FI57761C - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt vattenloesligt injicerbart tvaerbundet orgotein - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt vattenloesligt injicerbart tvaerbundet orgotein Download PDFInfo
- Publication number
- FI57761C FI57761C FI762567A FI762567A FI57761C FI 57761 C FI57761 C FI 57761C FI 762567 A FI762567 A FI 762567A FI 762567 A FI762567 A FI 762567A FI 57761 C FI57761 C FI 57761C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- orgotein
- crosslinked
- protein
- organotein
- vtenloesligt
- Prior art date
Links
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 52
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 title description 51
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 title description 49
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 9
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- XUGUHTGSMPZQIW-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-diazonioiminocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]hydrazinylidene]azanide Chemical compound C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 XUGUHTGSMPZQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- LEOJDCQCOZOLTQ-UHFFFAOYSA-N dibutylcarbamothioyl n,n-dibutylcarbamodithioate Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=S)SC(=S)N(CCCC)CCCC LEOJDCQCOZOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ILKCDNKCNSNFMP-UHFFFAOYSA-N dimethyl octanediimidate;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCCCC(=N)OC ILKCDNKCNSNFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 description 2
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- AKVAGWOVWQDTAF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(1-isocyanatoethyl)benzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=C(Br)C=C1 AKVAGWOVWQDTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASMEZATWQCXPC-UHFFFAOYSA-N dimethyl octanediimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=N)CCCCCCC(=N)OC DASMEZATWQCXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- -1 glutaraldehyde orgotein derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0089—Oxidoreductases (1.) acting on superoxide as acceptor (1.15)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
R25CT ΓβΊ ««^UUtOTUSjULKAISU ηΊΊΑΛ tBJ ^1) utlAggninqsskript 57761 ?Sas c w Patentti myönnetty 10 10 1930
Patent oeddelat (51) K*.lk?/1nta.3 C 07 G 7/04 SUOMI—FINLAND (21) 762567 (22) HekemtapiMI—AnaMcnlnfadac 07.09.76 (23) AHatpaM—ClMglwadai 07.09.76 (41) Tullut }ulkh*k»l — Bltvtt off«ntll| 10.03.77
Pftturttl. ]· rekisterihallitus (44) NthtiviMpMWfl,. ^ _
Patent· och registerstyrelean ' AmMom uth|d och utUkrtfun publieend 30.06.80 (32)(33)(31) Pyy*·»* etuelkeus—kglrd prtorttat 09.09.75 USA(US) 611658 (71) Diagnostic Data, Inc., 518 Logue Avenue, Mountain View, California " 9fc0U3, USA(US) (72) Wolfgang Huber, Atherton, California, Mark G. Saifer, Berkeley,
California, Levis p. Williams, Menlow Park, California, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä tulehduksenvastaisen, vesiliukoisen, injektoitavan, silloitetun orgoteiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiinflammatoriekt, vattenlösligt, injieerbart, tvärbundet orgotein Tämän keksinnön kohteena on menetelmä tulehduksenvastaisen, vesiliukoisen, injektoitavan, silloitetuin orgoteiinin valmistamiseksi, jonka molekyylipaino on korkeintaan 200 000 ja jolla on pitkä vaikutusaika.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että orgoteiini tai orgoteiinin ja toisen veteen liukenevan, injektoitavan, vasta-ainetta synnyttämättömän proteiinin, kuten ihmisen seerumialbumiinin, seos saatetaan reagoimaan bifunktionaalisen silloitusaineen kuten dialdehydin tai bis-diatsobentsidiinin kanssa, joka muodostaa orgaanisen silloitusketjun kahden tai useamman orgoteiini-molekyylin välillä tai vastaavasti yhden tai useamman orgoteiinimolekyylin ja mainitun toisen proteiinin välillä.
Orgoteiini on vesiliukoinen proteiinijohdannainen oleellisesti puhtaassa, injektoitavassa muodossa, so. oleellisesti puhtaana muista proteiiniaineista, ks. amerikkalainen patentti 3 758 682. Amerikkalaisessa patentissa 3 637 6U1 on kuvattu orgoteiinia sekä sen käyttöä niveltulehdusten hoitooni amerikkalaisten 2 57761 patenttien 3 773 928 ja 3 773 929 mukaan orgoteiinivalmisteita voidaan käyttää tiettyjen virussairauksien ja vaikeiden tulehdusten hoitoon. Amerikkalaisessa patentissa 3 781 1U on kuvattu biologinen menetelmä proteiinin määrittämiseksi.
Orgoteiinilla on luonteenomainen fysikaalisten, kerniailisten, biologisten ja farmakodynaamisten ominaisuuksien yhdistelmä. Se on pallomainen, puskuri- ja vesiliukoinen proteiiniyhdiste, jolla on erittäin luja natiivi rakenne, vaikka se on lämpöherkkä\ se on kuitenkin melko stabiili puskuriliuoksessa, jonka pH on U—10, ja kestää 65°C kuumentamisen useita minuutteja. Kemiallisesti orgoteiinille on luonteenomaista, että se sisältää yleensä kaikkia proteiiniaminohappoja, pienen määrän hiilihydraattia, ei lainkaan lipidejä, 0,1-1,0 % metallia, eli 0-5 gramma-atomia (moolia kohti) yhtä tai useampaa kelatoitua kaksiarvoista metallia, jonka ionisäde on 0,60-1,00 Ä, mutta käytännöllisesti katsoen ei lainkaan kelatoimatonta kaksiarvoista metallia eikä myrkyllistä metallia. Orgoteiinilla on kyky katalysoida peroksidiradikaalien hajoamista disproportionoitumalla hapeksi ja vetyperoksidiksi McCord, J.M. ja Fridovich, I.J. Biol. Chem. 2UU, 6oi*9-6055 (1969).
Tutkimukset ^^Tc-merkatulla orgoteiinilla todistavat, että orgoteiini pysyy vain lyhyen aikaa veressä suonensisäisen antamisen jälkeen. Esimerkiksi 15 minuutin kuluessa merkityn orgoteiinin suonensisäisestä antamisesta käytännöllisesti katsoen kaiken radioaktiivisuuden havaittiin keskittyneen munuaisiin. Samanlainen, vaikka vähemmän dramaattinen orgoteiinin kerääntyminen munuaisiin tapahtuu myös ihonalaisen injektoinnin jälkeen. Kliinisissä tilanteissa, joissa useat orgoteiiniruiskeet ovat toivottavia, esimerkiksi reumaattisessa niveltulehduksessa ja muissa kroonisissa tulehdustiloissa, on toivottavaa ylläpitää korkea orgoteiini-taso kehon nesteissä mahdollisimman pitkään.
Nyt on havaittu, että orgoteiinilla, joka on silloitettu itsensä tai seerumi- tai kudosproteiinin kanssa on paljon pitemmät, esim. 3-10-kertaiset seerumi -puoliintumisajat kuin orgoteiinilla itsellään.
On yllättävää havaita, ettei silloittaminen vaikuta haitallisesti orgoteiinin farmakodynaamiseen aktiivisuuteen, vaan silloitetulla orgoteiinilla on hyvä tulehduksia estävä vaikutus.
Sanonta "silloitettu" tarkoittaa tässä käytettynä, että orgoteiinimolekyyli on liittynyt vähintään yhteen muuhun orgoteiinimolekyyliin tai vähintään yhteen injektointikelpoiseen seerumi- tai kudosproteiinimolekyyliin yhden tai useamman silloitusryhmän välityksellä. Orgoteiini on mieluummin silloitettu keskimäärin 1-5 silloitusryhmällä, edullisimmin yhdellä.
Silloitusryhmän tarkka kemiallinen luonne ei ole kriittinen ja se voi olla ei-funktionaalinen, mutta tavallisesti se sisältää yhden tai useampia silloitus-aineessa olevia funktionaalisia ryhmiä, esim. karbonyyliryhmiä. Silloitusryhmä on 3 57761 mieluummin suoraketjuinen ja sen molekyylipaino on alle n. 200. Erityisen suositeltavia ovat siHoitusryhmät, jotka ovat hiilivetyjä lukuunottamatta silloitus-aineen kahta funktionaalista ryhmää niiden c<- ja 6J-asemissa, jotka reagoivat proteiinin kanssa silloittumisen aikaansaamiseksi.
