PL146228B1 - Method of obtaining novel n-/bicyclic heterocyclilo/-4-piperidinamines containing five-member heterocyclic rings - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych N-/bicyklicznych heterocyklilo/-4- piperydynoamin, zawierajacych piccioczlonowy pierscien heterocykliczny, które wykazuja dziala¬ nie antagonistyczne wobec histaminy i serotoniny, dzieki czemu sa uzyteczne w leczeniu chorób uczuleniowych.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4219559, znane sa liczne N-heterocyklilo-4- piperydynoaminy o wzorze 3, które jak tam podano, sa uzyteczne jako srodki antyhistaminowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od znanych zwiazków w zasadzie charakterem podstawnika 1-piperydylowego, a takze tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa nie tylko silnymi antagonistami histaminy, ale równiez silnymi antagonistami serotoniny.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych N-/bicyklicznych heterocyklilo/-4- piperydynoamin o wzorze 1, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie,kwasowych soli addycyjnych lub w formie mozliwych stereochemicznie postaci izomerycznych, w którym to wzorze 1 ugrupowanie A1 = A2- A3 = A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH = CH- CH = CH-, o wzorze -N = CH-CH = CH-, o wzorze -CH = N-CH = CH-, o wzorze -CH = CH- N = CH- lub o wzorze -CH = CH-CH = N, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc niezaleznie od siebie zastapione atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla podstawiona grupa tienylowa lub furylowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupa tiazolilowa, pirydynylowa, fenylowa lub podstawiona feaylowa, przy czym podstawiona grupa fenylowa ma nie wiecej niz 2 podstawniki, z których kazdy wybranyjest niezaleznie zgrupy obejmujacej atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe aminowa i nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, L oznacza grupe o wzorze Het-Y-Alklub grupe o wzorze 2,2 146 228 w których to wzorach s oznacza 0 lub 1, Alk oznacza grupe alkilenowa o 1-6 atomach wegla, Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, grupe o wzorze NR3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa zawierajaca w czesci alkilowej 1-4 atomów wegla, grupe alkilokarbonylowa zawierajaca w czesci alkilowej 1-4 atomów wegla, grupe alkiloaminokarbonylowa zawierajaca 1-4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupe alkoksykarbo- nylowa zawierajaca w czesci alkilowej 1-4 atomów wegla, grupe fenylokarbonylowa lub grupe alkiloaminotiokarbonylowa zawierajaca 1-4 atomów wegla w czesci alkilowej, albo Y o wzorach Het-Y-Alki we wzorze 2 oznacza bezposrednie wiazanie, X we wzorze 2 oznacza atom tlenu lub grupe NH, Z We wzorze 2 oznacza atom tlenu, grupe NH lub bezposrednie wiazanie, a Het we wzorach Het-Y-Alki we wzorze 2 oznacza grupe tiazolilowa, 4,5-dihydrotiazolilowa, oksazoli- lowa, imidazolilowa, tetrazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa, benzimidazolilowa, benzotiazolilowa, benzoksazolilowa lub indolilowa, przy czym kazda z grup Het moze byc ewentualnie podstawiona nie wiecej niz dwoma podstawnikami wybranymi z grupy alkilowej o 1-6 atomach wegla, fenylowej, podstawionej fenylowej, grupy fenyloalkilowej, w której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów wegla, podstawionej grupy fenyloalkilowej, w której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów wegla, grupy aminowej, grupy /aminoiminometylo/aminowej, mono- lub di/alkilo/aminowej, w której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów wegla, grupy fenyloaminowej, grupy nitrowej, pirydynylowej i pirymidynylowej, przy czym podstawiona grupa fenylowa jest podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, a podstawnik Het jest przylaczony we wzorze 2 do grupy o wzorze CaH2s atomem wegla, pod warunkiem, ze jezeli ugrupowanie A1 = A2-A3 = A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH = CH-CH = CH- lub o wzorze -N = CH-CH = CH-, a L oznacza grupe o wzorze Het-Y-Alk,w którym Y oznacza grupe NH, a Alk ma wyzej podane znaczenie, to Het ma inne znaczenie niz grupa lH-benzimidazol-2-ilowa.Uzywane w powyzszych definicjach okreslenie „chlorowiec" jest nazwa rodzajowa grupy atomów obejmujacej atomy fluoru, chloru bromu i jodu. Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1-4 lub 1-6 atomów wegla" oznacza grupy majace nasycony lancuch weglowodorowy prosty lub rozgaleziony, takie jak grupa metylowa, etylowa, 1-metyloetylowa, 1,1-dimetyloetylowa, propy¬ lowa, 2-metylopropylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa i podobne.Szczególnie korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w których L oznacza grupe o wzorze 2, w którym Het oznacza grupe tiazolilowa lub imidazolilowa.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na alkilowaniu pipery- dyny o wzorze 4 reagentem o wzorze L-W, w których to wzorach R1, R2, L i A1 = A2-A3 = A4 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywna grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupa metylofenylosulfonyloksylowa lub metylosulfonyloksylowa, a reakcje N-alkilowania pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji.Reakcje alkilowania prowadzi sie dogodnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak weglowodór aromatyczny, na przyklad benzen, metylobenzen, dimetylobenzen i podobne, nizszy alkanol, na przyklad metanol, etanol, 1-butanol i podobne, keton, na przyklad 2-propanon, 4-metylo-2-pentanon i podobne, eter, na przyklad 1,4-dioksan, eter etylowy, tetra- hydrofuran i podobne, N,N-dimetyloformamid /DMF/, N,N-dimetyloacetamid /DMA/, nitro¬ benzen, 1 -metylo-2-pirolidynon, dwumetylosulfotlenek /DMSO/ i podobne. W celu wychwycenia kwasu uwalniajacego sie podczas reakcji mozna wykorzystac dodatek odpowiedniej zasady, takiej jak weglan lub wodoroweglan metalu alkalicznego, wodorek sodu lub zasady organicznej, takiej jak N,N-dietyloetyloamina lub N-/l-metyloetylo/-2-propyloamina, /dwuizopropyloamina/. W pewnych przypadkach korzystne jest dodanie solijodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego.Nieco podwyzszona temperatura moze poprawic szybkosc reakcji.Produkty reakcji moga byc wyodrebnione z mieszaniny reakcyjnej i, o ile jest to potrzebne, dalej oczyszczone zgodnie ze znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci zasadowe i w zwiazku z tym moga byc przeksztalcone w aktywne terapeutyczne, nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, które tworza sie pod dzialaniem odpowiednich kwasów, takich jak kwasy nieorganiczne, jak kwas chlorowcowodorowy, na przy¬ klad chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosfo¬ rowy i podobne, lub kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, etanokarboksylowy, hydro- ksyoctowy, 2-hydroksyetanokarboksylowy, 2-ketoetanokarboksylowy, szczawiowy, malonowy,146 228 3 bursztynowy, Z-etanodwukarboksylowy, E-etenodwukarboksylowy, hydroksyetanodwukarbo- ksylowy, dwuhydroksyetanodwukarboksylowy, 2-hydroksy-l ,2,3-propanotrójkarboksylowy, metanosul- fonowy, etanosulfonowy, fenylosulfonowy, 4-metylofenylosulfonowy, cykloheksylosulfamidowy, . 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobne kwasy.Na odwrót, sól mozna przeksztalcic w zasade przez dzialanie substancja alkaliczna.Niektóre zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazkami znanymi, a inne sa nowe. Zwiazki te moga byc wytwarzane zgodnie ze znanymi sposobamipostepowania lub wedlug metod analogicznych do znanych.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 moga byc dogodnie wytwarzane z pochodnej tiomocznika o wzorze 5, w którym P oznacza odpowiednia grupe ochronna, takajak nizsza grupa alkoksykarbo- nylowa, grupa o wzorze Ar2-CH2-OCO-, grupa o wzorze Ar2-CH2-, w których to wzorach Ar2 oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona najwyzej trzema podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trifluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, grupe merkapto, grupe aminowa, grupe mono- i di/nizsza alkilo/aminowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub grupe /nizsza alkilo/CO i podobne, w reakcji cyklodesulfuryzacji, a nastepnie eliminacji ochronnej grupy P z otrzymanego zwiazku przejsciowego. Eliminacji grupy ochronnej P ze zwiazku o wzorze 5 mozna zazwyczaj dokonac wedlug znanych metod, takich jak hydroliza w alkalicznym lub kwasnym srodowisku wodnym.Zwiazki przejsciowe o wzorze 5 i zwiazki wyjsciowe do nich o wzorze 5, w którym R2 oznacza atom wodoru, czyli zwiazki o wzorze 8, mozna wytwarzac przez poddanie piperydyny o wzorze 6 lub o wzorze 9 reakcji z reagentem aromatycznym o wzorze 7 lub o wzorze 10. Reakcje te przedstawiaja odpowiednio schematy 1 i 2 na rysunku.Ze wzoru 1 wynika niezbicie, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec kilka asymetrycznych atomów wegla zawartych w szkielecie. Kazde z tych centrów chiralnosci moze istniec w konfiguracji R i S, które to symbole R-i S- odpowiadaja zasadom opisanym przez R.S. Cahna, C. Ingolda, i V. Preloga w Anger. Chem. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).Czyste izomery stereochemiczne zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac przy uzyciu znanych metod. Diastereoizomery moga byc oddzielone metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja rozdzielacza i chromatografii, na przyklad przy przeplywie przeciwpradowym, a enancjomery moga byc oddzielone od siebie przez selektywna krystalizacje ich soli diastereoizomerycznych z kwasami czynnymi optycznie.Czyste postaci izomeryczne moga byc równiez otrzymane z odpowiednich czystych postaci izomerycznych odpowiednich zwiazków wyjsciowych, pod warunkiem, ze reakcja bedzie zacho¬ dzila stereospecyficznie.Jest oczywiste, ze racematy diastereoizomeryczne cis i trans moga byc dalej rozdzielone na ich izomery optyczne cis/ + /, cis/-/, trans/+/ i trans/-/ sposobami znanymi znawcom.Stereochemiczne postaci izomeryczne zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie oczywiscie sposobem wedlug wynalazku.Cenne wlasciwosci antyhistaminowe zwiazków o wzorze 1 udowodniono przeprowadzajac nastepujace badania. Ochrona szczurów przez smiercia wywolana zwiazkiem 48/80.Zwiazek 48/80, mieszanina oligomerów otrzymana przez kondensacje 4-metoksy-N-metylo- fenyloetyloaminy z formaldehydem, zostal opisany jako silny srodek wyzwalajacy histamine [Int.Arch. Allergy, 13, 336 /1958/]. Ochrona przed zwiazkiem 48/80, wywolujacym smiertelna niewy¬ dolnosc krazenia, wydaje sie byc prostym sposobem oceny jakosciowej aktywnosci antyhistami- nowej badanych zwiazków. W doswiadczeniu uzyto szczurów plci meskiej wsobnego szczepu Wistar o wadze 240-260 g. Po calonocnym glodzeniu, szczury przeniesiono do kondycjonowanego laboratorium (temperatura 21 ±1°C, wilgotnosc wzgledna = 65±5%. Szczurom podawano pod¬ skórnie lub doustnie badany zwiazek albojego roztwór /0,9% roztwór NaCl). Po uplywie 1 godziny po podaniu badanego zwiazku szczurom wstrzykiwano dozylnie zwiazek 48/80, swiezo rozpu¬ szczony w wodzie, w dawce 0,5 mg/kg [0,2 ml/100 g wagi ciala]. W doswiadczeniach kontrolnych, w których 250 zwierzetom podano rozpuszczalnik, a nastepnie wstrzyknieto standardowa dawke zwiazku 48/80, nie wiecej niz 2,8% zwierzat przezylo dluzej niz 4 godziny. Przezycie ponad 4 godziny uznano za bezpieczne kryterium skutecznosci ochronnej stosowanego leku.4 146 228 Wartosci ED50 zwiazków o wzorze 1 zestawiono w pierwszej kolumnie tabeli 1. ED50 sa wartosciami w mg/kg wagi ciala, przy których badany zwiazek zabezpiecza 50% badanych zwie¬ rzat przed smiercia wywolana zwiazkiem 48/80.Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie kwasowe sole addycyjne sa równiez silnymi antagonistami serotoniny. Sila badanego zwiazkujako antagonisty serotoniny jest wido¬ czna z wyników otrzymanych w nizej opisanych badaniach, w których oceniano aktywnosc zwiazkówjako antagonistów serotoniny.Aktywnosc antagonistyczna wobec wplywów serotoniny w badaniu uszkodzenia zoladka.A. Uszkodzenia wywolane zwiazkiem 48/80. Zwiazek 48/80, mieszanina oligomerów otrzy¬ mana przez kondensacje 4-metoksy-N-metylofenyloetyloaminy z formaldehydem, jest silnym srodkiem uwalniajacym aminy naczyniowo-czynne z zasobów endogennych, takichjak histamina i serotonina. Szczury zaszczepione zwiazkiem 48/80 wykazywaly zgodniezmianyprzeplywu krwi w róznych strefach naczyniowych: sinica uszu i konczyn dominuja w ciagu pieciu minut po wstrzyknieciu zwiazku. Szczury gina z powodu szoku w ciagu 30 minut. Szoku, w nastepstwie którego nastepuje smierc, mozna uniknac, o ile szczurom poda sie uprzednio klasycznego antagoniste HI.Jednak stymulujace dzialanie na wydzielanie zoladkowe nie zostaje stlumione, a wiec szczury traktowane zwiazkiem 48/80 i chronione przed szokiem antagonista HI, moga wykazywac wszyst¬ kie znamiona intensywnego dzialania gruczolu zoladkowego: calkowita autopsja wykazuje rozde¬ cie zoladków z nieprawidlowymi zawartosciami i szorstkie, jasno-czerwone ogniska na calej sluzówce, odpowiadajace obszarom rozszczepionych gruczolów. Wiele znanych antagonistów serotoniny, takich jak metysegid, cyproheptadyna, cynanseryna, mianseryna, pipamperon, spipe- ron, pirotifen i meterglina zapobiega calkowicie sinicy uszu i konczyn,jak równiez uszkodzeniom gruczolowego obszaru zoladka i nienormalnemu rozdeciu zoladka.B. Sposób. Szczurom plci meskiej, wsobnego szczepu Wistar o wadze 220-250 g, glodzonym przez noc przy dostepie do wody, podano doustnie badane zwiazki w postaci roztworu lub zawiesiny w srodowisku wodnym. Szczur kontrolnyi szczur „pusty" otrzymaly badany zwiazek. Po uplywie godziny wszystkim szczurom podawano podskórnie 5-[4-/difenylometylo/-l-piperazy¬ nylometylo]-l-metylo-lH-benzimidazolo-2-metanol w dawce 2,5 mg/kg. Po dwóch godzinach po doustnym lub podskórnympodaniu badanego zwiazku wstrzyknieto dozylnie wszystkim szczurom [dawka 1 mg/kg/zwiazek 48/80 swiezo rozpuszczony w wodzie w stezeniu 0,25 mg/ml], z wyjat¬ kiem szczurów „pustych".Po 4 godzinach od dozylnego podania zwiazku 48/80 szczury podano dekapitacji i usunieto zoladki. Zoladki badano kolejno na rozdecie i zawartosc (krew, plyn, pozywienie) i starannie przeplukano. Uszkodzenia makroskopowe zanotowano w skali od 0 do + + +, przy czym 0 odpowiada calkowitej nieobecnosci widocznych uszkodzen, a najwyzsze oznaczenie odpowiada czerwonawym, szorstkim wykwitom pokrywajacym wiecej niz polowe obszaru gruczolowego.Druga kolumna w tabeli 1 podaje ilosc zwiazków o wzorze 1, które w podanych dawkach w mg/kg wagi ciala zapewniaja, ze u 50% badanych szczurów wartosc ED50 zarówno rozdecie zoladka, jak równiez uszkodzenia obszaru gruczolowego zoladka, zupelnie nie wystepuja.Zwiazki zestawione w tabeli 1 nie sa podane w celu ograniczenia wynalazku tylko do sposobu wytwarzania tych zwiazków, ale jedynie w celu zilustrowania aktywnosci farmakologicznych wszystkich zwiazków objetych wzorem 1.Tabela 1 Numer Kolumna1 Kolumna2 zwiazku _^^^^^^^^^_^^^^^^^_^^^^^^_^_^^^^^^^_^^_ zwiazek 48/80, badanie badanie uszkodzenia smiertelnosci u szczu- zoladka EDso w mg/kg rów EDso w mg/kgwagi wagi ciala ciala 1 2 3 2 0,63 — 7 0,02 0,31 10 0,04 — 12 0,31 —cd.tab. 1 146 228 5 1 15 16 17 18 19 20 21 23 24 25 26 27 28 29 31 32 33 35 37 43 48 49 50 52 53 56 57 58 62 66 67 72 73 74 75 76 77 78 79 81 82 84 85 86 87 90 91 92 94 98 100 101 102 103 104 105 106 2 0,04 0,08 0,02 0,02 0,31 0,16 0,16 0,08 0,31 0,31 0,02 0,04 0,08 0,63 0,08 0,63 0,16 0,31 0,08 0,31 0,08 0,04 0,08 1,25 0,31 0,01 0,005 0,02 0,16 0,31 0,63 0,08 0,63 0,08 0,08 0,16 0,16 0,16 0,02 0,04 0,16 0,16 * 0,08 0,31 0,31 0,04 0,08 0,63 0,08 0,16 0,31 0,31 0,16 0,08 0,16 0,16 0,63 3 0,31 — 0,16 0,04 — — 0,31 — ¦ — 0,63 — — 0,02 0,63 0,63 — — — 0,08 — 0,63 0,63 — 0,63 — — — 0,04 0,63 — — 0,63 — — 0,08 — — — 0,04 0,31 — 0,63 0,04 1,25 0,63 0,31 — — 0,08 0,16 0,63 — 1,25 0,63 — — _ W zwiazku z ich wlasciwosciami antyhistaminowymi i antagonistycznymi wobec serotoniny zwiazki o wzorze 1 i ich kwasowe sole addycyjne sa bardzo uzyteczne w leczeniu chorób alergi¬ cznych, takichjak uczuleniowy niezyt sluzówki nosa, uczuleniowe zapalenie spojówek, przewlekla pokrzywka, astma uczuleniowa i podobne.W zwiazku z ich uzytecznymi wlasciwosciami farmakologicznymi omawiane zwiazki prepa¬ ruje sie w rózne postaci farmaceutyczne nadajace sie do podawania. W celu otrzymaniapreparatów farmaceutycznych o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku skuteczna farmaceuty¬ cznie ilosc okreslonego zwiazku w polaci zasady lub kwasowej soli addycyjnej jako skladnika6 146 228 aktywnego miesza sie dokladnie z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem, który to nosnik moze miec róznoraka postac, w zaleznosci od postaci preparatu do podawania, jaka zamierza sie otrzymac. Takie preparaty farmaceutyczne maja korzystnie jednostkowe postacie dawkowania, odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Na przyklad, przy wytwarzaniu preparatów do podawania doustnego mozna stosowac dowolna, zwykle stosowana substancje nosnikowa, takajak woda, glikole, alkohole i podobne w przypadku takich preparatów jak ciecze doustne, na przyklad zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. Nosniki stale, takie jak skrobie, cukry, kaolin, spoiwa, smary, srodki dezintegrujace i podobne stosuje sie do wytwarzania proszków, pigulek, kapsulek i tabletek. Ze wzgledu na latwosc podawania najkorzystniejszymi jednostkowymi postaciami dawkowania sa tabletki i kapsulki, w sklad których niezbednie wcho¬ dza stale nosniki farmaceutyczne.Do preparatów pozajelitowych jako zwykly nosnik stosuje sie jalowa wode, co najmniej w wiekszej czesci, chociaz mozna równiez dodac innych skladników, na przyklad w celu nadania rozpuszczalnosci. Roztwory do wstrzykiwania mozna na przyklad wytwarzac z uzyciem takich nosników, jak roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu solanki i glukozy.Zawiesiny do wstrzykiwania mozna równiez wytwarzac z uzyciem odpowiednich, cieklych nosni¬ ków, srodków suspendujacych i podobnych. Kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 ze wzgledu na ich lepsza rozpuszczalnosc w wodzie w porównaniu z odpowiednimi postaciami zasadowymi zwiazków sa oczywiscie bardziej przydatne przy wytwarzaniu preparatów wodnych.Szczególnie korzystne jest przygotowywanie omawianych preparatów farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych do latwego zazywania wjednakowej ilosci. Okreslenie jednostkowa dawka, okresla oddzielna fizycznie porcje, odpowiednia jako jednorazowa dawka, która zawiera okreslona uprzednio ilosc skladnika aktywnego obliczona tak, zeby dawala pozadany efekt tera¬ peutyczny w polaczeniu z odpowiednim nosnikiem farmaceutycznym. Przykladami takich dawek jednostkowych sa tabletki (w tym tabletki z rdzeniem i powlekane), kapsulki, pigulki, pakieciki proszku, oplatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, ciecze do podawania lyzeczka do herbaty lub lyzka stolowa i podobne oraz ich wybrane wielokrotnosci.Srodki farmaceutyczne zawierajace jako substancje czynna zwiazek o wzorze 1, jego sole lub izomery stosuje sie do leczenia zwierzat cieplokrwistych, cierpiacych z powodu chorób uczulenio¬ wych. Odpowiednia dawka dzienna waha sie w zakresie 0,1-100 mg, korzystnie 1-50 mg.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie czesci sa wagowe. Przyklady I-XII ilustruja sposób wytwarzania zwiazków przejscio¬ wych, a przyklad XIII ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do mieszanego i ogrzewanego (temperatura 60°C) roztworu 41,3 czesci 1H- benzimidazolo-2-aminy w 162 czesciach N,N-dwumetyloformamidu (DMF) dodano porcjami, w ciagu 40 minut, 12 czesci 60% zawiesiny wodorku sodu. Po zakonczeniu, mieszanie w temperaturze 60°C kontynuowano 30 minut. Po ochlodzeniu do temperatury 40°C dodano kroplami, w ciagu 25 minut, roztwór 50 czesci l-/chlorometylo/-3-fluorobenzenu w 9 czesciach DMF i 36 czesciach metylobenzenu. Po zakonczeniu dodawania, calosc mieszano 1,50 godziny w temperaturze 50-65°C. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i dodano wode. Staly produkt odsaczono i krystalizo¬ wano z mieszaniny eteru izopropylowego, tetrahydrofuranu i metanolu. Produkt odsaczono i rekrystalizowano z metylobenzenu otrzymujac 34,8 czesci l-[/3-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimi- dazolo-2-aminy o temperaturze topnienia 188,1°C/1/.W podobny sposób otrzymano równiez: 2-chloro-l-/4-fluorofenylometylo/-lH-benzimi- dazol /2/.Przyklad II. Mieszanine20czesci l-[/3-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazolo-2-aminy, 495 czesci metylobenzenu i 1 czesci kwasu 4-metylofenylosulfonowego mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,50 godziny, w atmosferze azotu i stosujac oddzielacz wody.Nastepnie dodano kroplami roztwór 15,4 czesci 4-keto-l-piperydynokarboksylanu etylu w 45 czesciach metylobenzenu i mieszanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuo¬ wano 23 godziny. Mieszanine ochlodzono, przesaczono i przesacz odparowano. Do oleistej pozo¬ stalosci dodano 120 czesci metanolu. Po ochlodzeniu do temperatury 3°C dodano porcjami 3,04 czesci borowodorku sodu. Po zakonczeniu, calosc mieszano 2,15 godzin w temperaturze 18°C przez 65,40 godzin, w temperaturze pokojowej. Pozostala mieszanine rozcienczono woda i produkt146 228 7 ektrahowano trichlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesaczono i odparowano otrzymujac 17,2 czesci (60%) 4-/{ 1-[/3-fluorofenylo/metylo]-1 H-benzimidazol-1-ilo}amino/-1 -piperydynokarbo- ksylanu etylu o temperaturze topnienia 184,6°C /3/.Przyklad III. Do mieszanej i chlodzonej mieszaniny 4 czesci wodorotlenku sodu w 60 czesciach wody dodano kolejno 7,9 czesci dwusiarczku wegla i 17,2 czesci 4-amino-l-piperydyno- karboksylanu etylu w temperaturze ponizej 10°C. Mieszanie kontynuowano 30 minut w tej tempe¬ raturze. Nastepnie dodano kroplami 10,9 czesci chloromrówczanu etylu (podczas egzotermicznej reakcji temperatura wzrasta do okolo 35°C). Po zakonczeniu, mieszanie kontynuowano 2 godziny w temperaturze 60°C. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i produkt ekstrahowano metylobenze¬ nem. Ekstrakt wysuszono, przesaczono i odparowano otrzymujac 22 czesci (100%) 4-izotiocyjania- no-1-piperydynokarboksylanu etylu /4/.Przyklad IV. Mieszanine 90 czesci 4-chloro-3-nitropirydyny, 71 czesci 4-fluorofenylome- tyloaminy, 63 czesci weglanu sodu i 900 czesci N,N-dimetyloacetamidu (DMA) mieszano 1 godzine w temperaturze 50°C. Dodano wode i produkt ekstrahowano 4-metylo-2-pentanonem. Ekstrakt wysuszono, odsaczono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsa¬ czono i wysuszono, otrzymujac 106 czesci (75%) N-[/4-fluorofenylo/metylo]-3-nitro-4-pirydyno- aminy o temperaturze topnienia 136,8°C /5/.W podobny sposób otrzymano równiez: N3-[/4-fluorofenylo/metylo]-2,3-pirydynodiamine /6/; 1-tlenek N-[/4-fluorofenylo/metylo]-4- nitro-3-pirydynoaminy /7/; N-/2-nitrofenylo/-2-furylometyloamine, temperatura topnienia 85,6°C /8/; N-/3-nitro-2-pirydynylo/-2-pirydynometyloamine, temperatura topnienia 113,6°C /9/; 2-nitro-N-/2-tienylometylo/fenyloamine /10/; 3-nitro-N-/2-tienylometylo/-2-pirydyno- amine, temperatura topnienia 100°C /li/; 4-fluoro-N-/4-metoksy-2-nitrofenylo/fenylometylo- amine /l2/; 4-fluoro-N-/4-metylo-2-nitrofenylo/fenylometyloamine, temperatura topnienia 99,9°C /13/; 2,6-difluoro-N-/2-nitrofenylo/fenylometyloamine /14/ i 4-fluoro-N-/5-metoksy-2- nitrofenylo/fenylometyloamine /15/.PrzykladV. Do mieszanego i chlodzonego /0°C/ roztworu 8,7 czesci 1-tlenku N-[/4- fluorofenylo/metylo]-4-nitro-3-pirydynoaminy i 150 czesci trichlorometanu dodano kroplami roztwór 10,2 czesci trójchlorku fosforu w 75 czesciach trichlorometanu. Po zakonczeniu, pozwo¬ lono mieszaninie osiagnac temperature pokojowai mieszanie kontynuowano 1 godzine w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i odparowano rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc mieszano z trichlorometanem. Produkt odsaczono i wysuszono otrzymujac 9 czesci monochlorowodorku N-[/4-fluorofenylo/metylo]-4-nitro-3-pirydynoaminy /16/.Przyklad VI. Mieszanine 125 czesci 3-nitro-N-/2-tienylometylo/-2-pirydynoaminy i 560 czesci metanolu nasyconego amoniakiem uwodorniono pod cisnieniem atmosferycznym, w tempe¬ raturze pokojowej, w obecnosci 10 czesci 5% platyny na weglu uzytej jako katalizator. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsaczono i przesacz odparowano. Pozostalosc mieszano przez noc w eterze etylowym. Produkt odsaczono i wysuszono w prózni, w temperaturze 40°C, otrzymujac 77 czesci (70,8%) N2-/2-tienylometylo/-2,3-pirydynodiaminy o temperaturze topnie¬ nia 92,1°C (17).W podobny sposób otrzymano równiez: N4-[/4-fluorofenylo/metylo]-3,4-pirydynodiamine, temperatura topnienia 163,7°C /l8/, N-/2-furylometylo/-l,2-fenylodiamine /19/, jednochloro- wodorek N3-[/4-fluorofenylo/mety lo]-3,4-pirydynodiaminy, temperatura topnienia 208,9°C /20/; N2-/2-piiydynylometylo/-2,3-pirydynodiamine, temperatura topnienia 134,9°C /21/, N2-/-furylo- metylo/-2,3-pirydynodiamine /22/, N1-/2-tienylometylo/-l ,2-fenylodiamine /23/, N1-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-4-metoksy-l,2-fenylodiamine /24/, N1-[/4-fluorofenylo/metylo/-4-metoksy-l,2- fenylodiamine /25/, N1- [/2,6-difluorofenylo/metylo]-l,2-fenylodiamine /26/ i N2-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-4-metoksy-l ,2-fenylodiamine /27/.Przyklad VII. Mieszanine 54czesci 4-izotiocyjaniano-l-piperydynokarboksylanu etylu, 48 czesci N2-/2-furylometylo/-2,3-pirydynodiaminy i 450 czesci tetrahydrofuranu mieszano i ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Mieszanine reakcyjna odparowano i pozosta¬ losc krystalizowano z mieszaniny 2-propanonu i eteru izopropylowego. Produkt odsaczono i wysuszono otrzymujac 76 czesci (75%) 4-[/{2-| /2-furylometylo/amino]-3-pirydynylo} aminotio- ksometylo/amino]-l-piperydynokarboHy]anu etylu o temperaturze topnienia 132,7°C /28/.8 146 228 Stosujac takie samo postepowanie i uzywajac równowaznych ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych otrzymano równiez zwiazki o wzorze 11, zestawione w tabeli 2.Tabela 2 Zwiazki o wzorze 11 Temperatura Numer R2"" topnienia w zwiazku °C 29 24/2-furylometyk)/amino]fenyl — 30 3-{[/4-fluorofenylo/metylo]amino}-2-pirydynyl — 31 4^/441uorofenylo/metyk)]amino}-3-pirydynyl 166 32 3^[/4-fluorofenylo/metylomiiioH-pirydynyl — 33 2^/2-pirydynylometylo/amino3-pirydynyl — 34 2-[/2-tienylometylo/ammo]fenyl — 35 2^/2-tknyloinetyk/amino3-piiydynyl — 36 2-{[/4-metoksyfenylo/metyk)]aminoKcnyl — 37 2^/441uorofenylo/metylo]amino)-5-metylofenyl — 38 2-{[/2,6-difluorofenylo/metylo]amino}-fcnyl — 39 2^[/4-fluorofenylo/metylo]amino)-4-metoksyfenyl — 40 2-{[/4-fluorofenylo/metylo]amino)-5-metoksyfenyl — Przyklad VIII. Mieszanine 28 czesci 4-{[/2-aminofenylo/aminotioksometylo]amino}-l- piperydynokarboksylanu etylu, 112 czescijodometanu i 240 czesci etanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 8 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowano i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Calosc zalkalizowano wodorotlenkiem amonu i produkt ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono, odsaczono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny 2-propanolu i eteru izopropylowego. Produkt odsaczono i wysuszono otrzymujac 7 czesci (28%) 4-/lH-benzimidazol-2-ilo-amino/-l-piperydynokarboksylanu etylu (41).Przyklad IX. Mieszanine 74 czesci 4-[/{2-[/2-furylometylo/amino]-3-pirydynylo} amino- tioksometylo/-amino]-l-piperydynokarboksylanu etylu, 96 czesci tlenku rteciowego /III/, 0,1 czesci siarki i 800 czesci etanolu mieszano i 3 godziny ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna przesaczono przez Hyflo i przesacz odparowano. Pozostalosc krystalizowano z acetonitrylu otrzymujac 52,5 czesci (79%) 4-{[3-/2-furylo-metylo/-3H-imidazo- [4,5-b]pirydyn-2-ylo]amino}-l-piperydynokarboksylan etylu o tempraturze topnienia 149,2°C (42).W podobny sposób otrzymano równiez zwiazki o wzorze 12 zestawione w tabeli 3.Tabela 3 Zwiazki o wzorze 12 Temperatura Numer R a topnienia zwiazku °C 43 l-[/4-fluorofenylo/ ylo]-lH-imida- zo[4,5-b]pirydyn-2-ylo 212,5 44 l-/2-furylometylo/-lH-benzimidazol-2-ilo 135,8 45 l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-imidazo- [4,5-c]pirydyn-2-ylo* — 46 3-[/4-fluorofenylo/metylo]-3H-imidazo- [4,5-c]pirydyn-2-ylo* 168,6 47 3-/2-pirydynylometylo/-3H-imidazo-[4,5-b] pirydyn-2-yk) 141,3 48 l-/2-tienylometylo/-lH-benzimidazol-2-ilo 142,7 49 3-/2-tienylometylo/-3H-imidazo[4,5-b]- pirydyn-2-ylo _ 50 1-[/4-metoksyfenylo/metylo]-1H-benzimida- zol-2-ilo 157,1 51 l-[/4-fluorofenylo/metylo]-5-metylo-lH- benzimidazol-2-iIo 202,0cd.tab. 3 146 228 52 l-[/2,6-difluorofenylo/metylolH-benz- imidazol-2-ilo 53 l-[/4-fluorofenylo/metylo]-6-metoksy- 1H-benzimidazol-2-ilo 54 1-[/4-fluorofenylo/metylo]-5-metoksy- 1H-benzimidazol-2-ilo 140,0 * jednowodzian dichlorowodorku P r z y k l a d X. Mieszanine 57,5 czesci 4-/lH-benzimidazol-2-iloamino/-l-pipcrydyilokarbo- ksylanu etylu, 33 czesci chlorowodorku 2-/chlorometylo/pirydyny, 43 czesci weglanu sodu, 0,1 czesci jodku potasu i 630 czesci DMF mieszano i ogrzewano przez noc w temperaturze 70°C.Mieszanine reakcyjna ochlodzono i wylano do wody. Produkt ekstrahowano 4-metylo-2- pentanonem. Ekstrakt wysuszono, odsaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trichlorome- tanu z etanolem (objetosciowo 96:4). Czyste frakcje zebrano i eluent odparowano. Pozostalosc krystalizowano z4-metylo-2-pentanonu, otrzymujac 30 czesci(40%) 4-/{l-[/2-pirydynylo/mctylo]- lH-benzimidazol-2-ilo} amino/-1-piperydynokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 161,5°C/55/.Stosujac takie samo postepowanie i uzywajac równowaznych ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych otrzymano równiez zwiazki o wzorze 13 zestawione w tabeli 4.Tabela 4 Wzór 13 Numer 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 R1- /3-pirydynyl/ /4-tiazolil/ /4-fluorofenyl/ /3,4-dimetylofenyl/ /3-chlorofenyl/ /2-metylofenyl/ /3-metyIofenyl/ /2-jodofenyl/ /2-bromo-4-fluorofenyl/ /4-fluorofenyl/ R2 H H CH3 H H H H H H H Temperatura topnienia °C 191,4 156,2 — — — — — — — 180,8 Przyklad XI. Mieszanine 30 czesci 4-/{l-[/2-pirydynylo/metylo]-lH-benzimidazol-24lo} amino/-1-piperydynokarboksylanu etylu i 300 czesci 48% roztworu kwasu bromowodorowego w wodzie mieszano i ogrzewano 3 godziny w temperaturze 80°C. Mieszanine reakcyjna odparowano, a pozostalosc krystalizowano z metanolu. Otrzymano 41 czesci tribromowodorku N-/4-pirymi- dynylo/-l-[/2-pirydynylo/metylo]-lH-benzimidazolo-2-aminy o temperaturze topnienia 295,9°C /66/.Stosujac takie samo postepowanie i uzywajac równowaznych ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych otrzymano równiez zwiazki o wzorze 14 zestawione w tabeli 5.Tabela 5 wzór 14 Numer zwiazku R1- zasada lub sól Temperatura topnienia °C 67 68 69 70 71 72 73 3-fluorofenyl 3-pirydynyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 2-pirydynyl 4-fluorofenyl 4-tiazolil CH = CH-CH =CH CH= CH-CH = CH CH = CH-CH = N CH= CH-N= CH N= CH-CH= CH CH= N-CH= CH CH = CH-CH= CH zasada 3HBr 2HBr 2HBr 3HBr 2HBrHtO 2HBr-HtO 218,4 + 260 + 300,6 279,4 265,5 291,6 223,510 cd. tab. 5 74 75 76 77 78 79 80 3-chlorofenyl 2-metylofenyl 3-metylofenyl 2-bromo-4-fluoro- fenyl 2-jodofenyl 4-fluorofenyl 2,6-difluorofenyl 146 228 CH = CH-CH = CH CH = CH-CH = CH CH = CH-CH = CH CH = CH-CH = CH CH = CH-CH = CH CH = CH-CH = CH CH = CH-CH = CH 2HBr 2HBr 2HBr 2HBr 3HBrH20 2HBr 2HBr 262,2 — — — 265,2 290,2 295,5 Przyklad XII. Mieszanine 50 czesci 4-{[3-/2-furylometylo/-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2- ylo]amino}-l-piperydynokarboksylanu etylu, 50 czesci wodorotlenku potasu, 400 czesci 2- propanolu i 20 kropli wody mieszano i ogrzewano okolo 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowano i do pozostalosci dodano wode. Produkt ekstrahowano dwukrotnie 4-metylo-2-pentanonem. Polaczone ekstrakty wysuszono, odsaczono i odparowano. Stala pozostalosc mieszano w eterze etylowym. Produkt przesaczono i wysuszono otrzymujac 34 czesci (85%) 3-/2-furylometylo/-N-/4-piperydynylo/-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn- 2-aminy o temperaturze topnienia 159,0°C /81/.Stosujac takie samo postepowanie i uzywajac równowaznych ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych otrzymano równiez: l-/2-furylometylo/-N-/l-piperydynylo/-lH-benzimidazolo-2- amine, temperatura topnienia 211,0°C /82/, N-/4-piperydynylo/-l-/2-tienylometylo/-lH-benz- imidazolo-2-amine /83/, N-/4-piperydynylo/-3-/2-tienylometylo/-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyno- 2-amine, temperatura topnienia 189,6-193,5°C /84/, l-[/4-metoksyfenylo/metylo]-N-/4-pipery- dynylo/-lH-benzimidazolo-2-amine, temperatura topnienia 178,1°C /85/, jednowodzian dichlo- rowodorku l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/4-piperydynylo/-lH-benzimidazolo-2-aminy, tempe¬ ratura topnienia 222,2°C /86/, l-[/4-fluorofenylo/metylo]-5-metoksy-N-/4-piperydynylo/-lH- benziimidazolo-2-amine/87/, l-[/4-fluorofenylo/metylo]-6-metoksy-N-/4-piperydynylo/-lH-benz- imidazolo-2-amine /88/ i l-[/4-fluorofenylo/metylo]-5-metylo-N-/4-piperydynylo/-lH-benz- imidazolo-2-amine /89/.Przyklad XIII. Mieszanine 3,4 czesci monochlorowodorku 5-/chlorometylo/-4-metylo- lH-imidazolu, 6 czesci l-/2-furylometylo/-N-/4-piperydynylo/-lH-benzimidazolo-2-aminy, 4,25 czesci weglanu sodu i 135 czesci N,N-dimetyloformamidu mieszano i ogrzewano 3 godziny w temperaturze 70°C. Mieszanine reakcyjna wylano do wody i produkt ekstrahowano trichlorome- tanem. Ekstrakt wysuszono, odsaczono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i metanolu otrzymujac 4,7 czesci (60,2%) l-/2-furylo-metylo/-N-{l-[/4-metylo-lH- imidazol-5-ilo/metylo]-4-piperydynylo}-lH-benzimidazolo-2-aminy o temperaturze topnienia 242,1°C (zwiazek 1).W podobny sposób otrzymano równiez: jednowodzian N-[l-/lH-benzimidazol-2-ilometylo/- 4-piperydynylo]-l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazolo-2-aminy o temperaturze topnie¬ nia 144,7°C (zwiazek 2), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-{l-/4-fluorofenylo/metylo]-lH~benzimi- dazol-2-ilometylo}-4-piperydynylo-lH-benzimidazolo-2-amine o temperaturze topnienia 183,4°C (zwiazek 3), pólwodzian l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-[ 17-1-metylo-4-nitro-l H-imidazol-5-ilo/- /l,4'-bipiperydyny-4-ylo/]-lH-benzimidazolo-2-aminy o temperaturze topnienia 147,7°C (zwia¬ zek 4), 1-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-[1'-/1-metylo-4-nitro-1 H-imidazol-5-ilo/-1,3'-bipiperydyn- 4-ylo]-lH-benzimidazolo-2-amine o temperaturze topnienia 159,3°C (zwiazek 5), l-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-N-/1—{2-[/1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilo/amino]etylo{-4-piperydynylo/-1 H-benzimi- dazolo-2-amine o temperaturze topnienia 171,3°C (zwiazek 6), l-[/4-fluorofenylo/-metylo]-N- {1-[/4-metylo-1 H-imidazol-5-ilo/metylo]-4-piperydynylo}-1 H-benzimidazolo-2-amine o tempe¬ raturze topnienia 228,3°C (zwiazek 7), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-{l-[2-/4-metylo-5-tiazoli- lo/etylo]-4-piperydynylo}-lH-benzimidazolo-2-amine o temperaturze topnienia 153,5°C (zwiazek 8), 1-[/2-furylo/metylo]-N-{ 1-[2-/4-metylo-5-tiazolilo/etylo]-4-piperydynylo}-1 H-benzimidazolo- 2-amine o temperaturze topnienia 172,1°C (zwiazek 9) i /EAeteriodikarboksylan /2:5/ N-/l-{2- [/1-etylo-1 H-tetrazol-5-ilo/oksy]-etylo }-4-piperydynylo/-1-[/4-fluoro-fenylo/metylo]-1 H-benzi- midazolo-2-aminy o temperaturze topnienia 193,4°C (zwiazek 10).Wedlug sposobu postepowania opisanego w przykladzie XIII i stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzymano równiez nastepujace zwiazki: 3-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2-[/l-me- tylo-4-nitro-lH-imidazol-5-ilo/amino]etylo}-4-piperydynylo/-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-ami-146 228 U na, temperatura topnienia 198°C (zwiazek 11), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2-[/l-metylo-4- nitro-1H-imidazol-5-ilo/amino]etylo}-4-pirydynylo/-1 H-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 200°C (zwiazek 12), 3-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{3-[/2-tiazolilo/amino]-propylo}- 4-piperydynylo/-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-amina, temperatura topnienia 170°C(zwiazek 13), trójchlorowodorekl4/3,4-dimetylofenylo/metyIo]-NVl-{2-[/2-tiazolilo/amino]etylo}-4-piperydy nylo/-lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura topnienia 229°C (zwiazek 14), l-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-N-/l-{2-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2^^ imidazolo-2-amina, temperatura topnienia 191°C (zwiazek 15), jednowodzian trójchlorowodorku 1-fenylo-N—{l-[2-/2-tiazoliloamino/etylo]-4-piperydynylo}-lH-benzimidazolo-2-aminy, tempe¬ ratura topnienia 240°C (zwiazek 45), N-{l-[2-/2-tiazoliloamino/etylo]-4piperydynylo}-lH-benzi- midazolo-2-amina, temperatura topnienia 244°C (zwiazek 46), cis-N-{l-[2-/2-tiazolilo- amino/etylo]-3-metylo-4-piperydynylo}-1-/2-tienylometylo/-1H-benzimidazoilo-2-amina, tem¬ peratura topnienia 105°C (zwiazek 47), l-[/2-furanylo/metylo]-N-{l-[2-/2-tiazoliloamino/etylo]-4- piperydynylo}-lH-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 153°C (zwiazek 48), szczawian /2:5/ N-{l-[2-/2-tiazoliloamino/etylo]-4-piperydynylo}-l-/4-tiazolilometyloAlH-benzi- midazolo-2-aminy, temperatura topnienia 201°C (zwiazek 49), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l- {2^metylo/2-tiazolUo/amino]etylo}-4-pipei7dynylo-lH-benzimidazolo-2-amm nienia 143°C(zwiazek50),NA l-[2-/2-benzotiazolfloksy/ety^ lH-benzimklazolo-2-amina,temperaturatopnienk 147,0^ lH-benzimidazol-2-ilo} oksy /-etylo]-4-piperydynylo}-l-[/2-fura- nyloAmetylo]-lH-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 181,5°C (zwiazek 68), l-[/4- fluorofenylo/metylo]-N-{l-[2-/{l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazol-2-ilo} oksy/etylo]- 4piperydynylo}-1H-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 153°C (zwiazek 69), /EAeteno- dikarboksylan /l :2/ N-{l-[2-/2-benzotiazoliloksy/etylo]-4-piperydynylo}-l-[/2-furanylo/mety- lo]-lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura topnienia 165,5°C (zwiazek 70), l-[/2-furanyloA metylo]-N-{ 1-[2-/2-tiazoliloksy/etylo]-4-piperydynylo]-1H-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia I36°C (zwiazek 71), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-{l-[2-/2-tiazoliloksy/etylo]-4-pipery- dynylo}-lH-benziniidazolo-2-amina, temperatura topnienia 156°C (zwiazek 72), N-/l-{2-[/2- benzoksazolilo/tio]etylo}-4-piperydynylo/-1-[/4-fluorofenylo/metylo]-1 H-benzimidazolo-2-ami- na, temperatura topnienia 174°C (zwiazek 73), N-/l-{2-[/l-etylo-lH-tetrazol-5-ilo/tio]etylo}-4- piperydynylo/-l-[/4-fluorofenylo/-metylo]-lH-benzimidazolo-2-amina o temperaturze topnienia 155,9°C (zwiazek 74) i l-[/4-fluorofenylo/metyIo]-N-/l-{2-[/-metylo-lH-imidazol-2-ilo/-tio]- etylo}-4-piperydynylo/-lH-benzimidazolo-2-aminao temperaturze topnienia 150,2°C (zwiazek 75).Postepujac podobnie i stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzymano równiez nastepu¬ jace zwiazki: N-{2-[4-/{l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazol-2-ilo}aminoAl-piperydyny- lo]etylo}-lH-indolo-2-karbonamid, temperatura topnienia 232°C (zwiazek 76), N-{2-[4-/{l-[/4- fluorofenylo/metylo}-1 H-benzimidazol-2-ilo} aminoA1-piperydynylo]etylo}-1 H-indoio-3-aceta- mid, temperatura topnienia 194°C (zwiazek 77), N-{2-[4-/{l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benz- imidazol-2-ilo }-aminoA1-piperydynylo]etylo}-1-metylo-1H-indolo-2-karbonamid, temperatura top¬ nienia 140°C (zwiazek 78), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-{l-[2-/lH-imidazol-2-ilQamino/-etylo]- 4-piperydynylo}-lH-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 227°C (zwiazek 79), pól- wodzian l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2-[/l-metylo-lH-imidazol-2-ilo/amino]etylo}-4-pi- perydynyloAlH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura topnienia 85°C (zwiazek 80), jednowodzian lH/4-fluorofenylo/metyloN-[l^^ nylo]-lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura topnienia 91°C (zwiazek 81), dwuwodzian cyklo- heksanoamidosulfonianu /l :3/ l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-{l-[2-/{-l[/4-fluorofenylo/mety- lo]-lH-imidazol-2-ilo}amino/etylo]-4-piperydynylo}-lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura top¬ nienia 230-250°C (rozklad) (zwiazek 82), l-[/3,4-dichlorofenylo/metylo]-N-{2-[4-/{l-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-1 H-benzimidazol-2-iIoJaminoA1 -piperydynylo]-etylo}-1 H-benzimidazolo-2- amina, temperatura topnienia 113°C (zwiazek 83), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2-[/4- metylo-2-oksazoiloAamino]etylo}-4-piperydynyloA1H-benzimidazolo-2-amina, temperatura top¬ nienia 179°C (zwiazek 84), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2-[/4-metylo-2-tiazoliloA amino]etylo}-4-piperydynyloAlH-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 184°C (zwia-12 146 228 zek85), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-[lV2-{[4-/4-pirydynylo-2-tiazolilo/amino]etylo}^piperydy- nylo/]-lHbenzinjidazolo-2-amina, temperatura topnienia 195-212°C (zwiazek 86), l-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-N-/l-{2-[4-/2-pirydynyl^ amina, temperatura topnienia 152°C (zwiazek 87),jednowodzian trójchlorowodorku l-[/2-fluoro- fenylo/metylo]-NVl-{2-[/4-metylo-2-tiazolilo/amino]etylo}-4-piperydynylo/-lH-benzimidazolo- 2-aminy, temperatura topnienia 238°C (zwiazek 88), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2-[/4-fenylo- 2-tiazolilo/amino]-etylo}-4-piperydynyloA1H-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 176°C (zwiazek 89), trójbromowodorek N-/4-{2-[4-/{l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimida- zol-2-ilo} amino/-l-piperydynylo]etylo}2-tiazolilo/guanidyny, temperatura topnienia 183°C (zwia¬ zek 90), N-{l-[2-amino-4-tiazolilo/etylo]-4-piperydynylo}-l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lHbenzimi- dazolo-2-amina, temperatura topnienia 201°C (zwiazek 91), jednowodzian dwuchlorowodorku 1-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-{ 1-[2-/2-fenylo-4-tiazolilo/etylo]-4-piperydynylo}-1H-benzimida- zolo-2-aminy, temperatura topnienia 258°C (zwiazek 92), jednowodzian l-[/4-fluorofenylo/- metylo]-N-{l-[2-/2-metylo-4-tiazoUlo/ety^^ ratura topnienia 113°C (zwiazek 93), N-{l-[2-/2-amino-5-metylo-4-tiazolilo/etylo]-4-piperydy- nylo}-l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 214°C (zwia¬ zek 94),jednowodzian l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-{ l-[2-/5-metylo-2-fenylo-4-tiazolilo/etylo]-4- piperydynylo}-lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura topnienia 127°C (zwiazek 95), trójchlo- rowodorek l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2-[2-/fenyloamino/-4-tiazolilo]etylo}-4-piperydy- nylo/lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura topnienia 233-238°C (zwiazek 96), l-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-N-/l-{2-[5-metylo-2-/metyloamino/-4-tiazolilo]etylo}-4-piperydynyloAlH-benzi- midazolo-2amina, temperatura topnienia 182°C (zwiazek 97), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-/l-{2- [2-/metyloamino/-4-tiazolilo]-etylo}-4-piperydynylo/-1H-benzimidazolo-2-amina, temperatura top¬ nienia 158°C (zwiazek 98), N-/l-{2-[/4,5-dihydro-2-tiazolilo/amino]etylo}-4-piperydynyloAl-[/4- fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 148°C (zwiazek 99), N-{2-[/{ 1-[/4-fluorofenylo/metylo]-1H-benzimidazolo-2-ilo }aminoA1-piperydynylo]etylo}-N-/2- tiazolilo/benzamid, temperatura topnienia 156°C (zwiazek 100), {2-[4-/{1-[/4-fluorofenylo/me¬ tylo]- 1H-benzimidazolo-2-ilo}-amino/-1 -piperydynylo]etylo}/2-tiazolilo/karbaminianetylu, tem¬ peratura topnienia 165°C (zwiazek 101), N-{2-[4-/{ 1 -[/4-fluorofenylo/metylo]-1H-benzimidazolo-2- ilo}amino/-l-piperydynylo]etylo}-N-/2-tiazolilo/-acetamid, temperatura topnienia 193°C (zwia¬ zek 102), N-{2-[4-/{l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazol-2-ilo}aminoAl-piperydynylo]- etylo}-N'-metylo-N-/2-tiazoliloA mocznik, temperatura topnienia 173°C (zwiazek 103), N-{2-[4-A {l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazol-2-ilo}amino/-l-piperydynylo]etylo}-N/metylo-N- /2-tiazolilo/tiomocznik, temperaturatopnienia 188°C (zwiazek 104), szczawian (1:3) l-[/4-fluoro- fenylo/metylo]-N-[ l-/2-{[ l-/2-pirydynyloA1 H-imidazol-l-ilo/]amino}etyloA4-piperydynylo]- lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura topnienia 150°C (zwiazek 105), dwuwodzian cyklo- heksyloamidosulfonianu (1:3) N-{-l[2-/{l-[l-/4-chlorofenylo/etylo]-lH-imidazol-2-ilo}aminoA etylo]-4-pipei7dynylo}-l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-benzimidazolo-2-aminy, temperatura top¬ nienia 148,2°C (zwiazek 106), l-[/4-fluorofenylo/metylo]-N-[l-/2-{[2-/lH-indol-3-ilo/etylo]- amino }etylo/-4-piperydynylo]-lH-benzimidazolo-2-amina, temperaturatopnienia 178,4°C (zwia¬ zek 108), N-{2-[/4-{l-[/4-fluorofenylo/metylo]-lH-te etylo}l-/fenylometylo/-lH-benzimidazolo-2-amina, temperatura topnienia 198,4°C (zwiazek 109) i/EAetenodikarboksylan/2: 3/ 3-[/5-metylo-2-furanylo/metylo]-N-{l-[2-/2-tiazoliloamino/ety- lo]-4-piperydynylo}-3H-imidazol[4,5-b]pirydyny-2-aminy, temperatura topnienia 187°C (zwiazek 110).W podobny sposób otrzymano zwiazki o wzorze 15, których podstawniki, postac i tempera¬ tury topnienia poddano w tabeli 6.146 228 13 Numer zwiazku 1 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Het ~ 2-tiazoIil 2-tiazolil 5-amino-1,3,4- -tiadiazol-2-il 2-benzotiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 5-nitro-2- tiazolil 5-etylo-1,3,4- -tiadiazol-2-il 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 2-tiazolil 4-tiazolil- metyl 2-tiazolil 2-tiazolil • m 3 2 2 2 2 3 5 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 T R1a 4 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl 4-chkrofenyl 4-fluorofenyl 2-pirydynyl 2-tienyl 2-metylofenyl 3-metylofenyl 2-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl H 4-aminofenyl 2-Br-4-F-fenyl 4-fluorofenyl 3-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-nitrofenyl 2,6-F2-fenyl abela 6 wzór 15 R2 5 H H H H H H H H H H CH H H H H H H H H H H H H H H H H H H « A1=A2-A3 =A4 6 CH =CH-CH = CH N = CH-CH =CH CH =CH-CH =CH CH =CH-CH =CH CH =CH-CH =CH CH = CH-CH =CH CH =CH-N =CH CH =N-CH =CH CH =CH-CH =CH CH =CH-CH =CH CH =CH-CH = CH CH =CH-CH =CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH = CH CH =CH-CH = CH ch=ch-ch=ch CH = CH-CH =CH CH=CH-CH = CH CH =CH-CH = CH CH = CH-CH = CH CH =CH-CH = CH CH = CH-CH =CH 5/ i 6/F CH =CH-CH = CH CH = CH-CH =CH 5-metyl CH =CH-CH = CH 6-metoksy CH =CH-CH =CH 5-metoksy CH =CH-CH =CH CH = CH-CH =CH CH=CH-CH =CH zasada lub sól 7 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 3/COOH/2 HaO zasada zasada 3HCI HtO • 2/COOH/a * 2/COOH/a zasada • zasada ? zasada ??.HaO zasada zasada zasada zasada zasada ** *»* •HtO Temperatura topnienia °C 8 176 182 184 198 156 143 193 163 168 159 219 192 211 170 226 112 215 181 202 186 178 188 115 192 207 143 181 192 174 •: /E/—etenodikarboksylan (1:2) ••: /EAetenodikarboksylan (1:3) ***: cykloheksanoamidosulfonian (1:3) Postepujac w opisany sposób i stosujac równowazne ilosci zwiazków wyjsciowych otrzymano równiez zwiazki o wzorze 16, o których dane zestawiono w tabeli 7.Tabela 7 wzór 16 Numer zwiazku 1 2 L R1- 3 4 zasada lub sól 5 Temperatura topnienia 6 51 2-f/5-amino-l,3,4-tiadiazol-2- ik/amino]etyl 2-pirydynyl 52 l-/2-tiazolilo/-4-pipcrydynyl 4-fluorofenyl 53 4-/2-tiazoliloamino/butyl 4-fluorofenyl N = CH-CH = CH zasada 150 CH=CH-CH=CH zasada 200 CH=CH-CH=CH zasada 166-16814 cd. tab. 7 14(229 J 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 2 2-[/fenylometylo//2-tiazo- lilo/amino]etyl 2-/2-tiazoliloamino/propyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl. 2-/2-tiazoliloamino/etyl 2-/2-tiazoliloamino/etyl 3 441uorofenyl 4-fluorofenyl 2-furanyl 2-pirydynyl 4-fluorofenyl 3-pirydynyl 2-tienyl fenyl 4-metylofenyl 3-chlorofenyl 2-jodofenyl 4 CH = CH-CH = CH CH =CH-CH =CH N = CH-CH = CH N = CH-CH = CH CH = CH-CH =N CH = CH-CH = CH N= CH-CH= CH CH= CH-CH= CH CH= CH-CH= CH CH= CH-CH= CH CH= CH-CH= CH 5 * * * ** *** zasada »* zasada * *asada * 6 211-213 164-170 176-179 194 150 130 202 123 166 118 164 *: /EAetenodikarboksylan (1:2) **:/EAetenodikarboksylan (1:3) ***: szczawian (,1:3) Zastrzezeniepatentowe Sposób wytwarzania nowych N-/bicyklicznych heterocyklilo/-4-piperydynoamin, zawieraja¬ cych piecioczlonowy pierscien heterocykliczny, okreslonych wzorem 1, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych lub w formie mozliwych stereo¬ chemicznie postaci izomerycznych, w którym to wzorze 1 ugrupowanie A1 = A2-A3 = A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH = CH-CH = CH-, o wzorze -N = CH-GH = CH-, o wzorze -CH = N-CH = CH-, o wzorze -CH = CH-N = CH- lub o wzorze -CH = CH-CH = N-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc niezaleznie od siebie zastapione atomem chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla podstawiona grupa tienylowa lub furylowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupa tiazolilowa, pirydynylowa, fenylowa lub podstawiona fenylowa, przy czym podstawiona grupa fenylowa ma nie wiecej niz 2 podstawniki, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe aminowa i nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, L oznacza grupe o wzorze Het-Y-Alklub grupe o wzorze 2, w których to wzorach s oznacza 0 lub 1, Alk oznacza grupe alkilenowa o 1-6 atomach wegla, Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, grupe o wzorze NR3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa zawierajaca w czesci alkilowej 1-4 atomów wegla, grupe alkilokarbonylowa zawie¬ rajaca w czesci alkilowej 1-4 atomach wegla, grupe alkiloaminokarbonylowa zawierajaca 1-4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca w czesci alkilowej 1-4 atomów wegla, grupe fenylokarbonylowa lub grupe alkiloaminotiokarbonylowa zawierajaca 1-4 atomów wegla w czesci alkilowej, alboY we wzorach Het-Y-Alki we wzorze 2 oznacza bezposred¬ nie wiazanie, X we wzorze 2 oznacza atom tlenu lub grupe NH, Z we wzorze 2 oznacza atom tlenu, grupe NH lub bezposrednie wiazanie, a Het we wzorach Het-Y-Alki.we wzorze 2 oznacza grupe tiazolilowa, 4,5-dihydrotiazolilówa, oksazolilowa, imidazolilowa, tetrazolilowa, 1,3,4-tiadiazoli- lowa, benzimidazolilowa, benzotiazolilowa, benzoksazolilowa lub indolilowa, przy czym kazda z grup Het moze byc ewentualnie podstawiona nie wiecej niz dwoma podstawnikami wybranymi z grupyalkilowej o 1-6 atomach wegla, fenylowej, podstawionej fenylowej, grupy fenyloalkilowej, w której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów wegla, podstawionej grupy fenyloalkilowej, w której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów wegla, grupy aminowej, grupy /aminoiminometylo/aminowej, mono- lub di/alkilo/-aminowej, w której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów wegla, grupy fenyloaminowej, grupy nitrowej, pirydynylowej i pirymidynylowej, przy czym podstawiona grupa fenylowa jest podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, a podstawnik Het jest przylaczony we wzorze 2 do grupy o wzorze C,H2s atomem wegla, pod warunkiem, zejezeli ugrupowanie A1 = A2- A3 = A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH = CH-CH = CH- lub o wzorze -N = CH- CH = CH-, a L oznacza grupe o wzorze Het-Y-Alk,w którym Y oznacza grupe NH, a Alk ma wyzej podane znaczenie, to Het ma inne znaczenie niz grupa lH-benzimidazol-2-ilowa, zwmiemy tym, ze146 228 15 piperydyne o wzorze 4 alkiluje sie reagentem o wzorze L-W, w których to wzorach R1, R2, L i A = A2-A3 = A4 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywna grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupe metylofenylosulfonyloksylowa lub metylosulfonyloksylowa, przy czym reakcje N-alkilowania prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeksztalca sie w aktywne terapeutycznie, nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne przez poddanie ich reakcji z odpowiednim kwasem lub przeciwnie, otrzymana kwasowa sól addycyjna przeksztalca sie w zasade przez poddanie jej dzialaniu zasady i/lub wytwarza sie izomeryczne postaci zwiazku o wzorze 1.R R1 L-N' hN R' N-^J? Wzór 1 Het-CsH2s-Z-C-Y-Alk- Wzór 2 r1 N~^~^ Wzór 3 R 1 UH, hN-if^W R2 M^ Wzór 4146228 co •o rsi *rv- I I 2 0=00 er Q_ E [. OJ ^ x i Ir. cvi X + co •o 35 LT) •O ISI A H I u Csl £ Ul K - •O (SI 2 i CL CL z-o: _ •o fM 3* d.146228 ch3-ch2-o-c-n3< s WNH-C-NH-R2"a Wzór 11 0 H 'NH-R' CHb-CHj-O-C-nO^^ Wzór 1 O 0 M pij _d1~0 CH3-CH2-0-C-lO( Ji - r2 Ki- Wzór 13 CHo-R1-0 I 1 hn^Vnhynt %f Wzór 1414*228 1-0 CHrR Het-NH-(CH2)m- N^N-/W, Wzór 15 L- CH,-R1_a I Wzór 16 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 * Cena 400 zl PL PL

Claims (3)

Zastrzezeniepatentowe Sposób wytwarzania nowych N-/bicyklicznych heterocyklilo/-4-piperydynoamin, zawieraja¬ cych piecioczlonowy pierscien heterocykliczny, okreslonych wzorem 1, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych lub w formie mozliwych stereo¬ chemicznie postaci izomerycznych, w którym to wzorze 1 ugrupowanie A1 = A2-A3 = A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH = CH-CH = CH-, o wzorze -N = CH-GH = CH-, o wzorze -CH = N-CH = CH-, o wzorze -CH = CH-N = CH- lub o wzorze -CH = CH-CH = N-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc niezaleznie od siebie zastapione atomem chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla podstawiona grupa tienylowa lub furylowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupa tiazolilowa, pirydynylowa, fenylowa lub podstawiona fenylowa, przy czym podstawiona grupa fenylowa ma nie wiecej niz 2 podstawniki, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe aminowa i nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, L oznacza grupe o wzorze Het-Y-Alklub grupe o wzorze 2, w których to wzorach s oznacza 0 lub 1, Alk oznacza grupe alkilenowa o 1-6 atomach wegla, Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, grupe o wzorze NR3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa zawierajaca w czesci alkilowej 1-4 atomów wegla, grupe alkilokarbonylowa zawie¬ rajaca w czesci alkilowej 1-4 atomach wegla, grupe alkiloaminokarbonylowa zawierajaca 1-4 atomów wegla w czesci alkilowej, grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca w czesci alkilowej 1-4 atomów wegla, grupe fenylokarbonylowa lub grupe alkiloaminotiokarbonylowa zawierajaca 1-4 atomów wegla w czesci alkilowej, alboY we wzorach Het-Y-Alki we wzorze 2 oznacza bezposred¬ nie wiazanie, X we wzorze 2 oznacza atom tlenu lub grupe NH, Z we wzorze 2 oznacza atom tlenu, grupe NH lub bezposrednie wiazanie, a Het we wzorach Het-Y-Alki.we wzorze 2 oznacza grupe tiazolilowa, 4,5-dihydrotiazolilówa, oksazolilowa, imidazolilowa, tetrazolilowa, 1,3,4-tiadiazoli- lowa, benzimidazolilowa, benzotiazolilowa, benzoksazolilowa lub indolilowa, przy czym kazda z grup Het moze byc ewentualnie podstawiona nie wiecej niz dwoma podstawnikami wybranymi z grupyalkilowej o 1-6 atomach wegla, fenylowej, podstawionej fenylowej, grupy fenyloalkilowej, w której grupa alkilowa zawiera 1-6 atomów wegla, podstawionej grupy fenyloalkilowej, w której grupa alkilowa zawiera

1-6 atomów wegla, grupy aminowej, grupy /aminoiminometylo/aminowej, mono- lub di/alkilo/-aminowej, w której grupa alkilowa zawiera 1. -6 atomów wegla, grupy fenyloaminowej, grupy nitrowej, pirydynylowej i pirymidynylowej, przy czym podstawiona grupa fenylowa jest podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, a podstawnik Het jest przylaczony we wzorze 2 do grupy o wzorze C,H2s atomem wegla, pod warunkiem, zejezeli ugrupowanie A1 = A 2. - A3 = A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH = CH-CH = CH- lub o wzorze -N = CH- CH = CH-, a L oznacza grupe o wzorze Het-Y-Alk,w którym Y oznacza grupe NH, a Alk ma wyzej podane znaczenie, to Het ma inne znaczenie niz grupa lH-benzimidazol-

2-ilowa, zwmiemy tym, ze146 228 15 piperydyne o wzorze 4 alkiluje sie reagentem o wzorze L-W, w których to wzorach R1, R2, L i A = A2-A3 = A4 maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywna grupe odszczepialna, taka jak atom chlorowca, grupe metylofenylosulfonyloksylowa lub metylosulfonyloksylowa, przy czym reakcje N-alkilowania prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeksztalca sie w aktywne terapeutycznie, nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne przez poddanie ich reakcji z odpowiednim kwasem lub przeciwnie, otrzymana kwasowa sól addycyjna przeksztalca sie w zasade przez poddanie jej dzialaniu zasady i/lub wytwarza sie izomeryczne postaci zwiazku o wzorze 1. R R1 L-N' hN R' N-^J? Wzór 1 Het-CsH2s-Z-C-Y-Alk- Wzór 2 r1 N~^~^ Wzór 3 R 1 UH, hN-if^W R2 M^ Wzór 4146228 co •o rsi *rv- I I 2 0=00 er Q_ E [. OJ ^ x i Ir. cvi X + co •o 35 LT) •O ISI A H I u Csl £ Ul K - •O (SI 2 i CL CL z-o: _ •o fM 3* d.146228 ch 3. -ch2-o-c-n3< s WNH-C-NH-R2"a Wzór 11 0 H 'NH-R' CHb-CHj-O-C-nO^^ Wzór 1 O 0 M pij _d1~0 CH

3-CH2-0-C-lO( Ji - r2 Ki- Wzór 13 CHo-R1-0 I 1 hn^Vnhynt %f Wzór 1414*228 1. -0 CHrR Het-NH-(CH2)m- N^N-/W, Wzór 15 L- CH,-R1_a I Wzór 16 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 * Cena 400 zl PL PL