi podawania jak również natury schorzenia.
Znane z patentów USA nr 364I 02I i polskiego nr 80 600 metody w^wrzenia 0/fzrmylocefamandolu nie pzzwaają na otrzymanie produktu nie zanieczyszczonego wolnym cifamaidzler (tj. związkiem 2-hydr^^ks^y^^^wymi. Ia ogół handlowe preparaty ytrrzmn^ywane między innymi metodami według w^^^j wymenionych opisów patentowch zawierają około 4% produktu rdifzrmylowaiigo. A europejskim zgłoszeniu pai^e^nowy^m nr I06 77I przedstawiono sposób w^wrzania cefrlosporyi zawierających w łańcuchu bocznym resztę k^su migdałowego, w tym 0-Czrrylocefarandolu, w reakcji analogu kwasu 7-aminocefal.osporanowego z heterocykicznnymi tioestra. mi kwasu migdałowego. Estry te otrzymuje się z timdno dostępnych pochodnych dw]siarczko/
I49 446
149 446 wych jedynie w obecności związków fosforoorganicznych, takich jak alkilo-lub arylofosfiny np. trójfenylofosfina. Dodatkowo tioestry te wiązują słabe działanie acylujące w stosunku do pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego, w wbku czego reakcję trzeba pro^dzić przez kilkanaście godzin.
Stwierdziliśmy, że znacznie korzystniejsze jest zastosowanie do syntezy O-formylocefamandolu nowych prostych tioestóów kwasu Ο-formylomigdałowego, wywarzanych w piewsszym etapie procesu z kwasu O-formylomigdałowego i estru k^su 2-merkaptooctowego, a to ze względu zarówno na łatwość ich wytwarzania bez potrzeby użycia zawsze kłopotliwych związków fosforoorganicznych, jak też ze względu na dużo większą reaktywność, dzięki której czas reakcji z analogiem kwsu 7-aminocefalosporaniwego można skrócić do kilku, na przykład trzech godzin. Pozwala to na stosowanie łagodnych warunków reakcji i otrzymywanie z dobrą w/tiaJmścią O-formylocefamandolu nie zawierającego praktycznie produktu zdeformylowanego (wolnego cefamandoou).
Sposobem według wyynlazku kwas 7-/D/-/-2-fomrnylooksy-2-fenyloacetamido-3-/l-metylolH-tetraoolilo-5-/tśomelyleceśemo-3-kabboksy0owy-4 o wzorze 1 i jego dopuszczalne w farmacji sole wywarzany jest mmtodą, w której k^s O-formylo-D /---migdałowy lub jego funkcjonalną pochodną poddaje się reakcji z estrem kwisu 2-merkaptooctowego o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkioową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą okso lub grupą w wzorze COOOlk, w któiyym Alk oznacza grupę alkioową o 1-4 atomach węgla, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w tempera turze od -10°C do 40°C, ewentualnie w obecności aminy trzecłoazędowej, po czym otrzymany nowy tioester o wzorze 2, w którym R i Alk —ją znaczenie podane powźej poddaje się reakcji z kwasem 7-aminto3-/l-śetylO/ lH-tetrałllłlo-/-OśiemetyloceŚłl:/o-3-kałboksylowym-4 o wzorze 3, którą to reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temiperaturze od -30°C do 80°C, a następnie otazyśaty produkt przekształca się znanymi metodami w dopuszczalną w farmacji sól.
Jak z tego wnika 0-fo—ylocefamandol sposobem według wdlazku wywarzany jest w dwuet^^^wvy^m procesie. Jak wspomniano powyżej nowy tioester o wzorze 2 wywarzany jest w pierwszym etapie procesu, w reakcji k^su O-for—ylomigdałowego lub jego funkcjonalnej pochodnej z estrem kwasu 2-mekaptooctowego. Ze względu na bardzo łagodne warunki reakcji można stosować dowolną funkcjonalną pochodną kwasu 0/forśylo-D///-migdałowegł, taką jak chlorek, bezwodnik, mieszany bezwodnik i ester aktywny. Miżna też jako związek wIściow stosować sam kwis O-formylo-D/- /-migdałów i aktywować go in situ za pomocą na przykład dwucykloheksylokarbodwuimidu lub tworzenia mieszanego bezwodnika na przykład z chloromrówczanem etylu.
Stosowanymi, szczególnie korzystnymi estrami kwasu mmrkaptooctowego o wzorze 4 są estry, w których Uk oznacza grupę etylową a R oznacza atom wodoru, grupę metylenową, karbłetoksymetylooą lub acetylową czyli, ester etylów kwasu tiogliłołowego, ester etylów kwasu 2-merkaptopropionooegł, ester dwuetylow kwasu mirkaptobursztynowego oraz ester etylów kwasu 2-mirkaptoacetylooctowego. Jako rozpuszczalnik można stosować dowolny obojętny w stosunku do reagentów i produktu rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, dioksan lub dwul—tylofł]—aśid. Do stosowanych trzecłoazęłowch amin należą takie jak trójmetyloamina, tΓÓjttyOaśmina, trójbutyloamina, 1-meeylopiperydyna, 1-—tylomołfo0ina, N,N-dwraetyloanilit na, 4-dwu—eyloaśinopiperldlna i podobne. Miżna nie stosować aminy trzecóorzędowej, gdy funkcjonalną pochodną kwasu 0/fOΓmylo-D/-/-migdałoweił jest chlorek, a jako rozpuszczalnik stosuje się akceptor protonów, taki jak dwuśeylofOI—amid. Czas reakcji zależy od temperatury. Zazwczaj reakcja zachodzi całkowicie po upływie 4-5 godzin w temperaturze 10-40°C. Otrzymany tioester o wzorze 2 można stosować w stanie surowym, bez jakiegokolwiek oczyszczania. Dodaje się wtedy związek o wzorze 3 do produktu reakcji funkcjonalnej pochodnej kwasu 0-fo—ylo-D/-/-migda0owegł z estrem ewentualnie podstawionego kwasu 2-mirkaptooctowego, bez w!bębniania tego produktu. Tioester o wzorze 2 można również webębnić stosując znane metody, na przykład odparowanie rozpuszczalnika, rozpuszczenie pozostałości w odpowiednim rozpuszczalniku, powtórne odparo^nie rozpuszczalnika i destylację próżniową.
149 446
W drugim etapie syntezy otrzmany nowy tioester o wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodną kwasu 7-aminocefalospoaanowego o wzorze 3, którą to reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -50°C do 80°C, a następnie otrzymany produkt przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól. W realżoowanm sposobem według wymlazku procesie otrzymywania O-formylocefamandolu o w orze 1, związek o wzorze 3 korzystnie przeprowadza się w postać rozpuszczalną w środowisku reakcji ochraniając jego grupę karboksylową za pomocą typowej grupy ochronnej, takiej którą po zakończeniu reakcji można usuwać rutynowymi sposobami.. Grupą chroniącą grupę karboksylową może być jedna ze zwykle stosowanych'grup organicznych, trwała w warunkach reakcji i dająca się łatwo usuwać po jej zakończeniu. Korzystną grupą ochronną jest grupa ti^ci^^metylosi^ll^owa przy czym szczególnie przydatnym środkiem silllującmm jest Ν,Ο-bis-trójmttylnsilijαaceαamid. Korzystnymi do dalszej reakcji ze związkiem o wzorze 3, estrami k^su D/-/-22-nromylnoksy-2-fenyloacetylotjoOocOowego o wzorze 2 są estry, dla których Alk oznacza grupę etylową, a R oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę karboetoksymetylową lub grupę acetylową.
Związki o wzorach 2 i 3 stosować można w ilościach stechiometry cznych ale korzystne jest stosowanie do 20% nadmiaru estru o wzorze 2. ReaRcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, czterowodorofuran, octan etylu, acetonitryl lub ich mieszanina. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od -50°C do 80°C, w szczególności od -15°C do 25°C, korzystnie od 0°C - 20°C.
