PL140232B1 - Method of obtaining derivatives of 1-aryl-2-aminoestanole - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 88 01 30 140 232 CZYTELNIA Urzedu Paienloweo InL Cl.4 C07C 91/16 Twórcy wynalazku: Zdzislaw Mroczek, Wlodzimierz Danieweki, Michal Fedoiynski, Mieozyslaw Makosza, Andrzej Tyrala Uprawniony z patentu: Warszawskie Zaklady Fazmaoeutyczne "Polfa", Warszawa (Polska) SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH 1-ARYL0-2-AMIN0ESTAN0LU Pochodne 1-arylo-2-aminoetanolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza piezsolen aro¬ matyczny, jak fenyl, naftyl lub heteroaromatyozny, jak piiydyl, tienyl, fuiyl, I oznacza jeden lub wieksza liczbe podstawników bedacyoh atomem wodoru, grupa alkilowa, aralkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa, atomem fluoru, chloru, bromu, grupa nitrowa lub izonitzylowa, zas R1, R , R^, niezaleznie od siebie oznaozaja atom wodoru, grupe alkilowa, aryIowa lub aralkilowa, wykazuja ozynnosó biologiczna. Dlatego, liczne zwiazki nalezaoe do tej grupy stosowane sa jako leki. Najbardziej znanym jest hormon adrenalina, ozyli 1-/3,4-dihydroiy- fenylo/-2-*etyloaminoetanol. Znane sa liczne metody syntezy pochodnych azyloaminoetanolu, leoz zadna z nioh nie jest uniwersalna* Najprostsza polega na wytworzeniu odpowiedniego ohlorowooaoetofenonu, który po podstawieniu atomu ohlorowoa amina poddaje sie uwodornieniu.Innym, prostym rozwiazaniem jest N-alkilowanie odpowiednich aminoketonów lub aminoetanoli.Wynalazek dotyczy innej metody otrzymywania podstawionych pochodnych aminoetanolu, po¬ legajacej na przylaczeniu amoniaku lub amin do pochodnych oksiranu o wzorze ogólnym 4. Me¬ toda ta, aozkolwiek znana i przedstawiona w polskich opisach patentowych nr 121 297, 70 430, 50 182, dotyczyla tylko szczególnych grup zwiazków i poza nimi nie znalazla szerszego za¬ stosowania z powodu braku dogodnych i wydajny oh sposobów syntezy poohodnych oksiranu o wzo¬ rze 4, podstawionych w ukladzie aromatyoznym duza liozba podstawników oraz takich, gdzie R1 oznacza grupe inna niz atom wodoru.Stosowanie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 poohodnyoh oksiranu, otrzymywanych przez utlenienie alkenów jest przewaznie niemozliwe ze wzgledu na to, ze podstawione poohodne styrenu sa nietiwale i ioh synteza jest trudna. Zwiazki arylokarbonylowe o wzorze ogólnym 3, jako substraty do syntezy oksiranów o wzorze 4 sa znacznie wygodniejsze, gdyz sa trwale i latwo dostepne. Koncepcja syntezy aiyloaminoetanoli o wzorze 1 z oksiranów otrzymywanych ze zwiazków karbonylowyoh i metylidów sulfoniowyoh lub sulfoksoniowyoh nie znalazla dotyohczas praktycznego zastosowania z kilku powodów. Wytwarzanie ylidów z jodków trimetylosulfoniowych2 140 232 lab eulfoksoniowyoh jest niewygodne i trudne do adaptacji w skali technicznej ze wzgledu na koniecznosc zachowania bezwodnego srodowiska reakcji, niebezpieczenstwa zwiazane z u- zyciem wodorków metali alkalicznych oraz niezwykle silny i przykry zapach zarówno substra- tówf jak i produktów reakcji. Ylidy zas wytwarzane z jodków dimetyloalkilosulfoniowych i wodnych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych, w przypadku podstawionych zwiazków arylokarbonylowych, nie daja czystych produktów. Jak wykazaly nasze badania, moze zacho¬ dzic wówczas wprowadzanie jodu do pierscienia aromatyoznego i otrzymany oksiran nie moze byc uzyty do reakoji z amina bez uprzedniego oczyszczania, co zwykle w praktyoe jest nie¬ mozliwe ze wzgledu na podatnosc tyoh zwiazków na polimeryzaoje. Ponadto, uzyty do syntezy jodku dimetyloalkilosulfoniowego siarczek metyloalkilowy nie nadaje sie do regeneracji i powtórnego uzycia.Istota wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1-erylo-2-aminoetanolu o wzorze ogólnym 19 w którym Ar oznacza pierscien aromatyczny jak fenyl, naftyl lub heteroaromaty¬ czny jak pirydyl, tlenylf furyl, X oznaoza jeden lub kilka podstawników bedacych atomem wodoru, grupa alkilowa, aralkilowa, alkoksyIowa (alkoksyalkilowa, atomem fluoru, chloru, bromu, grupa nitrowa lub izonitrylowa, zas R , R i R*, niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, polegajaoy na tym, ze na sól sulfo- nlowa o wzorze ogólnym 2, w którym R oznaoza pierwszorzedowy rodnik alkilowy zawierajacy 4-12 atomów wegla, korzystnie metylosiarczan dimetylooktylosulfonlowy, rozpuszczona w rozpuszczalniku obojetnym, dziala sie najpierw stalym, sproszkowanym wodorotlenkiem sodu lub jego stezonym, wodnym roztworem wobec czwartorzedowej soli amoniowej, pelniacej role katalizatora, korzystnie wobec ohlorku lub bromku czterobutyloamoniowego, a nastepnie zwiazkiem karbonylowym o wzorze ogólnym 3, w którym Ar, X, R maja podane wyzej znaczenie, po czym, po usunieciu fazy wodnej, nadmiaru wodorotlenku sodu i ewentualnie rozpuszczal¬ nika, powstaly zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ar, X, R maja podane wyzej znaozenie bezposrednio poddaje sie reakcji w znany sposób z amina o wzorze ogólnym 5, w którym R2 i R* maja podane wyzej znaozenie, przy czym z mieszaniny poreakcyjnej regeneruje sie w oa- losoi siarozek metyloalkilowy uzyty do syntezy metylosiarczanu dime tyloalkilsulfoni owego.Zastosowanie soli zawierajacej anion me tylo siarczanowy wymaga zachowania odpowiedniej kolejnosci dodawania substratów do mieszaniny reakcyjnej. Wedlug wynalazku, prooes wytwa¬ rzania aryloamlnoetanoli jest pozbawiony znanych oraz poprzednio omawianych niedogodnosci lub zagrozen 1 nadaje sie do stosowania w dowolnej skali. Uzywane do syntezy soli sulfo- niowych siarczki RSCH, sa zwiazkami prawie bezwonnyml, gdy R jest pierwszorzedowa grupa alkilowa, zawierajaca wieoej niz 7 atomów wegla. Wytwarzanie ylidów nie wymaga warunków bezwodnyoh. W wyniku reakoji otrzymuje sie produkty o ozystosci pozwalajaoej na przepro¬ wadzenie reakcji z amina bez wydzielania oksiranu, a wyodrebnienie produktu konoowego nie naatreoza trudnosol. Wydajnosoi aryloamlnoetanoli przekraozaja w wiekszosci przypadków 60JL.Korzystnie poddaje sie reakoji zwiazek o wzorze 2 z aldehydem 3,5-dwuchloro-4-nltrobenzo- esowym lub z 2,2-dwumetylo-6-formylobenzo-if 3-dioksanem, a nastepnie z tert.-butyloamina.Przyklad I. 8,0 g siarozku metylowooktylowego i 7,0 g siarczanu dworne tylu rozpuszcza sie w 25 ml chlorku metylenu 1 pozostawia w temperaturze pokojowej na okres 24 godzin. Nastepnie, do tak otrzymanego roztworu metylosiarczanu dwumetylooktylosulfonlo- wego dodaje sie 0,15 6 bromku ozterobutyloamoniowego i 25 ml 50% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i przy intensywnym mieszaniu wkrapla sie roztwór zawierajacy 9,8 g aldehy¬ du 3t4,5-^^3ae"toxybenzoesowego w 25 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia, ciagle mieszajac, przez 4 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury 20°C oddziela sie warstwe organiozna, odparowuje sie chlorek metylenu, a pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml izopropanolu, dodaje 18 g tert.-butyloaminy i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Izopropanol i nleprzereagowana amine odparowuje sie, a nastepnie, po zakwasze¬ niu etanolowym roztworem chlorowodoru, wydziela sie chlorowodorek 1-/3,4,5-trójmetoxy- fenylo/-2-tert.-butyloaminoetanolu o t.t. » 203 - 205°C Wydajnosc 70%. Z pozostalosci wy- destylowuje surowy siarczek metylowooktylowy z wydajnoscia 89%.140 232 3 Przyklad II. Postepujac analogicznie, Jak w przykladzie I i biorac do reak¬ cji aoetofenon i tert.-butyloamine otrzymuje sie z wydajnoscia 65* chlorowodorek 1-fenylo- -1-metylo-2-tert.-butyloaminoetanolu o t.t. = 191 - 192°C.Przyklad III* Postepujac analogicznie, jak w przykladzie I i biorac do reak¬ cji 2f2-dwumetylo-6*formylobenzo-1f3-dioxan i tert.-butyloamine oraz uzywajac do wydziele¬ nia produktu kwas szczawiowy, otrzymuje sie z wydajnoscia 60%, po alkalizacji wodnym roz¬ tworem amoniaku, 2,2-dwumety 10-6-/2*-tert.-butyloetanoloamino-1-/-benzo-1,3-dioxan o t.t, * 91 - 92°C Przyklad IV. Postepujac analogicznie, jak w przykladzie I i biorac do reak¬ cji aldehyd 4-nitrobenzoesowy i tert.-butyloamine wydziela sie z wydajnoscia 75* 1-/4-nitro- fenylo/-2-tert.-butyloaminoetanol o t.t. = 125°C.Przyklad V. Poatepujao analogioznie, jak w przykladzie I i biorac do reakcji aldehyd 1-naftoesowy i tert.-butyloamine otrzymuje sie z wydajnoscia 62* 1-/1-naftylo/- -2-tert.-butyloaminoe tano 1 o t.t. = 145 - 147°C.Przyklad VI. Postepujac, jak w przykladzie I i biorac do reakcji aldehyd 3-bromobenzoesowy i cC-fenyloetyloamine otrzymuje sie z wydajnoscia 72* chlorowodorek 1^3-hromofenylo/-2-A-/oC-^«norl<«"tylo/-amino/-*tanolu o t.t. = 203 - 205°C Przyklad VII. Postepujac analogicznie, jak w przykladzie I i biorac do reak¬ cji butyrofenon i piperydyne otrzymuje sie z wydajnoscia 75* ohlorowodorek 1-fenylo-1-pro- pylo-2-/H-piperydyno/-etanolu. Budowe produktu ustalono na podstawie wyników analizy ele¬ mentarnej 1 spektroskopii SUE H .Przyklad VIII. Postepujac analogioznie, jak w przykladzie I i biorac do reak¬ cji aldehyd 2-tienylowy i dwuizopropyloamine otrzymuje sie w postaci oleju 1-/2-tienylo/- -2-dwuizopropyloaminoetanol. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie. Wydajnosc 42*.Przyklad IX. Do zawiesiny 16,4 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 2,5 g weglanu potasu w 50 ml chlorku metylenu wkrapla sie, przy ciaglym mieszaniu, roztwór 32,5 g metylosiarczanu dwumetylooktylosulfoniowego, 22,0 g aldehydu 3f5-dwuchloro-4-nitro- benzoesowego i 0,33 g chlorku czterobutyloamoniowego w 50 ml chlorku metylenu z taka szyb¬ koscia, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla 25°C. nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po ochlodzeniu, rozciencza sie 50 ml ohlorku metylenu i przesacza. Roztwór organiczny przemywa sie dwukrotnie woda 1 po wysu¬ szeniu bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 110 ml izopropanolu, dodaje 20 ml tert.-butyloaminy i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Izopropanol 1 nieprzereagowana amine oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym olsnieniem. Z pozostalosci, po zadaniu etanolowym roztworem chlorowodoru wydziela eie z wydajnoscia 61* ohlorowodorek 1-/3,5-dwuchloro-4-nitrofenylo/-2-tert.-butyloamino- etanolu o t.t. = 250 - 255°C (rozklad).Przyklad 2. Postepujac analogioznie, jak w przykladzie IX i biorac do reakcji aldehyd 2-nitrobenzoesowy i aniline otrzymuje sie z wydajnoscia 65* chlorowodorek 1-/2^ii- trorenyio/-2-fenyloaminoetanolu. Strukture produktu ustalono na podstawie wyników analizy elementarnej i spektroskopii HMR H1.Przyklad XI. 23,8 g siarczku metylowododecylowego, 13,9 g siarczanu dwumety- lu i 50 ml benzenu ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Ochlodzono do tempe¬ ratury 20°C i dodano 13,6 g aldehydu 4^aetozybenzoesowego, 0,6 g bromku czterobutyloamo- niowego i 30 ml 50* wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Calosc mieszano intensywnie w temperaturze 20°C, w atmosferze azotu w czasie 12 godzin. Warstwy rozdzielono i benzen od¬ parowano. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml etanolu, dodano 120 ml 30* etanolowego roztworu metyloaminy i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Etanol i nieprzereagowana amine odparo¬ wano, a pozostalosc destylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 22,0 g siarczku me¬ tylowododecylowego (t. wrz. = 112/1,1 hPa) i 12,3 g 1-/4-meto^yfenylo/-2-metyloaminoetano- lu (t. wrz. = 150°C/1,1 hPa, t.t. « 10i- 104°).4 140 232 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania poohodnych 1-arylo-2-aminoetanolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza pierscien aromatyczny, jak fenyl, naftyl lob heteroaromatyczny, jak pirydyl, tienyl, furyl, 1 oznacza jeden lub kilka podstawników bedacych atomem wodoru, grupa alki¬ lowa, aralkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa, atomem fluoru, obioru, bromu, grupa ni¬ trowa lub izonitzylowa, zas R , R , R , niezaleznie od siebie, oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa, ary Iowa lub aralkilowa, znamienny tym, ze na sól sulfoniowa o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza plerwszorzedowy rodnik alkilowy zawierajacy 4-12 ato¬ mów wegla, rozpuszczona w rozpuszczalniku obojetnym, dziala sie najpierw stalym, sprosz¬ kowanym wodorotlenkiem sodu lub jego stezonym, wodnym roztworem wobec czwartorzedowej soli amoniowej, pelniacej role katalizatora, a nastepnie zwiazkiem karbonylowym o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Ar, Z, R maja podane wyzej znaczenie, po czym, po usunieciu fazy wodnej, nadmiaru wodorotlenku 1 ewentualnie rozpuszczalnika, powstaly zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ar, Z, R maja podane wyzej znaczenie, bezposrednio poddaje sie reakcji w znany sposób z amina o wzorze ogólnym 5, w którym R i R* maja podane wyzej znaczenie* 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól sulfoniowa sto¬ suje sie metylosiarczan dimetylooktylosulfoniowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie bromek lub chlorek czterobutyloamoniowy. 4. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z aldehydem 3,5-dwuohloro- -4-nitrobenzoesowym lub z 2,2-dwumetylo-6-fozmylobenzo-1t3-dioxanem, a nastepnie z tert.- -butyloamina. ^ R2 Y-Ar-C-CH2-NC , OH K o wzór 4. SCH3 wzór
2. 2. r_sQh3 ' Ch3°S°3 A1 X-Ar-C=0 HNX/?3 , x wzort). wzorj. Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL