Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych w polozeniu 5, pochod¬ nych 1H- lub 2H- tetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom chloru, grupe tiolowa albo zabezpieczona grupe tiolowa.Zwiazki o wzorze 1 sa produktami wyjsciowymi w procesach wytwarzania licznych antybiotyków cefalosporynowych.Zwiazki o wzorze 1, w kfórym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze nowy zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z azydkiem czterometylowoamidy- niowym lub z trójazydkiem glinu w srodowisku nie- protonowego rozpuszczalnika organicznego, w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlod¬ nica zwrotna. Temperatura reakcji zalezy od ro¬ dzaju uzytego rozpuszczalnika i wynosi korzystnie od okolo 95°C do okolo 125°C. Jako rozpuszczalnik stosuje sie np. eter, zwlaszcza dioksan, albo weglo¬ wodór, np. toluen, lub chlorowcoweglowodór, np. chlorobenzen.Reakcje prowadzi sie w ciagu kilku godzin, po czym odparowuje sie mieszanine do sucha, pozosta¬ losc miesza z woda i z rozpuszczalnikiem nie mie¬ szajacym sie z woda, oddziela warstwe wodna, za¬ kwasza ja do wartosci pH mniejszej niz 2 i ekstra¬ huje organicznym rozpuszczalnikiem, np. octanem etylu. Wyciag plucze sie woda i odparowuje do su¬ cha, pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac za- 10 15 20 25 dany produkt? w postaci mieszaniny obu izomerów zwiazku o wzorze 1.Grupa R1 w wytworzonym zwiazku o wzorze 1 jest taka sanna jak w wyjsciowym zwiazku o wzo¬ rze 2, a poniewaz, jak to opisano nizej, przy wy¬ twarzaniu zwiazków o wzorze 2, w którym R1 ozna¬ cza grupe tiolowa, korzystnie grupe te zabezpiecza sie za pomoca grup odpornych w srodowisku al¬ kalicznym* przeto i w zwiazkach o wzorze 1 czesto grupa fiolowa jest zabezpieczona taka grupa zabez¬ pieczajaca. Przykladami takich grup zabezpieczaja¬ cych sa grupy arylornetylowe, takie jak grupa ben¬ zylowa i dwufenylometylowa oraz podstawiona gru¬ pa benzylowa i podstawione grupy dwufenylome- tylowe, taikie jak grupa 4-metylobenzylo, 4-mefo- ksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa, 3- lub 4-chloro- benzylowa, 4-metoksybenzhydrylowa i 4,4'-dwume- toksyibenzhydrylowa. Korzystnie jako grupe zabez¬ pieczajaca stosuje sie grupe benzylowa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa wytwarzane w postaci 2 izomerów, a mianowicie w postaci mie¬ szaniny jednakowych ilosci izomerów 1- i 2-cyjano- metylowych, to tez w wyniku opisanej reakcji po¬ wstaja 2 izomery zwiazków o wzorze 1, a miano- wiscie zwiazki o wzorach la i Ib, w których R1 ma wyzej podane znaczenie. Otrzymane produkty maja przewaznie konsystencje oleista i po dluzszym od- stawaniu krystalizuje izomer 2, to jest zwiazek o wzorze Ib. Mieszanine krystalicznego i oleistego produktu -rozdziela sie korzystnie przez rozcieranie 132 801I z chlorkiem metylu lub z eterem dwuetylowym. Izo¬ mery te róznia sie równiez widmem magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego, a mianowicie, 2 protony grupy metylenowej wiazacej oba pierscienie tetra- zolowe w izomerze 2 wykazuja sygnal przy okolo 6,45 ppm, zas odpowiedni sygnal dla izomeru 1 o wzorze la wystepuje przy okolo 6,03 ppm.Nowe, podstawione w pozycji 5, pochodne 1H- albo 2H- tetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tiolowa, w postaci poszczególnych izomerów zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze nowa pochodna tefrazolu o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe tiolowa zabezpie¬ czona grupa trwala w.srodowisku zasadowym, pod¬ daje sie reakcji z azydkiem czterometyloguanidy- niowym lub z trójazydkiem glinowym, prowadzac te reakcje w srodowisku nieprofonowego rozpu¬ szczalnika organicznego, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie rozdziela sie wytworzone izomery zwiazku o wozrze 1 i odszczepia grupe, która zabezpiecza grupe tiolowa. Przyklady takich grup zabezpiecza¬ jacych podano wyzej. Mieszanine izomerów o wzo* rach la i Ib korzystnie rozdziela sie na poszcze¬ gólne izomery przed usuwaniem grupy zabezpiecza¬ jacej.. . . . . . , Grupe zabezpieczajaca grupe tiolowa w otrzyma¬ nych zwiazkach korzystnie uswa sie na drodze elek¬ trolitycznej redukcji, przy czym przed redukcja analizuje sie polarograficznie mala próbke, w celu oznaczenia potencjalu redukcyjnego. Analize prowa¬ dzi sie za pomoca zwyklego polarografii. Proces elektrolitycznej redukcji prowadzi sie np. w ten sposób, ze roztwór 5-benzylotio-2-(lH-tefrazolilo-5- -metyloMetrazolu w przedestylowanym dwumetylo- formamidzie umieszcza sie w elektrolizerze zawie¬ rajacym odpowiedni elektrolit, np. nadchloran czfe- roetyloamoniowy, nadchloran czterobutyloamoniowy lub nadchloranczteroetyloamoniowy, a anode sta¬ nowi drut platynowy, zas ciekla katoda jesf rtec oddzielona szklanym spiekiem. Korzystnie stosuje sie zwykla elektrode kaiomelowa, jak w znanych procesach redukcji elektrolitycznej. Redukcje pro¬ wadzi sie w. temperaturze od okolo 15°C do okolo 35°C, przy napieciu od —2,7 V do okolo —2,85 V. Po redukcji mieszanine odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w octfanie etylu, ewentualnie przesacza, plucze i odparowuje do suoha, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza wolna grupe tiolowa. Zwiazek ten mozna bez oczyszczania stosowac do wytwarzania antybiotyków cefalosporynowych.Alternatywnie Nowa pochodna lH-tetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe tiolowa, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiol-5 o wzorze 3 poddaje sie reakcji z azydkiem czterome- tyloguanidyhiowym, prowadzac te reakcje w sro¬ dowisku nieprofonwegd rozpuszczalnika organicz¬ nego, takiego jak wymienione wyzej, w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Na 1 mol zwiazku o wzorze 3 korzystnie stosuje sie 1,5—2,0 mola azydku czterometyloguani- dyniowego.Reakcje te prowadzi sie np. korzystnie w ten 801 4 sposób, ze 1 mol l-cyjanomefylo-lH-tetrazolotiolu-5 rozpuszcza sie w 500 ml dioksanu, dodaje 1,5 mola azydku czterometyloguanidyniowego (TMGA) i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chlodni- 5 ca zwrotna, mieszajac, w ciagu okolo 5 godzin. Na¬ stepnie odparowuje sie mieszanine do sucha, pozo¬ stalosc miesza z woda i z rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, oddziela warstwa wodna, zakwasza ja do wartosci pH mniejszej niz 2 i eks- 10 tYahuje organicznym rozpuszczalnikiem, np. octa¬ nem etylu. Wyciag plucze sie woda i odparowuje do sucha, otrzymujac zadany produkt Stosowany w tym procesie 1-cyjanometylo-lH- -tetrazoIotiol-5 o wzorze 3 jest zwiazkiem nowym 15 i wytwarza sie go na drodze reakcji, których prze¬ bieg przedstawia schemat 1. Proces ten polega na tym, ze azydooctan etylu ogrzewa sie z nadmiarem chlorku cyjanu w temperaturze okolo 125°C i otrzy¬ many krystaliczny 5-chloro-lH-fetrazolilo-l-octan 20 etylu miesza z wodorosiarczkiem sodowym w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, np. takiego jak etanol i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu okolo. 20-H24 godzin, a na¬ stepnie zateza i ekstrahuje organicznym rozpu- 25 szczalnikiem, np. octanem efylu, otrzymujac 5-tio- -lH-tetrazolilo-1-ocfan etylu. Produkt ten miesza sie ze stezonym wodorotlenkiem amonowym, chlor¬ kiem amonowym i alkoholem etylowym i ogrzewa, a nastepnie wyosobnia otrzymany amid w postaci 20 soli amonowej. Amid ten odwadnia sie przez ogrze¬ wanie z srodkiem odwadniajacym w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w obecnosci srodka wia¬ zacego kwasy chlorowcowodorowe. Jako srodek od¬ wadniajacy stosuje sie np. tlenochlorek fosforu, *5 pieciochlorek fosforu, pieciotlenek fosforu lub chlo¬ rek tionylu, a korzystnie zwlaszcza tlenochlorek fosforu. Jako obojetny rozpuszczalnik w tej fazie procesu stosuje sie chlorowcowane weglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, 1,2-ndwuchloro- 40 etan lub 1,1,2-t'rójohloroetan.Przebieg procesu wytwarzania zwiazków wyj¬ sciowych o wzorze 2, w którym R1 oznacza zabez¬ pieczona grupe tiolowa, a nastepnie proces wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza 45 zabezpieczona lub wolna grupe tiolowa, przedstawia schemat 2. We wzorach wystepujacych w tym sche-' macie R* oznacza grupe zabezpieczajaca grupe tio¬ lowa.Tetrazolotiol-5 z zabezpieczona grupa tiolowa al- 50 kiluje sie chloroacetonitrylem lub bromoacetonitry- lem w obecnosci zasady i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, wytwarzajac mieszanine zawiera¬ jaca jednakowe ilosci iozmerów 1- i 2-cyjanomety- lowych. Jako zasade stosuje sie tu np. wodorotlen- 5 ki lub weglany metali akalicznych, zwlaszcza sodu lub potasu. Jako rozpuszczalniki stosuje sie alka- nole o 1—4 atomach wegla, np. metanol, etanol, pro- panol i butanol, nitfryle, np. nitryl kwasu octowego lub nitryl kwasu propionowego, amidy np. dwume- 60 tyloformamid lub dwumetyloacetamid, N-mety}opi- rolidon, etery, np. tetrahydrofuran lub dioksan, albo tez inne rozpuszczalniki, które sa obojetne w wa¬ runkach reakcji.Proces alkilowania prowadzi sie w temperaturze «s od okolo 15° do okolo 75°C, a korzystnie w tempe-132 801 5 6 raturze pokojowej lub zblizonej. Grupami R* zabez¬ pieczajacymi grupe tialowa sa znaczne grupy za¬ bezpieczajace, trwale w srodowisku zasadowym, w którym prowadzi sie reakcje alkilowania. Przykla¬ dami takich grup sa grupy arylometylowe, takie jak grupa benzylowa i dwufenylometylowa oraz podstawiona grupa benzylowa i podstawione grupy dwufenylometylowe, takie jak grupa 4-metyloben- zylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa, 3- lub 4-chlorobenzylowa, 4-metoksybenzhydrylowa.Korzystnie jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe benzylowa. lH-tetrazolotiol-5 z zabzepieczona grupa tiolowa, np. 5-benzylotio-lH-tetrazol, wytwarza sie ogrze¬ wajac tiosemikarbazyd z halogenkiem benzylu lub z halogenkiem dwufenylometylu, hp. z chlorkiem lub bromkiem, w srodowisku alkoholu etylowego.Otrzymuje sie jako produkt posredni bromowodo- rek lub chlorowodorek S-benzylowy albo S^benzihy- dryIowy o wzorze 4, w którym X oznacza atom chlorku lubbromu. Sól te wyosobnia sie przez od¬ parowanie mieszaniny do sucha, rozpuszczenie po¬ zostalosci w wodzie i przemycie tego roztworu roz¬ puszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, a na¬ stepnie potraktowanie wodnego roztworu nadmia¬ rem azotynu sodowego lub potasowego w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymany Mio-fH-tetrazol z grupa tiolowa zabezpieczona np. grupa benzylo¬ wa wyosobnia sie przez ekstrakcjemieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, np. octanem etylu, a nastepnie alkiluje w wyzej opisany sposób, otrzymujac mieszanine 1- i 2- -cyjanometylo-lH-tetrazolotioli-5 z zabezpieczona grupa tiolowa. Otrzymany produkt poddaje sie reak¬ cji z azydkiem, np. z trójazydkiem glinu lub TMGA, wytwarzajac izomeryczne 1- i 2-(lH-tetrazolilo-5- -metylo)-tetrazolotiolo-5 z zabezpieczona grupa tio¬ lowa. Grupe zabezpieczajaca grupe fiolowa usuwa sie wyzej opisanym sposobem. Stosowany w pro¬ cesie wedlug wynalazku azydek czterometyloguani- dyniowy wytwarza sie sposobem podanym w pod¬ reczniku Fieser and Fieser, Reagents for Organie Synthesis, tom 2, strony 403^-404, Wiley-Interscien- ce, N.Y. 1969. Zwiazek ten okresla sie nizej skró¬ tem TMGA.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa uzyteczne jako produkty wyjsciowe do wy¬ twarzania licznych antybiotyków cefalosporyno- wych. Na przyklad, l-(lH-tetrazolilo-5-anetylo)-lH- -tetrazolotiol-5 poddaje sie reakcji z kwasem 7-acy- loaminocefalosporanowym, otrzymujac odpowiedni kwas 7-acyloamino-3-[l-(lHi-tetrazolilo-5^metylo)- -lH-terazolilo-5-tiomerylo]-3-cefemokarboksylowy- -4. Przez reakcje zwiazku o wzorze 1 z takim an¬ tybiotykiem cefalosporynowym Jak cefalotyna^ wy¬ twarza sie kwas 7-(2-tienyloacetamido)-3-cefarno- karboksylowy-4, w którym zwiazek o wzorze la lub Ib jest zwiazany przez atom siarki przy gru¬ pie metylenowej w pozycji 3 pierscienia cefamo- wego. v Przez reakcje zwiazków o wzorze 1 z kwasem 1- -aminocefalosporynowym mozna wytwarzac kwas 7-aminó-3- karboksylowy-4, który mozna acylowac przy zasa¬ dowej grupie aminowej w pozycji 7, wytwarzajac antybiotyk w postaci kwasu 7*acyloamino-3-(bis- -tetrazolometylotiometylo)-3-cefemokarboksylowy- -4. Na przyklad, kwas 7-aminocefalosporanowy pod¬ daje sie reakcji w lodowatym kwasie octowym 5 z lH-lH-tetrazolik)-5-metylo)^lH-tetrazolotiolcm-5 albo z 2-(lH-tetrazolilio-5-metylo)-2H-tetrazoliotio- lem-5, otrzymujac odpowiedni kwas 7-amino-3-(bis- -tetrazolometylotiometylo-3-cefemokarboksylowy- -4, o wzorze 5, w którym R| oznacza grupe o wzo¬ rze 6a lub 6b, w których to wzorach R oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 5 mozna acylowac odpowiedni¬ mi kwasami, wytwarzajac nowe antybiotyki 7-acy- loaminocefalosporynowe. Na przyklad, przez reak¬ cje zwiazku o wzorze 5 lub jego estru z miesza¬ nym bezwodnikiem wytworzonym z kwasu 2-tiofe- nooctowego i chloromrówczanu metylu lub chloro- mrówczanu izobutylu otrzymuje sie N-acylowana pochodna kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-(bis-te- trazolometylotiometylo)-3-cefemokaxboksylowgeo-4 lub jego estru. Reakcje te prowadzi sie w organicz¬ nym rozpuszczalniku np. w acetonitrylu. ' .-.Zwiazki o wzorze 1 mozna tez poddawac reakcji z estrami 3-chlorowcometylocefalosporyny, wytwa¬ rzajac podstawione estry 4-(bis4etrazolometylo)ce- falosporyn. Na przyklad, ester p-nitrobenzyiowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromometylp-3- -cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wyna¬ lazku, wytwarzajac ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-<2-tienyloacetamido)-3-(bis-tetrazolometylotiome- tylo)-3-cefemokarboksylowego-4. Reakcje te prowa¬ dzi sie w organicznym rozpuszczalniku, np. w dwu- metyloformamidzie lub w dwumet^yloacetamidzie, po czym zmydla sie estrowa grupe p-nitrobenzylo- wa dzialajac cynkiem w kwasie octowym lub wo¬ dorem w obecnosci 5% palladu na weglu albo na dro¬ dze redukcji elektrochemiczne}, otrzymujac anty¬ biotyk w postaci podstawionego wolnego kwasu ce- falosporynowego.Wynalazek zilustrowano w przykladach, przy czym, o ile nie podano inaczej, widma magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego (NMR) produktów ana¬ lizowano za pomoca spektrometru firmy Varian Associates,, model T-60, a podane temperatury top¬ nienia produktów nie sa korygowane.Przyklad I. MlH-tetrazoMo-5-mefyloMH- -tetrazolotiol-5.Roztwór 6,0g (42,5 miliriiola) 1-cyjanometylo-lH- -tetrazolotioIti-5 i 10,0 g (6,3 milimola) azdyku czterometyloguanidyniowego w 90 ml dioksanu utrzymuje sle w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi i odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu z woda {1:1), oddziela warstwe organiczna, zakwasza ja 20% kwasem solnym do wartosci pH 1,8 i ekstra¬ huje 3 porcjami po 75 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie 5% kwasem solnym i solanka i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie czer¬ wonej, krystalizujaca po zaszczepieniu. Krystalicz¬ ny produkt przemywa sie octanem etylu i eterem dwuetyfowym i suszy, otrzymujac 3,7 g produktu o temperaturze topnienia od okolo 173°C do okolo 15 20 -j 30 35 40 45 50 55 60182 881 7 8 17i5°C. Przesacz po oddzieleniu produktu odparo¬ wuje sie i po zaszczepieniu oleistej pozostalosci otrzymuje sie druga porcja produktu w ilosci 0,3 g.W podobny sposób otrzymuje sie trzecia porcje, równiez 0,3 g produktu. Razem otrzymuje sie 4,3 g (53% wydajnosci teoretycznej) MlH-tetrazolilo-5- •*metylo)lH-tetrazolotialu-5. Widmo NMB produktu w DMSO- powiadajacy protonom grupy metylenowej laczacej pierscienie tetrazolowe.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy l*cyjanometylo-lH-tetrazolilotiol-5 wytwa¬ rza sie w nastepujacy sposób.A. Atydooc-taii etylu.Do roztworu 490 g (4 mola) ohlorooctanu etylu w 1800 ml acefcnitrylu dodaje sie 200 g (4 mole) azyd¬ ku sodowego i utrzymuje mieszanine w stanie wrienia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym wlewa do 1 litra wody i miesza w ciagu 172 godziny, oddziela faze organiczna i odparowuje ja do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc o barwie zóltej rozpuszcza sie w 1200 ml eferu dwuetylowego, suszy roztwór nad MgS04 i odparowuje -pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 301 g <16% wyidajnosci teoretycznej) azydo- octanu eftylu.B. Ester etylowy kwasu 5-chloro-lH-terazolilo-l- -octowego 130 g (1 mol)' azydooctanu efylu otrzy¬ manego w sposób opisany w ustepie A miesza sie z $6 g <1;56 mola) chlorku cyjanu i utrzymuje w temperaturze 1259C w ciagu 20 godzin, po czym chlodzi, rozpuszcza produkt reakcji w octanie ety¬ lu, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac krystaliczna pozostalosc o bar¬ wie zóltej. Produkt ten przekrystalizowuje sie z uwodnionego alkoholu etylowego, otrzymujac 140 g go kwasu 5-6hloro-lH-tetrazolilo-l-octowego w po¬ staci krysztalów o barwie zóltej i temperaturze top¬ nienia 57—eo°c.C. fister etylowy kwasu 5-tiolo-lH-tetrazolUo-l- -octowego Roztwór 7ti& g esfru otrzymanego w sposób poda¬ ny w ustepie B i 280 g wodorosdarczku sodowego w 5 litrach alokholu etylowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go¬ dzin, po czym zakwasza stezonym solnym kwasem i odparowuje mieszanine pod zmniejszonym cisnie¬ niem do 1/4 jej objetosci, a nastepnie ekstrahuje octanem etylu, wyciag suszy i odparowuje do su- chu pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie . z. mieszaniny toluenu z chlor¬ kiem metylenu, i heksanem, otrzymujac 129 g estru efylowego kwasu 5'tiolo-lH-tetrazolilo-l-octowego o temperaturze topnienia okolo 85—88°C.J. Sól amonowa 5-tiolo-lH-tetrazolilo-1 -acetami¬ du ¦ . ,..-.."¦ 20 $ <0,106 mola) estru wytworzonego w sposób opi¬ sany w ustepie C rozpuszcza sie w 300 ml stezone-, go wodorotlenku amonowego i 200 ml alkoholu ety¬ lowego, z dodatkiem 500 mg chlorku amonowego i utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 12 godzin, po czym odpa¬ rowuje sie mieszanine pod zmniejszonym ciinie- nifm Krystaliczna pozostalosc o barwie zóltej przekrystalizowuje sie z goracego alkoholu etylo¬ wego, otrzymujac 13,7 g (73% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu w postaci krysztalów o barwie zól¬ tej, topniejacych w temperaturze okolo 197—<199°C po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem. Z lu¬ gu pokrystalicznego otrzymuje sie druga porcje produktu o temperaturze topnienia okolo 191— -^193QC.E. l-cyjanometydo-lH-tetrazolotiol-5 5,20 g soli amonowej tetrazoloamidu wytworzonej w sposób podany w ustepie D miesza sie z 90 ml ahlorku metylenu zawierajacego 14,4 ml pirydyny i chlodzi do temperatury okolo 0°C, po czym do otrzymanej zawiesiny wkrapla sie mieszajac roz¬ twór 4,6 g (30 milimoli) tlenochlonku fosforu w 40 ml chlorku metylenu.Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica w ciagu 30 minut, a nastep¬ nie chlodzi, mieszajac do temperatury pokojowej.Mieszanina ta podczas ogrzewania nabiera barwy pomaranczowej i zawiera nieco osadu. Mieszanine te odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie oc¬ tanu etylu z woda XL: 1 w stosunku objetosciowym), roztwór zakwasza sie do wartosci pH 2 za pomoca 20% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje 2 porcjami po 75 ml octanu etylu. Polaczone wy¬ ciagi plucze sie 5% kwasem solnym i solanka, su¬ szy na NazSCU i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Oleista pozostalosc o barwie brazowej krystalizuje przy odstawaniu. Krystaliczny produkt suszy sie w temperaturze pokojowej pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 2,6 g (61% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o barwie jasnobrazo- wej i temperaturze topnienia okolo 113—114°C.Opisany wyzej proces powtarza sie, stosujac jako produkt wyjsciowy 10,3 g soli amonowej 5-tiolo- -lH-tetrazolilo-l-acet4amidu i otrzymuje sie 3,7 g l-cyjanometylo-lH-tetrazolotiolu-5 w postaci kry¬ stalicznego produktu o barwie brudnobialej i o temperaturze topnienia okolo 116—118°C. Produkt ten jest czysciejszy od otrzymanego w pierwszej próbie, ale wydajnosc procesu nieco nizsza.Analiza elementarna. Wzór C %C %H %N obliczono: 25,53 2,14 49,62 znaleziono: 25,82 2,40 49,91 Widmo masowe produktu potVierdza ciezar cza¬ steczkowy 141.Przyklad II. 2- -tetrazolilotiol-5 A. 5-benzylotiol-lH-fetrazol Roztwór 30 g <0,33 mola) tiosemikarbazydu i 51 g (0,40 mola) chlorku benzylu w 500 ml alkoholu ety¬ lowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu okolo 3,5 godzin, po czym odparowuje mieszanine do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Roz- 1fwór plucze sie octanem etylu, dodaje do roztworu 25 g (6,36 mola) azotynu sodowego w 50 ml wody, miesza w ciagu 15 minut, dodaje octanu etylu i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna plucze sie woda i solanka, suszy nad Na^O* i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie chlorkiem metylenu i przekrystalizo - 1° 15 20 -B5 30 35 40 45 50 55 60132 801 0 10 wuje z octanem etylu, otrzymujac 21 g 5-benzylo- tio^lH-tetrazolu o temperaturze topnienia od okolo 134?C do okolo 136PC.Analiza elementarna: Wzór C8H8N4S.%C %H %N obliczono: 49,98 4,1$ 29,14 znaleziono: 49,91 4,17 28,95 B. 1- i 2-cyjanometylo-5-benzylotiol-lH-tetrazol.Do roztworu 7,9 g (0,041 mola) 5-benzylotio-lH-te- trazolu) w 25 ml alkoholu metylowego dodaje sie, mieszajac, roztwór 2,7 g wodorotlenku potasowego w 5 ml alkoholu metylowego i miesza w ciagu 15 minut w temperaturze, pokojowej, po czym dodaje sie 3,4 g {0»O45 mola) chloroacetonitrylu i utrzymu¬ je mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 12 godzin. Wytracony osad o barwie bialej odsacza sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie eteru dwuetylowego z woda. Warstwe eterowa oddziela sie, plucze roz¬ tworem NaHCOi, woda i solanka, suszy i odparo¬ wuje do sucha ptckzmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 3,4 t mieszaniny 1- i 2-cyjanometylo-5-ben- zyloti#WlH"tetrazdlu o konsystencji oleistej i bar¬ wie czerwonawej.Widmo NMR produktu wykazuje, ze zawiera on po okolo 50% kazdego z izomerów.C. 5-benzylotiolo-2-(lH-teratzolilo-5-metylo)-2H- -tetrazol Do- TO ml bezwocbiego czterowodorofuranu chlodzo¬ nego w kapieli z lodu z etanolem dodaje sie ma¬ lymi porcjami 4,04 g (0,03 mola) bezwodnego chlor¬ ku glinowego, po czym mieszajac dodaje sie 5,85 g (0,09 mola) silnie rozdrobnionego azydku sodowe¬ go, miesza w ciagu 5 minut, dodaje iroztwór 3,93 g (0,017 mola) izomerycznej mieszaniny 1- i 2-cyjano- metylo-Sibenzylotioterazolu w 20 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin.Nastepnie chlodzi sie mieszanine w kapieli z lodu z etanolem i zakwasza wkraplajac 30 ml 20% kwa¬ su solnego, po czym zateza sie do objetosci okolo 30 ml i ekstrahuje 3 porcjami po 30 ml octanu ety¬ lu. Polaczone wyciagi plucze sie solanka, suszy nad NaaS04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,5 g (97% wydajnosci teo¬ retycznej) mieszaniny izomerów 5-benzylotio-l- i 2-, -(lH-tetrazoltto-5-metylo)-lH- i 2H-tetrazoli w po¬ staci oleju o barwie brazowawej. Po uplywie kilku dni w oleju tworza sie krysztaly i mieszanine te rozciera sie z chlorkiem metylenu i odsacza, otrzy¬ mujac 0,8i5 g krystalicznego produktu o barwie smietankowej i o temperaturze topnienia od okolo 1150C/do* okolo lil7°C. Z przesaczu otrzymuje sie dodatkowo 0,2 g tego produktu.Opisany wyzej proces powtarza sie stosujac 7,1 g izomerów 5-feenzylotio-l- i 2-cyjanometylotetrazolu oraz azydek glinowy wytworzony w wyzej opisany spojtób z 7,3 g chlorku glinowego i 10,7 g azydku sodowego. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod cfefódnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czyni | zakwasza 20% kwasem solnym, odparowuje do objetosci okolo 60 ml, ekstrahuje octanem ety¬ lu wyciag plucze solanka, suszy i odparowuje do sucha, otrzymujac pozostalosc, która krystalizuje podczas odstawania. Krystaliczny produkt o bar¬ wie smietankowej miesza sie z chlorkiem metylenu i odsacza, otrzymujac 3,5 g krystalicznego produk¬ tu. Przesacz odparowuje sie, otrzymujac 4,9 g ole- s istego produktu o barwie pomaranczowej.Widmo NMR krystalicznego produktu w deutero- wanym sulfotlenku dwumetylu wykazuje glównie tylko jeden izomer, mianowicie izomer % a widmo produktu oleistego wykazuje równiez glównie jeden tylko izomer-1.Dl 2-(lH-tetrazolilo-5-metylo-2H-tetrazolotiol-5, 1175 mg 5-benzylotio-2-(lH-tetrazolilo-5-metylo)2H- -tetrazolu wytworzonego sposobem opisanym w ustepie C rozpuszcza sie w 40 ml przedestylowane¬ go dwumetylojfirmamidu i redukuje na cieklej ka¬ todzie rteciowej (powierzchnia rteci 14 cni1) z ano¬ da z drutu platynowego, oddzielona od katory spiekiem szklanym. Jako elektrolit stosuje sie nadchloran czteroetyloaminowy w 0,1 m roztworze produktu wyjsciowego w dwumetyloformamidzie.Elektrolize prowadzi sie .przy napieciu —2,7 do —2,85 V w ciagu 500 sekund i przy —2,80 V w cia¬ gu okolo 630 sekund. Otrzymana mieszanine odpa¬ rowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w octa¬ nie etylu, roztwór plucze trzykrotnie mieszanina nasyconego roztworu chlorku sodowego i^ 0,1 n kwa¬ su solnego, suszy nad MgS04 i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie odsacza wy¬ dzielony osad. Otrzymuje sie po wysuszeniu 111 mg 2-(lH-tetrazolilo-5-trretylo)-2iH-tetrazotottolu-5.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych w polozeniu 5, pochodnych tetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom chloru, grupe tiolowa lub zabezpieczona grupe tlolowa, lnamien- ny tym, ze nowa, pochodna tetrazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R* ma wygój podane znunwie, poddaje sie reakcji z azydkiem czterometyloguani- dyniowym lub z trójazydkiem glinu, prowadzac te reakcje w srodowisku nieprotonowego rozpuszczal¬ nika organicznego, w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje Sie eter, weglowodór lub chlorowcowany weglowodór, korzystnie diok¬ san. 3. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych w polozeniu 5, pochodnych 1H- lub 2H-tetrazoiu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tiolowa, znamienny tym,' ze nowa pochodna,.tetra¬ zolu o wzorze 2, w którym R* oznacza grupe tiolo¬ wa zabezpieczona grupa trwala w srodowisku zasa¬ dowym, poddaje sie reakcji z azydkiem czterome- tyloguanidyniowym lub z trójazydkiem glinowym, prowadzac te reakcje w srodowisku nieprotonowe¬ go rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze wirzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrot¬ na, po czym rozdziela sie wytworzone izomery zwiazku o wzorze 1 i odszczepia grupe która za¬ bezpiecza grupe tiolowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie eter, weglowodór lub chlorowcowany weglowodór, a korzystnie dioksan. 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60132 801 11 12 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze izomery rozdziela sie przez wykrystalizowanie izo- meru-2 z chlorku metylenu. 6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze frwala w srodowisku zasadowym grupe zabezpie¬ czajaca grupe tiolowa odszczepia sie droga elektro¬ litycznej redukcji. 7. Sposób wytwarzania nowej pochodnej lH-tet- razolu o wzorze 1 w którym R1 oznacza grupe tio¬ lowa, znamienny tym, ze nowy 1-eyjanometylo-l'H- -t'etrazolotiol-5 o wzorze 3 poddaje sie reakcji z azydkiem czterometyloguanidyniowym, prowa¬ dzac te reakcje w srodowisku nieprotonowego roz¬ puszczalnika organicznego, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwiroftia.. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze na 1 mol zwiazku o wzorze 3 stosuje sie 1,5—2,0 moli azydku czterometyloguanidyniowego. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie eter, weglowodór lub chlorowcowany weglowodór, a korzystnie diok¬ san.N—NI N—N R^ n_n a-y^ r H Nzorl merla H Hjn-^—r^ J—N^-CHj-S-R3 C00H Wzór 5 N=N N—N R1~S^-ch2JWn mor Ib T H U—N N—N R1-^N H^ll CHj-CN CH2-CN Wzór 2 Wzor3 NH HJl-NH-C-S-CHr^) •HX mor 4 NjCHjCOO^Hs + NCa^j^l + NaSH (iH2C0OC2Hs N—N CH,COOC2H5 + NHt0H + -N—fl NH4sANxN CHjCONHj + P0C13 N—N Schemat 1 CH2CN ZGK 1761/1131/5 — 85 egz.Cena 100 zl JM 1 N—*i CH2 \HAi Wzór6a N—f Wzór 6b N—N 1 H Cl-CHj-CN zasada VS-^N izomery 11 2 CH2CN azydek N—f Rz-S-^&N tH,^ Mf T I) rozdzielanie 1 2' redukcja H-S4N^N—CH2-lNi Schennat 2 PL PL PL PL PL PL