W zależności od temperatury czas reakcji może odpowiednio wmooić od 15 minut do 24 godzin, w szczególności od 20 minut do 8 godzin, korzystnie od 30 minut do 4 godzin. Przy prowadzeniu reakcji w temperaturze 10-15°C i przy użyciu jako obojętnego rozpuszczalnika organicznego - chlorku meeylenu - zachodzi ona całkowicie po upływie 2-3 godzin. Po zakończeniu reakcji i ewentualnym usunięciu znanymi sposobami grupy ochronnej wyodrębnia się O-formylocefamandol w postaci wolnego kwasu lub też przekształca się go w dopuszczalną w farmacji sól sodową w reakcji jego roztworu w izopropanolu z izopropanoOowm roztworem 2-etylokapronianu sodowego.
Sposobem według wy»lazku otrzymuje się O-formylocefamandol lub jego sól sodową z ' dobrą wrdajnością i o doskonałej czystości. Otrzymany produkt nie zawiera wolnego zdeformylowanego cefamandolu. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Do mieszaniny 29,7 g /0,165 mooa/ kwasu 0-foImylo-D/-/-oigajłooego w 100 ml chlorku metylenu dodano 30,0 g /0,165 mooLa/ dw^c^c^l^J^<^^<eksyJ^^k^^^l^oc^w^imLdu,
20,8 g /0,173 mooa/ tioglikolanu etylu i 0,15 g/0,15 mooa/ 4-dwuneeyloaminopirydyny. Całość mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 10-15°C i następnie przesączono. Przesącz dodano podczas mieszania w temperaturze 10 - 15°C do klarownego roztworu otrzymanego na drodze mieśzania 49,4 g /0,15 mooa/ kwasu 7-aminao3-/l-metylOjlH-tetrazolilo-5/-toometylocefemo-3-karboksylowego-4 i 33,6 g /0,165 mooa/ Ν,Ο-bis-trujmetylosililαaeeαoraidu w 75 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 3 godzin w tempera turze 10 - 15°C i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnientem w temperaturze 25°C. Pozostały olej rozpuszczono w 180 m izopropanolu i do powstałego roztworu dodano 90 ml 1,7 molarnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w izopropanolu. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto 30 ml izopropanolu i suszono w ciągu 12 godzin pod zmiiejszonym ciśnienteo w temperaturze 25°C. Otrzymano 62,3 g /£^1^%/ soli sodowej kwasu 7-/S/-/fnromylooksy-2-fenyloacetamid7-3-/l-metylolH-tetrazolilo-5/0eometylo-ct0eno--ijrrniksy0owtgo-4 /soli sodowej 0-foΓoylocefαmandolu/ nie zawierającej zgodnie z HPLC wolnego cefamandolu.
Przykład II. Do roztworu 13,3 g /0,11 mooa/ estru etylowego kwasu tioglikolowego w 50 ml Ν,Ν-doumeylofOΓoαmidu dodano w ciągu 15 minut 19,9 g /0,10 !Dooa/ chlorku kwasu O-formylo-D/-/-migdałowego. Teooeratura wzrosła do 40°C.
Całość mieszano w ciągu trzech godzin pozwoaajjc by w tym czasie temperatura obniżyła się do poziomu około 20°C.
Przebieg reakcji kontrol cwano za pomocą chrmmatograjLi cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60F254, stosując do rozwijania mieszaninę benzenu i octanu etylu w stosunku 75 : 50.
149 446
Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 m wody i ^dzielony oleisty produkt ekstrahowano 500 ml chlorku meeylenu. Warstwę organiczną przemyto 2 razy po 150 ml wody, węszono nad bezwodnym siacczanem ragnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały.olej poddano destylacji frakcjonowanej pod zmiiejszonym ciśnieneem i otrzymano 25,6 g /91%/ estru etyoowego krosu D/-/-/2-fOΓmylooksy-2-fenyZoocceyZotij/ octowego o temperaturze wrzenia 140-1422^13,5 Pa.
Analiza elementarna: obliczono dla ^-^H^O^S: C - 55,30, H - 5,00 S - 11,55;
znaleziono: C - 56/.O7, H - 4,97, S - 11,41%.
Widma IR i PMR potwierdziły założoną budowę związku.
Przykład III. Do roztworu 64,9 g /0,36 mooa/ krosu 0-foImylo-D/-/-migda0owego w 2250 m. dioksanu dodano 67,0 g /0,3616 mooa/ trójbuyyooaminy, roztwór ochłodzono do temperatury 10°C i podczas mieszania dodano 39,2 g /0,3616 mooa/ chloromrówczanu etylu. Całość mieszano w temperaturze 10 - 15°C w ciągu 40 min. a następnie dodano roztwór 43,5 g /0,3624 mooa/ tioglikolanu etylu w 166 m: dioksanu. Całość mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze 20°C, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmiiejszonym ciśnieniem.
Oleistą pozostałość rozpuszczano kolejno w 500 mi i 300 m chlorku metylenu, a jtrzymznz roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie otrzymano oleistą pozostałość, którą poddano destylacji frakcjonowanej pod zmiiejszonym ciśnieniem. Otrzymano 81 g /80%/ estru etyoowego krosu D/-/-/2-jomlylooksz-2-fenzloacetylotj/0ccjowegj, identycznego z produktem z przykładu II·
Przykład IV. Do zawiesiny 49,4 g /0,15 mooa/ krosu 7-aminoj35/l-metzlo-lHtetrzjoljl5-5/teomzljCeceeejo-3-karjokzy0owego-4 w 250 mi chlorku mmtylenu dodano 53,6 g /0,165 mooa/ Ν,Ο-bis-tóóemetylosiliOrcetaemidu i całość mieszano w temperaturze 20-25°C aż do uzyskania klarownego roztworu.
Do otrzmanego roztworu dodano w temperaturze 10-15°C roztwór 42,2 g /0,15 mooa/ estru etyoowego krosu D/-/-/2-joemylooksy-2-fenyloacitylotjo/ccjowego w 125 ml chlorku metylenu, całość meszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 10-15°C a następnie odparowano pod szonym ciśnieniem w temperaturze 25°C. Pozostały olej rozpuszczono w 250 m. izopropanolu i do roztworu dodano 110 ml 1,5 mooarnego roztworu 2-itzloirpronirnu sodowego w izopropanolu. Wytrącony osad odsączono, przemyto i węszono jak w przykładzie I i otrzymano 66,9 g /87%/ soli sodowej 0-formylo-cefamandolu, identycznej z produktem z przykładu I.
Przykład V. Do zawiesiny 12,3 g /0,0375 mooa/ kwasu 7-aein0j3-/l-metylo-]Htetrazolijo-5ttiemetzljcefeeOj3-karjjisylooegj-4 w 250 ml acetonitrylu dodano 19,2 g /0,19 mooa/ trójeZyOoaeiny. Całość mieszano w temperaturze 20-25°C aż do uzyskania klarownego roztworu, do którego po ochłodzeniu do temperatury 10-15° dodano roztwór 10,5 g /0,0375 mooa/ estru etylowego krosu D/-/-22-joπnylooksy-2-fenyljα/itylotjoO/tOowego w 50 ml chlorku meeylenu. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w tempera aturze 10-15°C, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w 65 ml izopropanolu i dodano 22,5 ml 1,5 mo^rnego roztworu 2-etzlokαpronianu sodowego w izopropanolu. Wyyrącony osad odsączono, przemyto i wysuszono jak w przykładzie I.
Otrzymano 14,6 g /75%/ soli sodowej O-foreylocifαmandolu, identycznej z produktem z przykładu I.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patenoowe1. Sposób wytwarzania kwasu 7-D/^/-2-joemylooksy-2-eenyjoaceαemidj7--3-/l-metylo-Htetraooljlo-t/teomzlj/eceeeoo-3ikarjikzyjowego-4 o wzorze 1 i jego dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, że kros 0-fora]ylo-D/-/migdajowz lub jego funkcjonalną pochodną poddaje się reakcji z estrem kwasu 2-merkaptdjctowigj o wzorze 4, w którm R oznacza atom wodoru, grupę alkioową o 1-4 atomach węgla, eweitualnii podstawioną grupą okso lub grupą o w orze COOlk, w którym Alk oznacza grupę alkioową o 1-4 atomach węgla,149 446 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -10°C do 40°C, ewentuulnie w obecności aminy trzeciozzędowej, po czym otrzymany nowy tioester o wzorze 2, w którym R iAlk mają znaczenie podane powżej poddaje się reakcji z kwasem 7-amino-3-/l-metylo-HteraziOlilo-5-0tiemetylocefemo-kakbiboksyloyyπl-4 o worze 3, którą to reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -50°C do 80°C, a następnie otrzymany produkt przekształca się znanymi metodami w dopuszczalną w farracji sól.
- 2. Sposób w^lług zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester kwsu 2-merkaptoocoowego stosuje się tioglikolan etylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester kwasu 2-merkaptoocoowego stosuje się ester etylowy kwasu 2-merkaptopropionowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester kwasu 2-merkaptoocoowego stosuje się ester dwuetylowy kwasu merkaptobursztynowego.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester kwasu 2-merkaptooctowego stosuje się 2-meΓkaptoacetzlooctat etylu.O-CH-CK-ĆH-CODFILk i™ wtór 2.R.HS-CH-COOALk wzór 4·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26083786A PL149446B1 (pl) | 1986-07-29 | 1986-07-29 | Posób wytwarzania kwasu 7-/s/-/-2-formylooksy-2-fenyloacetamido7 -3-/1-metylo-1h-tetrazolilo-5/ t10 met ylocefe mo-3 -karboksylowego-4 i jego soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26083786A PL149446B1 (pl) | 1986-07-29 | 1986-07-29 | Posób wytwarzania kwasu 7-/s/-/-2-formylooksy-2-fenyloacetamido7 -3-/1-metylo-1h-tetrazolilo-5/ t10 met ylocefe mo-3 -karboksylowego-4 i jego soli |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL260837A1 PL260837A1 (en) | 1988-04-28 |
| PL149446B1 true PL149446B1 (pl) | 1990-02-28 |
Family
ID=20032163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26083786A PL149446B1 (pl) | 1986-07-29 | 1986-07-29 | Posób wytwarzania kwasu 7-/s/-/-2-formylooksy-2-fenyloacetamido7 -3-/1-metylo-1h-tetrazolilo-5/ t10 met ylocefe mo-3 -karboksylowego-4 i jego soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL149446B1 (pl) |
-
1986
- 1986-07-29 PL PL26083786A patent/PL149446B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL260837A1 (en) | 1988-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| EP0581552A2 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| USRE32491E (en) | Process for the preparation of 7α-methoxy-7β-(1,3-diethietane-2-carboxyamido)cephalosporanic acid derivatives | |
| KR970011385B1 (ko) | Ll-e33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용 | |
| DK155943B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acetoxyphenyl)acetamidocephalosporansyrer | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| EP0178980B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines, procédé d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques | |
| FR2485016A1 (fr) | Derives d'acide phosphonique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-7 cephalosporines, utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| PL149446B1 (pl) | Posób wytwarzania kwasu 7-/s/-/-2-formylooksy-2-fenyloacetamido7 -3-/1-metylo-1h-tetrazolilo-5/ t10 met ylocefe mo-3 -karboksylowego-4 i jego soli | |
| EP0047014A2 (en) | Novel thioesters and process for the preparation of the same | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| AU2010305397B2 (en) | Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like | |
| US4578377A (en) | Derivatives of cephalosporins, their process of separation and antibiotic drugs containing the said derivatives | |
| KR100481143B1 (ko) | 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체 | |
| US4131683A (en) | ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids | |
| DE2445670A1 (de) | 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung | |
| PL91074B1 (en) | 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] | |
| US5132304A (en) | Benzothiazine derivatives and their applications as medicinal products or as synthesis intermediates for medicinal products | |
| EP0356137B1 (en) | Carbonates of 3-demethylthiocolchicine and N-acyl analogs | |
| CS195680B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| KR950010085B1 (ko) | 안정한 결정형태의 세팔로스포린 중간생성물 | |
| US4006230A (en) | 7-D-(α-acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |