PL130458B1 - Process for preparing novel conjugates of 4-amino-n 10 downwards methyl-ptercyl-glutamic acid with albumen - Google Patents
Process for preparing novel conjugates of 4-amino-n 10 downwards methyl-ptercyl-glutamic acid with albumen Download PDFInfo
- Publication number
- PL130458B1 PL130458B1 PL22977981A PL22977981A PL130458B1 PL 130458 B1 PL130458 B1 PL 130458B1 PL 22977981 A PL22977981 A PL 22977981A PL 22977981 A PL22977981 A PL 22977981A PL 130458 B1 PL130458 B1 PL 130458B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- glutamic acid
- fibrinogen
- ptercyl
- Prior art date
Links
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 14
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 14
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- -1 carbodiimide compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych koniugatów kwasu 4-amino-N10-metylo-ptero- ilo-glutarninowego (oznaczanego w skrócie MTX) z bialkiem. Koniugaty te znajduja zastosowanie jako lekprze- ciwnowotworowy.MTX jest silnym inhibitorem syntezy bialka i dziala niszczaco na komórki. Jest on antymetabolitem kwasu foliowego i jako lek znalazl zastosowanie w terapii wielu chorób nowotworowych (Handb. Exp. Pharm. XXXVIII "Antineoplastic and lmmunosuppressive Agents", wydawca A.C. Sartorelli, D.G. Johns, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1975).Biologiczne wlasciwosci koniugatów- preparatów cytotoksycznych z nosnikami, takimi jak przeciwciala, lektyny, hormony-oddzialujacymi z komórkami nowotworowymi zostaly zebrane w pracy przegladowej (J.Nat. Cancer Inst. 61, 657, 1978). W wiekszosci przypadków efekty dzialania koniugatów przedstawialy wyzsza wartosc w leczeniu niektórych nowotworów niz forma leku nieskoniugowanego.W literaturze fachowej opisano kilka koniugatów MTX z przeciwcialami (CR. Acad. Sci. 246, 1626,1958; Ann. N.Y. Acad. Sci. 186, 270, 1971; Biochem. Soc. Trans. 1, 722, 1973; J. Med. Chem. 20, 950, 1977). Jako czynnika sprzegajacego uzywano zwiazki karbodiimidowe lub sprzegano z nosnikami uprzednio dwuazowany MTX. Równiez dobre efekty terapeutyczne osiagano uzywajac innych nosników dla MTX. Opisano koniugaty MTX z polilizyna (Proc. Nat Acad. Sci. USA 75, 3867, 1978), z konkanawalina A (Int. J. Cancer 26, 665, 1980), z polimerami (J. Nat. Cancer Inst. 62,1261,1979), z albumina surowicy wolu (J. Nat. Cancer Inst. 62, 79, 1979) itp.W doswiadczeniach in vitro stwierdzono, ze liposomy zawierajace MTX zwiekszaly znacznie powinowact¬ wo leku do komórek bialaczkowych (J. Nat. Cancer Inst. 64, 715, 1980).Nieoczekiwanie okazalo sie, ze bardzo interesujace wlasnosci przeciwnowotworowe wykazuje otrzymany sposobem wedlug wynalazku nowy koniugat kwasu 4-amino-N10-metylo-pteroilo-glutaminowego z fibrynogenem zarówno pochodzenia ludzkiego, jak i zwierzecego. Fibrynogen jest rozpuszczalnym bialkiem odpowiedzialnym za krzepniecie krwi. W procesach krzepniecia przechodzi w nierozpuszczalna fibryne. Ponadto wykazuje bardzo slaba immunogennosc (Fibrynogen s. 277, wyd. Marcel Dekker; N.Y. 1968).Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych koniugatów kwasu 4-amino-N10-metylo-pteroilo-giutami- nowego z bialkiem przy uzyciu jako czynnika sprzegajacego zwiazków karbodiimidowych polega na tym, ze2 130 458 kwas 4-amino-Nio-metylo-pteroilo-glutaminowy sprzega sie z fibrynogenem ludzkim lub zwierzecym poddanym czesciowej hydrolizie za pomoca kwasu organicznego, zwlaszcza kwasu mrówkowego w temperaturze 60-100°C, Podhydrolizowany fibrynogen dializuje sie nastepnie tak dlugo do wody, aby jego pH wzroslo powyzej 3.Wedlug wynalazku, reakcje sprzegania prowadzi sie w srodowisku wodnym w obecnosci rozpuszczalnych w tym srodowisku karbodiimidów, przy czym korzystne jest poddawanie mieszaniny reakcyjnej wielokrotnemu dziala¬ niu ultradzwieków.W wyniku reakcji otrzymuje sie zóltomleczna zawiesine o wagowym stopniu podstawienia MTX: fibryno¬ gen w zakresie 1 :5-*20, która dializuje sie nastepnie do wody przez okolo 50 godzin i w tej postaci stosuje sie do testów biologicznych.Przeprowadzone badania na myszach CDF z bialaczka P388 wykazaly, iz koniugat otrzymany sposobem wedlug wynalazku, podany dootrzewnowo w dawkach 10 i 20 mg (w przeliczeniu na wolny MTX) na kilogram wagi maszy przedluza sredni czas przezycia zwierzat odpowiednio 35 i 30% w stosunku do grupy myszy, którym podawano wolny MTX.Nizej podany przyklad wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad: A. Przygotowanie fibrynogenu do sprzegania. 160 mg fibrynogenu wolowego (firma Bio- med, Polska) rozpuszcza sie w 4,5 ml 75% kwasu mrówkowego i ogrzewa przez 25 minut w temperaturze 100°C, a nastepnie dializuje do wody dejonizowanej przez 48 godzin, tak aby pH próbki wynosilo 4.B. Sprzeganie z MTX. Bezposrednio przed rozpoczeciem reakcji sprzegania pH próbki fibrynogenu przygo¬ towywanego jak w punkcie A, doprowadza sie do 5.9 za pomoca 0.05 M NaOH. W otrzymanym roztworze roz¬ puszcza sie 15 mg MTX (Werfft-Chemie, Austria). Roztwór umieszcza sie w lazni wodnej o temperaturze 20 C i dodaje malymi porcjami 26 mg chlorowodorku 1-etylo-3-(3dwumetyloaminopropylo)karbodiimidu (firmy Serva, RFN). Podczas reakcji koniugowania próbke przez 6 godzin poddaje sie wielokrotnemu jednominutowemu dzialaniu ultradzwieków w sonifikatorze DZ-11. Otrzymana zóltomleczna zawiesine dializuje sie przez 48 go¬ dzin do wody dejonizowanej.Uzyskany produkt stanowi zóltomleczna zawiesine o wagowym stopniu podstawienia MTX: fibryno¬ gen 1:8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych koniugatów kwasu 4-amino-N10-metylo-pteroilo-glutaminowego z bial¬ kiem przy uzyciu jako czynnika sprzegajacego zwiazków karbodiimidowych, znamienny tym, ze kwas 4-amino-Nio-metylo-pteroilo-glutaminowy sprzega sie z fibrynogenem ludzkim lub zwirzecym, uprzednio hydro- lizowanym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie fibrynogen poddany czesciowej hydroli¬ zie za pomoca kwasu organicznego, korzystnie kwasu mrówkowego w temperaturze 60-100°C i nastepnie dializo¬ wany do pH powyzej 3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje sprzegania prowadzi sie w srodowisku wodnym w obecnosci rozpuszczalnych w tym srodowisku karbodiimidów. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 3, z n a m i e n n y t y m, ze mieszanine reakcyjna poddaje sie dzialaniu ultradzwieków.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych koniugatów kwasu 4-amino-N10-metylo-pteroilo-glutaminowego z bial¬ kiem przy uzyciu jako czynnika sprzegajacego zwiazków karbodiimidowych, znamienny tym, ze kwas 4-amino-Nio-metylo-pteroilo-glutaminowy sprzega sie z fibrynogenem ludzkim lub zwirzecym, uprzednio hydro- lizowanym.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie fibrynogen poddany czesciowej hydroli¬ zie za pomoca kwasu organicznego, korzystnie kwasu mrówkowego w temperaturze 60-100°C i nastepnie dializo¬ wany do pH powyzej 3.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje sprzegania prowadzi sie w srodowisku wodnym w obecnosci rozpuszczalnych w tym srodowisku karbodiimidów.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 3, z n a m i e n n y t y m, ze mieszanine reakcyjna poddaje sie dzialaniu ultradzwieków. Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL22977981A PL130458B1 (en) | 1981-02-20 | 1981-02-20 | Process for preparing novel conjugates of 4-amino-n 10 downwards methyl-ptercyl-glutamic acid with albumen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL22977981A PL130458B1 (en) | 1981-02-20 | 1981-02-20 | Process for preparing novel conjugates of 4-amino-n 10 downwards methyl-ptercyl-glutamic acid with albumen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL229779A1 PL229779A1 (pl) | 1982-08-30 |
| PL130458B1 true PL130458B1 (en) | 1984-08-31 |
Family
ID=20007410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL22977981A PL130458B1 (en) | 1981-02-20 | 1981-02-20 | Process for preparing novel conjugates of 4-amino-n 10 downwards methyl-ptercyl-glutamic acid with albumen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL130458B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010047607A2 (en) | 2008-10-26 | 2010-04-29 | Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN | Method of production of polyanionic drug-carrier conjugates |
-
1981
- 1981-02-20 PL PL22977981A patent/PL130458B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010047607A2 (en) | 2008-10-26 | 2010-04-29 | Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN | Method of production of polyanionic drug-carrier conjugates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL229779A1 (pl) | 1982-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6262253B1 (en) | Vitamin B12 conjugates with gcsf, analogues thereof and pharmaceutical compositions | |
| US7807134B2 (en) | Multidrug multiligand conjugates for targeted drug delivery | |
| JP7022066B2 (ja) | 代謝機能不全によって引き起こされる腫瘍の治療 | |
| US20060127310A1 (en) | Amplification of biotin-mediated targeting | |
| JP2010526091A5 (pl) | ||
| HU188314B (en) | Process for production of preparatives suitable for treating of melanoma | |
| WO2007126764A2 (en) | Chemically modified viral capsids as targeted delivery vectors for diagnostic and therapeutic agents | |
| JP3273608B2 (ja) | 治療薬の部位特異的インビボ活性化 | |
| JPH05501259A (ja) | 生物活性化合物と部位特異的化合物の界面縮合およびそれらの複合体 | |
| JPS58159421A (ja) | 胃損傷をおこさない生物学的に利用できる鉄誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 | |
| WO2021036793A1 (en) | Pyroptosis-induced immunotherapy | |
| PL130458B1 (en) | Process for preparing novel conjugates of 4-amino-n 10 downwards methyl-ptercyl-glutamic acid with albumen | |
| JP2001081103A (ja) | ヒアルロン酸結合薬剤 | |
| Verimli et al. | Development of light and pH-dual responsive self-quenching theranostic SPION to make EGFR overexpressing micro tumors glow and destroy | |
| KR20180090339A (ko) | 폴리에틸렌피페라진 유도체와의 히알루로니다제 컨쥬게이트를 생성시키기 위한 방법 및 생성된 컨쥬게이트의 용도 | |
| JPH05294994A (ja) | アクチノマイシンｄ複合体の製造方法 | |
| TW200305594A (en) | Method of transducing a protein into cells | |
| FI57761C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt vattenloesligt injicerbart tvaerbundet orgotein | |
| EP3770170A1 (en) | Screening of fixed-point coupling sites of cysteine-modified antibody-toxin conjugate (tdc) | |
| JPH01165377A (ja) | 生物学的に大いに利用可能な形態の鉄分含有蛋白質誘導体およびその製法、ならびにそれらを含有する製薬組成物 | |
| RU2644280C1 (ru) | Способ получения противоопухолевого коньюгата на основе человеческого сывороточного альбумина, содержащего терапевтические и контрастирующий агенты | |
| DE4412651A1 (de) | Mittel zur selektiven AIDS Therapie sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben | |
| CN121001752A (zh) | 反式环辛烯缀合物 | |
| WO2024238969A1 (en) | Trans-cyclooctene-modified targeted protein degrader conjugates | |
| KR100340095B1 (ko) | 철분-트랜스페린 추출물의 제조방법 |