Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupa Ci—C4-alkilowa lub wspólnie tworza grupe C4—C6-polimetylenowa, grupe o wzo¬ rze —CH2CH/CH3/CH2CH2— lub grupe o wzorze —/CHi^Oi/CHa/i—, a takze fizjologicznie dopusz¬ czalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwa¬ sami.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w terapii estro- genowej, przeciwestrogenowej i przeciwandrogeno- wej, a zatem znajduja zastosowanie w leczeniu pa¬ tologicznych zmian narzadów, na które maja wplyw estrogeny i androgeny. Zwiazki o wzorze 1 sa wiec uzyteczne w leczeniu raka sutka, wlókniaka tor¬ bielowatego sutka, raka gruczolu krokowego i nie¬ zlosliwego przerostu gruczolu krokowego.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133 814 w przykladzie 7, opisano re¬ akcje 2-ymetoksyfenylo/-6-metoksybenzotiofenu z chlorkiem benzoilu w obecnosci chlorku glinowego.Powstaly w tej reakcji 2V4-metoksyfenylo/3-benzo- ilo-6-metoksybenzotiofen wyodrebnia sie i poddaje reakcji z chlorowodorkiem pirydyny, otrzymujac 2-/4-hydroksyfenylo/-3-benzoilo-6-hydroksybenzo- tiofen.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133 814 znana* jest wiekszosc zwiaz¬ ków wytwarzania sposobem wedlug wynalazku, 10 15 20 25 30 2 przy czym w opisie tym podano szereg sposobów ich wytwarzania, a takze przedstawiono zastoso¬ wanie grupy fenyloacylowej, chlorowcofenyloacylo- wej i alkilowej jako grup zabezpieczajacych.Fujita i inni (Chemistry Letters, 97—98 (1979), Tet. Let., 5211 — 14, (1978) i J. Org. Chem. 45, 4275—77 (1980) opisali zastosowanie ukladu halo¬ genek glinu — tiol jako reagenta w reakcji de- metylacji róznych eterów alifatycznych i aromaty¬ cznych. Jednak zwiazki poddawane tej reakcji byly bardzo trwale i wydaje sie, iz z badan Fujity wy¬ nika, iz ukladu halogenek glinu — tiol nie mozna- by stosowac w przypadku zlozonych czasteczek wielofunkcyjnych, takich jak czasteczki zwiazków o wzorze 1.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133 814 podano, ze niektóre ze zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 sa lekami przeciwrakó- wymi i srodkami przeciw plodnosci. Znane jest takze przeciwestrogenowe i przeciwandrogenowe dzialanie korzystnego zwiazku o wzorze 1, to jest 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-344-piperydyno- etoksy/benzoilo]benzo[b] tiofenu.Sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzymy¬ wanie zwiazków o wzorze 1 znacznie latwiej niz w sposobach znanych, to jest bez koniecznosci pra¬ cochlonnego i czasochlonnego wyodrebniania po¬ sredniego produktu powstajacego w etapie acylo- wania. Jest to mozliwe dzieki zastosowaniu okre¬ slonego srodka demetylujacego. 130 584130 584 Zgodnie z wynalazkiem zwiazek o wzorze 2 poddaje sie w obecnosci chlorku glinu lub brom¬ ku glinu acylowaniu za pomoca zwiazku o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom chloru lub bromu, a nastepnie usuwa sie metylowe grupy za- „ bezpieczajace a cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze do mieszaniny reakcyjnej z etapu acy- lowania dodaje sie zwiazek siarki, taki jak metio¬ nina lub zwiazek o ogólnym wzorze X—S—Y, w którym X oznacza atom wodoru lub prostolancu~ chowa grupe Ci—C4-alkilowa a Y oznacza grupe Ci—C4-alkilowa lub fenylowa. Tak wiec dzieki za- - stosowaniu jako srodka demetylujacego zdefinio¬ wanego powyzej zwiazku siarki mozliwe jest pro¬ wadzenie procesu bez wyodrebniania produktu acylowania.W powyzszych wzorach okreslenia podstawni¬ ków maja powszechnie znane znaczenie. Przykla¬ dowo, okreslenie „grupa Ci—C4-alkilowa" oznacza takie grupy jak metylowa, etylowa, propylowa, II-rz.-butylpwa, Ill-rz.-butylowa itd. Okreslenie „grupa C4—Ce-polimetylenowa" oznacza grupe czte- rometylenowa, pieciometylenowa lub szesciomety- lenowa. Okreslenie „prostolancuchowa grupa Ci— —C4-alkilowa" oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa.Przykladami zwiazków o wzorze 1, pozwalaja¬ cymi zrozumiec cel wynalazku sa: 6-hydroksy-2n/4-hydroksyfenylo-3-(4-/2-dwumety- loaminoetoksy/-benzoilo]-benzo[b]tiofen, 3-£4-(2- -etylometyloaminoetoksy)/benzoilo]-6-hydroksy-2- -(4-hydroksyfenylO)benzo[b]tiofen, 3-{4-(2-etyioizo- propyloaminoetoksy)benzoilo]-6-hydroksy-2-(4-hy- droksyfenylo)benzo(b]tiofen, 3-[4-(2-dwubutyloami- noetoksy)benzoilo]-6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)- -benzo(b]tiofen 3-{4-[2-(l-metylopropylo)metyloami- noetoksy]benzoilo}-6-hydroksy-2-(4-hydroksyfeny- lo)benzoTb]tiofen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)- -3-{4-{2-(3-metylo^irolidyno)etoksy]benzoilo}benzo- [b]tiofen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-{4-[2- -dwu(2-metylopropylo)aminoetoksy]benzoilo}benzo- [bjtiofen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-{4-(2- -pirólidynoetoksy)benzoilo]-benzo[b]tiofen, 6-hy- droksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoeto- ksy)benzoilo]benzo[b]tiofen, 6-hydroksy-2-(4-hy- droksyfenylo)-3-(4-(2-morfolinoetoksy)benzoilo]- benzo{b]tiofen oraz 3-[4-(2Tszesciometylenoiminoeto- ksy)benzoilo]-6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)ben- zo[b] tiofen.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R* tworza wspólnie grupe czteromety- lenowa, grupe pieciometylenowa lub grupe o wzo¬ rze —CHaCH/CHyCHaCH* Reakcja acylowania prowadzona sposobem we¬ dlug wynalazku jest reakcja typu Friedela-Craftsa i prowadzi sie ja znanymi metodami, stosujac jako katalizator acylowania chlorek lub bromek glinu, korzystnie chlorek glinu.Etap acylowania realizuje sie zazwyczaj w roz¬ puszczalniku, przy czym w tym celu stosuje sie dowolny obojetny rozpuszczalnik organiczny, na któ¬ ry nie oddzialywuja w istotnym stopniu warunki reakcji. Mozna stosowac np. chlorowcowane roz¬ puszczalniki, takie jak dwuchlorometan, 1,2-dwu- chloroetan, chloroform, itp., oraz rozpuszczalniki organiczne, takie jak benzen, chlorobenzen, itp.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik chlorowco- 5 wany, a zwlaszcza dwuchlorometan.Stwierdzono, ze toluen ulega dosc latwo acylo¬ waniu w warunkach etapu acylowania metoda Frie¬ dela-Craftsa, totez wazne jest, by toluen, jesli byl stosowany w jakims wczesniejszym etapie, usu- 10 nac jak najdokladniej, co pozwala uniknac strat srodka acylujacego. Acylowanie mozna prowadzic w temperaturze od —30°C do 100oC, korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej, wynoszacej okolo 15—30°C. Srodek acylujacy, to jest zwiazek 15 o wzorze. 3, w którym R4 oznacza atom chloru lub bromu, jest aktywna postacia odopwiedniej po¬ chodnej kwasu benzoesowego. Korzystnie R4 w zwiazku o wzorze 3. oznacza atom chloru. Tak wiec, najkorzystniejszymi srodkami acylujacymi sa 20 chlorek 4-/2-piperydynoetoksy/benzoilu, chlorek 4-[2-(3-metylopirolidyno)etoksy]benzoilu i. chlorek 4-(2-pirolidynoetoksy)benzoilu.Jak jasno wynika z podanych dalej przykladów, chlorek acylu stosowany jako srodek acylujacy 25 mozna otrzymac z odpowiedniego kwasu karboksy- lowego w reakcji z typowym srodkiem chlorowcu¬ jacym, takim jak chlorek tionylu. Nalezy jednak bardzo dokladnie usunac nadmiar srodka chlorow¬ cujacego, oddzielajac go od srodka acylujacego. 30 Najkorzystniej srodek acylujacy wytwarza sie ii\ situ, oddestylowujac nadmiar srodka chlorowcu¬ jacego pod próznia.Z dobrym skutkiem stosuje sie równomolowe ilosci zwiazków o wzorze 2 i 3, przy czym w ra- 35 zie potrzeby mozna uzyc jeden z reagentów w niewielkim nadmiarze, by upewnic sie, ze drugi zostal w pelni zuzyty.Korzystnie stosuje sie duzy nadmiar katalizato¬ ra acylowania, np. okolo 2—12 moli, korzystnie 40 okolo 5—lp moli na 1 mol produktu. Acylowanie zachodzi bardzo szybko. Ekonomicznie uzasadniony, krótki czas reakcji, wynoszacy ód okolo 15 minut do kilku godzin, pozwala na uzyskanie zacytowa¬ nego zwiazku posredniego z wysoka wydajnoscia. 45 Mozna stosowac dluzszy czas reakcji, lecz na ogól nie jest to korzystne. Jak zwykle,* stosowanie niz¬ szej temperatury reakcji wymaga zastosowania dluzszego czasu. Etap acylowania konczy sie, a etap demetylacji zaczyna sie z chwila dodania 50 zwiazku siarki do mieszaniny reakcyjnej.Zwiazkami siarki stosowanymi w sposobie we¬ dlug wynalazku sa korzystnie alkilotiole, takie jak metanoltiol, izopropanotiol, butanotiol itp., a szcze¬ gólnie etanotiol, dwualkilosiarczki, takie jak siar- 55 czek dwuetylowy, siarczek II-rz.butylowo-butylowy, siarczek etylowo-propylowy, siarczek butylowo-izo- propylowy, siarczek dwumetyiowy, siarczek mety- lowo-etylowy itp., benzenotiol, metionina i siarczki alkilowo-fenylowe, takie jak siarczek metylowo- 60 -fenylowy, siarczek etylowo-fenylowy, siarczek bu- tylowo-fenylowy, itp.Stwierdzono, ze demetylacja zachodzi najlepiej gdy stosuje sie znaczny nadmiar zwiazku siarki, to jest okolo 4—10 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 65 2. Proces mozna realizowac, chociaz z mniejsza \5 130 584 6 wydajnoscia, stosujac mniejsza ilosc zwiazku siar¬ ki, to jest 2—3 molL na 1 mol zwiazku o wzorze 2.Mozliwe jest takze stosowanie malych ilosci zwiaz¬ ku siarki, np. 2—3 moli na 1 mol zwiazku o wzo¬ rze 2, lecz uzyskiwanie lepszej wydajnosci dzieki dodatkowi okolo 1—3 mli halogenku metalu alkali¬ cznego, takiego jak chlorek, bromek lub jodek so¬ du, potasu lub litu (podobne dzialanie jodku sodo¬ wego opisano w Tet. Let. 22, 4239—40 /1981/).Reakcja demetylacji przebiega zadowalajaco w temperaturze zblizonej do pokojowej, wynoszacej okolo 15—30°C i ta wlasnie temperatura jest ko¬ rzystna. Demetylacje mozna jednak prowadzic tak¬ ze w temperaturze od okolo —30°C do okolo 50°C gdy zachodzi taka potrzeba. Stwierdzono, ze odpo¬ wiedni czas reakcji jest krótki i wynosi okolo 1 godziny.Po demetylacji produkt procesu wyodrebnia sie znanymi metodami. Na ogól dodaje sie wody w ce¬ lu rozlozenia kompleksu katalizatora acylowania, przy czym korzystnie tiodaje sie rozcienczony wod¬ ny roztwór kwasu. Produkt w wiekszosci przypad¬ ków ulega wytraceniu lub mozna go wyekstraho¬ wac rozpuszczalnikiem organicznym, stosujac zna¬ ne metody.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac w po¬ staci wolnych zasad, wzglednie w postaci addycyj¬ nych soli z kwasami, co jest czesto stosowane w przypadku zwiazków zawierajacych ugrupowanie aminy. Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac jako sole kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwas bromowodoro^ wy, kwas jodowodorow^, kwasy sulfonowe, takie jak kwas naftalenosulfonowy, metanosulfonowy i toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas pirosiarko- wy, kwas metafosforowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas ftalowy, kwas mlekowy itp., ko¬ rzystnie kwas "solny, cytrynowy, benzoesowy, ma¬ leinowy, octowy lub propionowy. Produkt mozna wyodrebniac np. jako chlorowodorek, stosujac roz¬ cienczony kwas solny do rozlozenia kompleksu ka¬ talizatora.Zwiazki o wzorze 2, zawierajace zabezpieczajaca grupe metylowa, otrzymuje sie latwo stosujac pro¬ ces podany w przykladzie XVII. Zgodnie z tym procesem 3-metoksybenzotiol i a-bromo-4-metoksy- acetofenon podaje sie reakcji w obecnosci mocnej zasady w stosunkowo niskiej temperaturze, otrzy¬ mujac który nastepnie poddaje seie reakcji zamkniecia pierscienia stosujac taki srodek cyklizujacy jak kwas polifosforowy i prowadzac reakcje w wyso¬ kiej temperaturze. W rezultacie otrzymuje sie za¬ dany zwiazek wyjsciowy o wzorze 2.Jak podano powyzej, zwiazki o wzorze 1 wska¬ zuja dzialanie przeciwestrogenowe, estrogenowe lub androgenowe. Dawka leku podawana ludziom mo¬ ze zmieniac sie w szerokim zakresie. Nalezy za¬ uwazyc, iz konieczne moze sie okazac odpowied¬ nie dobranie< dawki, gdy zwiazek o wzorze 1 po¬ daje sie w postaci takiej soli jak np. laurynian, jako ze tworzace sól ugrupowanie ma znaczna ma* se czasteczkowa. Na ogól skuteczna dawka wyno¬ si okolo 0,05—50 mg/kg/dzie*, korzystnie okolo 0,1—10 mg/kg/dzien, a najkorzystniej okolo 0,1—5 mg/kg/dzien. Oczywiscie, czesto lek podaje sie w dawkach podzielonych, w róznych godzinach dnia.Sposób podawania leku nie ma decydujacego 5 znaczenia. Wiadomo jest, ze zwiazki ulegaja wchla¬ nianiu z przewodu pokarmowego, a wiec ze wzgle¬ du na dogodnosc najczesciej podaje sie je do¬ ustnie. Równie korzystne efekty mozna uzyskac przy podawaniu podskórnym lub w postaci czop- i° ków doodbytniczych, jesli je^t to w jakims przy¬ padku pozadane.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie na ogól w postaci preparatów farmaceutycznych, przy czym moga to byc wszelkie powszechnie stosowane preparaty, 15 takie jak tabletki, tabletki do ssania, kapsulki, roz¬ twory, roztwory do podawania pozajelitowego, pro¬ szki w oplatkach, czopki i zawiesiny. Preparaty sporzadza sie tak, by zawieraly dawke dzienna lub wygodna do stosowania czesc dawki * dziennej w 20 postaci dawki jednostkowej, np. tabletki, kapsulki lub pewnej ilosci plynu. Na ogól preparaty za¬ wieraja okolo 0,000006—60% zwiazku o wzorze 1, w zaleznosci od zadanej" dawki i typu preparatu.Aktywnosc zwiazku o wzorze 1 nie nalezy od ro- 25 dzaju preparatu i stezenia tego zwiazku, zatem preparaty wybiera sie i sporzadza biorac pod uwa¬ ge jedynie wygode i wzgledy ekonomiczne.Wynalazek ilustruja blizej ponizsze przyklady I—XVI, w których wszystkie ilosci, stosunki, ste- 30 zenia, proporcje itp. podano wagowo, o ile nie za¬ znaczono inaczej, przy czym stosunki rozpuszczal¬ ników podano objetosciowo. Przyklad XVII ilu¬ struje wytwarzanie zwiazku wyjsciowego.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 6- 35 -hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3-[4V2-piperydy- noetoksy/benzoilo] -benzofb]tiofenu.Mieszanine 3 g chlorowodorku kwasu 4-/2-pipe- rydynoetoksy/berizoesowego, 2 krople dwumetylo- formamidu, 2,5 ml chlorku trionylu i 40 ml chlo- 40 robenzenu ogrzewa sie w atmosferze azotu w tem¬ peraturze 70—75°C w ciagu okolo 1 godziny. Na¬ stepnie oddestylowuje sie nadmiar chlorku tiony- lu i okolo 15—20 ml rozpuszczalnika. Pozostala za¬ wiesine oziebia sie do temperatury pokojowej i do- 45 daje do niej 100 ml dwuchlorometanu, 2,7 g 6-me- toksy-2-/4-metoksyfenyla/fcenzo[bltiofenu T10 g chlorku glinowego. Roztwór miesza sie w ciagu okolo 1 godziny, dodaje 7,5 ml etanotiolu 1 mie¬ szanine miesza sie w ciagu dalszych 45 minut. 50 Nastepnie dodaje sie 40 ml czterowodorofuranu i 15 ml 20% kwasu solnego podczas gdy tempera¬ tura mieszaniny rosnie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotnarttodaje sie 50 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowe- 55 go. Mieszanine miesza sie i pozostawia do oziebie¬ nia do temperatury pokojowej.'Odsacza sie osad i przemywa kolejno 30 ml wody, 40 ml 25% roz¬ tworu wodnego czterowodorofuranu i 35 ml wo¬ dy. Nastepnie suszy sie substancje stala pod 60 zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymujac 5,05 g surowego produktu, który identy¬ fikuje sie za pomoca jego widma NMR stosujac urzadzenie o czestotliwosci 90 MHz i deuterochloro- form. 65 5; 1,7 /6H, m, N/CHiCHs/aCH* 2,6—3,1 72H, m,130 584 8 CHa/, 3,5^4,1 ,/4H, m, NCH*/, 4,4 /2H, m, OCH2/, 6,6—7,4 /9H, m, protony aromatyczne/, 7,7 /2H, d, protony aromatyczne w polozeniu orto w stosunku do grupy CO/, 9,8 /2H, m, OH/.Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3H[4-/2-piperydy- noetoksy/benzoilo]benzo[b]tiofenu.Stosujac tok postepowania z przykladu I z 1,5 g chlorowodorku kwasu 4i/2-piperydynoetoksy/benzo- esowego wytwarza sie chlorek kwasowy. Do chlor¬ ku kwasowego dodaje sie 30 ml dwuchlorometanu, 1,35 g 6-metoksy-2-/4-metoksyfenylo/benzo[b]tiofenu i 5 g chlorku glinowego'. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 godziny, po czym dodaje 0,74 g jodku litowego. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny, dodaje 0,68 g etatiolu i miesza ja w ciagu dalszych 30 minut w tempera¬ turze 25—35°C. Nastepnie reakcje prowadzi sie dalej dodajac 25 ml czterowodorofuranu, 5 ml 20% kwasu solnego i 50 ml wody. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy i przesacza. Substancje stala przemywa sie 45 ml wody, a nastepnie 40 ml eteru etylowego i produkt suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 2,18 g produktu, który za pomoca analizy.- NMR przy czestotliwosci 90 MHz identyfikuje sie jako zasadniczo identyczny z pro¬ duktem przykladu I.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3-i[4-/2-piperydy- noetoksy/benzoilo] benzofb]tiofenu.Sposób wedlug niniejszego przykladu realizuje sie zasadniczo zgodnie ze sposobem z przykladu II z tym, ze zamiast jodku litowego stosuje sie 0,95 g bromku litowego. Mieszanine przetwarza sie zgodnie z przykladem II otrzymujac 2,6 g pro¬ duktu, który za pomoca analizy NMR przy czesto¬ tliwosci 90 MHz identyfikuje sie jako zasadniczo identyczny z produktem przykladu I.Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3-[4-/2-piperydy- noetoksy/benzoilo] benzo]b[tiofenu.Prowadzi sie proces zgodnie z procesem z po¬ wyzszego przykladu II do momentu dodania chlor¬ ku glinowego. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny, dodaje 0,81 ml etanotiolu i mie¬ szanine miesza sie w ciagu dalszej 1,5 godziny. Wy¬ nik chromatografii cienkowarstwowej wskazuje, ze w mieszaninie znajduje sie ciagle wiekszosc pól¬ produktu dwumetylowego., Dodaje sie dodatkowa porcje 0,81 ml etanotiolu, miesza mieszanine w ciagu 1 godziny i dodaje 25 ml suchego czterowo- dorofuranu, 5 ml 20% kwasu solnego i 25 ml wo¬ dy. Wyodrebnia sie produkt i przemywa stosujac sposób z przykladu II, w wyniku czego otrzymu¬ je sie 2,70 g surowego produktu, który za pomoca chromatografii cienkowarstwowej identyfikuje sie jako identyczny z produktem przykladu I.Przyklad V. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2V4-hydroksyfenylo/-3-{4-/2-piperydy- noetoksy/benzoilo]benzofb] tiofenu.Ponownie realizuje sie proces z przykladu II do momentu dodania chlorku glinowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny i nastepnie dodaje do niej 1,13 g bromku sodowego i 0,81 ml etano¬ tiolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1,25 godziny, po czym schladza sie szybko dodajac czterowodoro- furan, kwas solny i wode jakato opisano w przy¬ kladzie II. Po odsaczeniu i przemywaniu w spo¬ sób opisany w przykladzie II otrzymuje sie suro- 5 wy wysuszony produkt, zasadniczo identyczny z produktem przykladu I na co wskazuje badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-,'4-hydroksyfenyla/-3H[4-/2-piperydy- 'io noetoksy/benzoilo]benzofb]tiofenu.Proces wedlug niniejszego przykladu realizuje sie wedlug procesu z przykladu V podanego wy¬ zej z tym, ze zamiast bromku sodowego stosuje sie 0,64 g chlorku sodowego. Mieszanine przetwarza 15 sie w sposób podany w przykladach powyzej otrzy¬ mujac 2,16 g surowego produktu identycznego z produktem przykladu I, na co wskazuje badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad VII. Wytwarzanie chlorowodorku 20 6-hydroksy-2-,/4-hydroksyfenylo/-3H[4-/2-piperydy- noetoksy/benzoilo]benzofb]tiofenu.Stosujac tok postepowania z przykladu I, z 2,85 g chlorowodorku kwasu 4-/2-piroIidynoetoksy/benzo- esowego wytwarza sie chlorek kwasowy. Oddesty- 25 lowuje sie nadmiar chlorku tionylu i wiekszosc rozpuszczalnika i do pozostalosci dodaje sie w temperaturze pokojowej 80 ml dwuchlorometanu, 2,7 g 6-metoksy-2^/4-metoksyfenylo/benzo[b]tiofenu i 10 g chlorku glinowego. Mieszanine miesza sie w 30 ciagu 45 minut, dodaje 7,5 ml etanotiolu i miesza¬ nine miesza w ciagu dalszych 45 minut. Nastepnie dodaje sie do niej 5 ml metanolu, 35 ml cztero- wodorofuranu, 20 ml 2(Wo kwasu solnego, 40 ml wody i 50 ml eteru etylowego. Wytwarza sie osad, 35 który odsacza sie, przemywa woda i eterem ety¬ lowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C otrzymujac 4,36 g zadanego su¬ rowego produktu. 1 g produktu rozpuszcza sie w 10 ml goracego 40 metanolu, przesacza i przesacz zateza do 5 ml.Nastepnie dodaje sie podczas oziebiania 10 ml ete¬ ru etylowego. Otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa eterem etylowym i. suszy w temperatu¬ rze 100°C pod zmniejszonym cisnieniem otrzymu- 45 jac 0,9 g oczyszczonego produktu o temperaturze topnienia 226—227°C, który identyfikuje sie za po¬ moca . analizy NMR w DMSO-d& przy czestotli¬ wosci 9p MHz: b 1,9 /m, 4H, N/CH2CH2/2/, 3,0—3,7 /m, 6H, CHaWCHcCHa/a, 4,3—4,5 /m, 2H, w OCH2CH2/, 6,6—7,8 /m, UH, protony aromatyczne/, 9,87—9,88 /m, 2H, OH/.Przyklad VIIL Wytwarzanie chlorowodorku , 6Thydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3i[4n/2-piperydy- noetoksyv"benzoilo] benzo[b]tiofenu. 55 Eorcje 1,5 g chlorowodorku kwasu 4V2-piperydy- noetoksy/benzoesowego przeprowadza sie w chlo¬ rek kwasowy w sposób opisany w przykladzie I, usuwa pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar sub¬ stancji lotnych i do chlorku dodaje sie w tempe¬ ro raturze pokojowej 1,35 g 6-metoksy-2-/4-metoksy- fenylQ/-benzo(b]tiofenu, 30 ml dwuchlorometanu i 5 chlorku glinowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 90 minut, i dodaje do niej 3,1 g siarczku dwumetylowego. Nastepnie mieszanine miesza sie 65 w ciagu 20 minut, oziebia do temperatury 10°C130 584 10 i dodaje 25 ml czterowodorofuranu* Nastepnie o- grzewa sie ja do temperatury 25—30°C i dodaje 5 ml 209/© kwasu solnego i 25 ml wody. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie do temperatury 35°C, oziebia i miesza w ciagu nocy. Odsacza sie sub¬ stancje stale, przemywa na saczku 60 ml wody i 30 ml eteru etylowego. Produkt suszy sie pod zmniejszonym ^cisnieniem otrzymujac 2,65 g dosc zanieczyszczonego produktu topniejacego z rozkla¬ dem w temperaturze 204°C, który identyfikuje sie za pomoca widma NMR i chromatografii cienko¬ warstwowej jako zasadniczo identyczny z produk¬ tem, który otrzymuje sie w przykladzie I.Przyklad IX. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2V4-hydroksyfenylo/-3i[4-V2-piperydy- noetoksy/benzoilo] benzo{b]tiofenu.Proces z niniejszego przykladu jest taki sam jak proces przykladu VII z tym, ze stosuje sie jedynie 1,6 ml siarczku dwumetylowego i po dodaniu siar¬ czku dwumetylowego mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 75 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie VIII otrzymujac 2,54 g zada¬ nego surowego produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 207°C, który jest zasadniczo iden¬ tyczny z produktem przykladu I, co stwierdza sie za pomoca widma NMR i chromatografii cienko¬ warstwowej.Przyklad X. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3-[4-/2-piperydy- noetoksy/benzoilo]beilzo(b]tiofenu.Ponownie powtarza sie proces z przykladu VIII z tym, ze zamiast siarczku dwumetylowego stosuje sie 7,5 g metioniny i mieszanine reakcyjna miesza sie po dodaniu metioniny w ciagu 45 minut, po czym dalej prowadzi sie proces przetwarzania, w trakcie którego dodaje sie 20 ml czterowodorofu¬ ranu, 5 ml 20P/o kwasu solnego i 20 ml wody. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu pewnego czasu otrzy¬ mujac roztwór. Badanie roztworu metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej wskazuje, ze demetylo- wanie nie zachodzi calkowicie. Zasadnicza czesc produktu wystepuje w postaci jednego z dwóch mozliwych eterów monometylowych w mieszaninie z zadanym produktem, który identyfikuje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej jako za¬ sadniczo identyczny z produktem przykladu I.Przyklad XI. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3-[4-/2-piperydy- noetoksy/benzoilo]benzo{b]tiofenu.Mieszanine 1,5 g chlorowodorku kwasu 4^/2-pipe- rydynoetoksyZ-benzojesowego, 20 ml chlorobenzenu, 3 ml chlorku tionylu i 2 kropli dwumetyloforma- midu miesza sie w temperaturze 75—79°C w ciagu 2 godzin wytwarzajac odpowiedni chlorek kwaso¬ wy/Nastepnie po zastosowaniu zmniejszonego/cis¬ nienia temperatura obniza sie do 65°C. Destyla¬ cje prowadzi sie do chwili, gdy temperatura w kol¬ bie wynosi 90°C. Dodaje sie dodatkowe 20 ml chlo- robenzenu i mieszanine ponownie destyluje sie do temperatury w kolbie wynoszacej 90°C, po czym mieszanine oziebia sie. Do mieszaniny dodaje sie 15 ml dwuchlorometanu, 1,35 g 6-metoksy-2-/4-meto- ksyfenylo/benzofb] tiofenu, 5 g chlorku glinowego i dodatkowe 15 ml dwuchlorometanu. Mieszanine miesza sie w .temperaturze 27—29°C w ciagu 90 minut, po czym dodaje 1,6 ml etanotiolu. Mieszani¬ ne miesza sie oziebiajac utrzymujac ja w tempera¬ turze równej lub nizszej niz 35°C. Po uplywie 30 5 minut z mieszanina postepuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie VIII powyzej z tym, ze stosuje sie jedynie 18 ml czterowodorofuranu i wody, W wyniku czego otrzymuje sie 2,6 g zadanego suro¬ wego produktu o temperaturze topnienia 217°C, - 10 który jest zasadniczo identyczny z produktem z przykladu I, co stwierdza sie za pomoca widma NMR i chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad XII. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3-[4-/2-piperydy- 15 noetoksyiTDenzoiloJbenzofb] tiofenu..Ponownie powtarza sie proces z przykladu XI z tym, ze stosuje sie 1,8 etanotiolu i z mieszanina postepuje sie w nastepujacy sposób. Po dodaniu etanotiolu mieszanine miesza sie w ciagu 30 mi- 20 nut i dodaje do niej 4 ml metanolu, co powoduje gwaltowne wydzielanie sie gazu i wzrost tempe¬ ratury, podczas oziebiania, do temperatury 30°C.Nastepnie dodaje sie dalsze 6 ml metanolu, po czym 5 ml 201% kwasu solnego i 18 ml wody utrzy- 25 mujac mieszanine w temperaturze okolo 25°C. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu okolo 30 minut, po czym przesacza. Substancje stale przemywa sie dwukrot¬ nie 25 ml porcjami wody 4 dwukrotnie 25 ml por¬ cjami eteru etylowego. Nastepnie suszy sie sub- 30 stancje stale otrzymujac 2,55 g zadanego surowe¬ go produktu topniejacego z rozkladem w tempera¬ turze 219°C, który jest zasadniczo identyczny z produktem z przykladu I, co stwierdza sie za po¬ moca widma NMR i chromatografii cienkowar- 35 stwowej.Przyklad XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3^4-/2-piperydy- noetoksyi/benzoilo]benzo[b]tiofenu.Porcje 1,6 jg chlorowodorku kwasu 4-/2-szescio- 40 metylenoiminoetoksy/-benzoesowego przeprowadza . sie w chlorek kwasowy stosujac tok postepowania z przykladu XI i usuwa sie nadmiar substancji lot¬ nych w sposób opisany w tym przykladzie. Dó chlorku kwasowego dodaje sie 30 ml dwuchloro- 45 metanu, 5 g chlorku glinowego i 1,35 g 6-meto- ksyfenylo/benzofb]tiofenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 90 minut w temperaturze 27—29°C, po czym oziebia. Nastepnie dodaje sie do niej 1,8 ml eta¬ notiolu i miesza w ciagu 30 minut w temperatu- 50 rze 32—34°C. Nastepnie mieszanine oziebia sie i dodaje do niej 18 ml czterowodorofuranu, 5 rai 20j°/o kwasu solnego i 18 ml wody. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i przesacza. Substancje stala przemywa sie w spo- 55 sób opisany w przykladzie powyzej i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,4 g zada¬ nego produktu w postaci zanieczyszczonej. Pro¬ dukt krystalizuje sie z metanolu i suszy pod zmniejszonym Cisnieniem otrzymujac 0,94 g spo- 60 dziewanego produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 220°C. Spektroskopia masowa wska¬ zuje, ze masa czasteczkowa wynosi 487 co jest wartoscia prawidlowa dla spodziewanego produk¬ tu. «5 Przyklad XIV. Wytwarzanie chlorowodorku11 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenylo/-3-[4-/2-dwumety- loaminoetoksy/benzoilo]-benzotb]tiofenu.Mieszanine 1,3 g chlorowodorku kwasu 4-/2-dwu- metyloaminoetoksy/-benzoesowego, 2,5 ml chlorku tionylu, 20 ml chlorobenzenu i 1 kropli dwumety- loformamidu miesza sie w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 75—79°C, w wyniku czego wytwarza sie chlorek kwasowy i oddestylowuje sie nadmiar chlorku tionylu w sposób opisany w przykladzie IX^ Nastepnie mieszanine oziebia sie i dodaje do niej 5 g chlorku glinowego i 1,35 g 6-metoksy-2-/4- -metoksyfenylo/benzo(b]tiofenu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 27—29°C w ciagu okolo 90 mi¬ nut i oziebia. Do mieszaniny dodaje, sie 1,8 ml etanotiolu i miesza ja w temperaturze 32—34°C ^ w ciagu okolo 30 minut. Nastepnie postepuje sie z nia w sposób opisany wyzej w przykladzie XIII otrzymujac 2,0 g spodziewanego produktu w su¬ rowej postaci. Produkt oczyszcza sie przez krysta¬ lizacje z metanolu zawierajacego 12 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 1,3 g oczyszczonego produktu topniejacego z rozkladem w temperatu¬ rze 136°C. Analiza metoda spektroskopii masowej wskazuje, ze masa czasteczkowa produktu wynosi 433, co jest wartoscia prawidlowa dla zadanego zwiazku.Przyklad XV. Wytwarzanie chlorowodorku 6- -hydroksy^2V4-hydroksyfenylo/-3-(4-i/2-pirolidyno- etoksy/benzoiló]benzo(bltiofenu.Do kolby wprowadza sie 5,71 g chlorowodorku kwasu 4-/2-pirolidynoetoksy/benzoesowego, 10 ml chlorku tionylu, 4 krople dwumetyloformamidu* i 80 ml chlorobenzenu. Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze 75—79°C w ciagu 2 godzin, po czym ogrzewa sie pod zmniejszonym cisnieniem do mo¬ mentu, az temperatura w kolbie wynosi 90°C. Do¬ daje sie dodatkowo 50 ml chlprobenzenu i miesza¬ nine destyluje sie; ponownie w ten sam sposób.Nastepnie pozostawia sie ja do oziebienia i dodaje . 120 ml dwuchlorometanu, 5,4 g 6-metoksy-2-v'4-me- toksyfenylo/benzo[b]tiofenu i 20 g chlorku glino¬ wego. Mieszanine miesza sie w temperaturze 27— 29°C w ciagu okolo 90 minut, po czym oziebia, przy czym dodaje sie 7*4 ml etanotiolu w tempe¬ raturze okolo 25°C. Mieszanine miesza sie nastepnie w temperaturze 32—34°C w ciagu 45 minut, po czym dodaje sie 100 ml czterowodorofuranu, 20 ml 20Vt kwasu solnego i 100 ml wody. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy, przesacza i substancje stale, przemywa woda, a nastepnie niewielka iloscia eteru etylowego. Otrzymuje sie 9,0 g surowego spodziewanego produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 202°C Produkt krystalizuje sie z metanolu i'wody, po czym suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Analiza NMR produktu wykazuje, ze zawiera on jedynie okolo 0,5V* metanolu i jest zasadniczo identyczny z produktem przykladu VII powyzej.Przyklad XVI. Oczyszczanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-/4-hydroksyfenyla/-3-[4-/2-piperydyno- etoksy/benzoilo]benzo(b]tiofenu. '200 g surowego chlorowodorku 6-hprdroksy-2-/4- -hydroksyferiylo/-3-[4-i/2-piperydynoetoksy/benzo- ilo]benzo[b]tiofenu, bedacego produktem przykladu Xl powyzej dodaej sie do 4400 ml metanolu i 60 ml 30 584 12 demineralizowanej wody w 5-litrowej kolbie. Za¬ wiesine ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym wiekszosc surowe¬ go produktu rozpuszcza sie. Pozostala substancje 5 stala odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sto¬ sujac pomocniczy material filtracyjny. Nastepnie na kolbe naklada sie nasadke destylacyjna i oddesty¬ lowuje sie rozpuszczalnik do momentu, az obje¬ tosc pozostalego roztworu wynosi 1800 ml. Na- 10 stepnie odlacza sie zasilanie plaszcza grzejnego i roztwór oziebia sie bardzo powoli w ciagu nocy podczas ciaglego mieszania. Krystaliczny produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i kolbe wymywa sie przesaczem w celu wyodrebniania 15 calej ilosci produktu. Krysztaly przemywa- sie na saczku dwiema 100 ml porcjami zimnego, ponizej temperatury 0°C, metanolu i przemyty produkt suszy sie w temperaturze 60°C pojd zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 140 g wysuszonego pro- 20 duktu.Wytwarza sie zawiesine produktu w 3000 ml metanolu i 42 ml wody, ogrzewa sie ja do tempe¬ ratury wrzenia pod chlodnica zwrotna i bardzo powoli oziebia. Produkt odsacza sie i suszy w spo- 35 sób podany wyzej otrzymujac 121 g dobrze oczysz¬ czonego produktu o temperaturze topnienia 259— 280°C Przyklad XVII. Wytwarzanie 6-metoksy-2-/4- -metoksyfenylo/benzo(b]tiofenu. 30 Porcje 100 g 3-metoksybenzotiolu i 39,1 g wodo¬ rotlenku potasowego, która rozpuszcza sie w 300 ml wody dodaje sie do 750 ml skazonego alkoholu etylowego i kolbe umieszcza sie w lazni oziebia¬ jacej. Nastepnie dodaje sie porcjami 164 g a-bro- 35 mo-4-metoksyacetofenonu i po zakonczeniu doda¬ wania mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w lazni oziebiajacej, po czym w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i do- 40 daje 200 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie octa¬ nem etylu i warstwe organiczna dwukrotnie prze¬ mywa woda, dwukrotnie roztworem- wodnym wo¬ doroweglanu sodowego i dwukrotnie roztworem wodnym chlorku sodowego. Warstwe organiczna 45 suszy sie za pomoca siarczanu magnezowego, prze¬ sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 202 g surowego a-i^-metoksyfenylótio/- -4-metoksyacetofenonu, który krystalizuje sie z me¬ tanolu i przemywa heksanem otrzymujac 158 g 60 oczyszczonego produktu o temperaturze topnienia 53°C.Porcje 124 g powyzszego pólproduktu dodaje sie malymi porcjami do 930 g kwasu polifosforowego w temperaturze 85°C. Podczas dodawania tempe- 55 ratura rosnie do 95°C i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w temperaturze 90°C w ciagu 30 minut po zakonczeniu dodawania, po czym w ciagu dalszych 45 minut bez dodatkowego ogrzewania, w ciagu których mieszanina oziebia sie. Nastepnie do mie- 60 szaniny dodaje sie 1 litr pokruszonego lodu i pod¬ czas topnienia lodu i rozcienczania kwasu utrzy¬ muje temperature za pomoca zewnetrznej lazni lodowej. ^Dodaje sie dodatkowe 500 ml wody, od¬ sacza, jasnozólty osad i przemywa najpierw woda, 65 a nastepnie metanolem. Substancje stala suszy, sie13 130 584 14 pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymujac 119 g surowego 6-metoksy-2-/4-meto- ksyfenylo/benzo[b]tiofenu. Wytwarza sie zawiesine surowego produktu w goracym metanolu, odsacza i przemywa zimnym metanolem i substancje stala krystalizuje z 4 litrów octanu etylu, odsacza, prze¬ mywa heksanem i suszy otrzymujac 68 g zadanego pólproduktu o temperaturze topnienia 187—190,5°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 tworza wspólnie grupe pieciometylenowa, a takze fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, zgodnie z którym zwiazek o wzorze 2 poddaje sie w obecnosci chlorku glinu lub bromku glinu acylowaniu za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a R4 oznacza atom chloru lub bromu, a nastepnie usuwa sie metylowe grupy zabezpieczajace, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej z etapu acylowania dodaje sie zwiazek 10 15 £0 siarki, taki jak metionina lub zwiazek o ogólnym wzorze X-S-Y, w którym X% oznacza atom wodoru lub prostolancuchowa grupe Ci—C4-alkilowa, a Y oznacza grupe Ci—C4-alkilowa lub fenylowa. 2. Sposób wytwarzania pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci—C4-alkilowa lub wspólnie tworza grupe C4—C6-polimetylenowa, z wyjatkiem grupy pieciometylenowej, grupe o wzorze —CHbCH/CH3/CH2CH2— lub grupe o wzo¬ rze —/CH2/2O/CH2/2—, a takze fizjologicznie do¬ puszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, zgodnie z którym zwiazek o wzorze 2 poddaje sie w obecnosci chlorku glinu lub bromku glinu acylowaniu za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom chloru lub bromu, a nastepnie usuwa sie metylowe grupy zabezpie¬ czajace, znamienny tym, ze do mieszaniny reak¬ cyjnej z etapu acylowania dodaje sie zwiazek siar¬ ki, taki jak metionina lub zwiazek o ogólnym wzo¬ rze X-S-Y, w którym X oznacza atom wodoru lub prostolancuchowa grupe Ci—C4-alkilowa, a Y ozna¬ cza grupe Ci—C4-alkilowa lub fenylowa. // rJ€H Wzór 1 Wzór 2 R,-C0CHpH^<^, V Wzór 3 PL