Sopivia silloitusaineita on luetteloitu esim. Finn Wold'in artikkelissa teoksessa "Methods on Enzymology" Voi XI, sivut 617-61+0 (1967); ja G.E. Means, R.E. Feeney, "Chemical Modification of Proteins", sivut 39~^2 (1971); tällaisia silloitusaineita ovat: 1) di-isosyanaatit: 0=C=N-(CH2)n-N*C=0, jossa n = 1-8, esimerkiksi 0=c=Norto-, meta-, para-, N=C=0 ja
0=C=NJgy N=C=0, jossa n = 1-U
2) di-isotiosyanaatit: (yllä olevat vastaavat) + + NHp NH„
Il <= Il c 3) di-imidoesterit: R0C- (CH^COR , jossa R = Me, Et, n = 1-8 li) hi s (p-nitrofenyyli )dihappodi esterit: 0gN 0C-X-C-0— jossa X * (CHg)n, n = 1-6, X = — 5) dialdehydit: CH0-(CH2)n-CH0, jossa n = 1-6, erityisesti glutaarieldehjdi, ja 6) 1,5-difluori-2,1*-dinitrobentseeni , p.p'-difluori-mjm'-dinitrodifenyyli-sulfoni , dimetyyliadipimidaatti , fenoli-2 ,l+-disulfonyylikloridi ; formaldehydi , Woodvard’in reagenssi K ja bis-diatsobentsidiini.
Mitä tahansa injektoitavaa, ei-antigeenista seerumi- tai kudosproteiinia voidaan käyttää proteiinin kanssa silloitetun orgoteiinin tuottamiseen. Koska antigeenisyys on osittain riippuvainen eläinlajista, josta proteiini saadaan, ja proteiini, joka on saatu eri lajista kuin vastaanottava potilas, saattaa olla antigeeninen vaihtelevassa määrin, suositeltavat proteiinit ovat ihmisproteiineja. Kuitenkin muista nisäkäslajeista, kuten hevosesta, lehmästä, koirasta, kissasta jne. saadut proteiinit ovat käyttökelpoisia silloitettujen orgoteiini-proteiini- “ 57761 tuotteiden valmistuksessa, ja tietenkin erityisesti sopivia näillä saman lajin eläinten hoitoon. Vaikka proteiini, joka on saatu samasta eläinlajista, on suositeltava lähtöaineena, ei ole elintärkeää, että käytetään nimenomaan saman eläinlajin proteiinia, koska vasta-ainetta synnyttävä reaktio on tavallisesti siedettävissä rajoissa.
Suositeltavia injektoitavia proteiineja ovat liukoiset globuliini- ja albumiiniproteiinit, erikoisesti seerumialbumiini.
Esimerkki ihmisalbumiinista, joka on sopiva lähtöaineena keksinnön mukaisen menetelmän orgoteiini-albumiinisilloitusosaan, ovat stabiilit ihmisen veriplasman proteiinijakeet, joita ovat ne, jotka kestävät hajoamatta jopa 60°C:ssa jopa 10 tunnin ajan ja jotka koostuvat tyypillisesti etupäässä albumiinista ja pienistä määristä alfa- ja betaglobuliineja.
Sopiva lähtöaine on plasmaproteiinifraktio, joka saadaan nk. Cohnin menetelmällä nesteestä IV-1 seostamalla etanolilla (ks. esim. amerikkalainen patentti 2 958 628, palsta 3), joka proteiinifraktio on muodostettu uudelleen 3~% liuokseksi (joka sisältää NaCl:a ja stabilisaattoria, esim. asetyylitryptofaania ja/tai natriumkaprylaattia) ja kuumennettu sitten 60°C:een 10 tunniksi Hepatitis-viruksen tuhoamiseksi. Tätä stabiilia plasmaproteiinijaetta on kuvattu amerikkalaisessa patentissa 2 958 628. Toisen lähtöaineiden ryhmän muodostavat plasmaproteiinijakei-den liuokset, jotka on kuumennettu n. 60°C:een lyhyiksi ajoiksi esim. n. 2-10 tunniksi.
Toinen sopiva lähtöaine on liukoinen albumiini, joka on saatu uuttamalla ihmisistukkaa 1-% suolaliuoksella ja lämpökäsittelemällä yllä kuvatulla tavalla.
Näitä ja muita sopivia lähtöaineita on kuvattu amerikkalaisessa patentissa 3 876 775.
Koska vasta-aineita synnyttävien vaikutusten todennäköisyys kasvaa molekyyli-painon kasvaessa, silloitetun orgoteiinin molekyylipaino on korkeintaan 200 000.
Kun kaksi orgoteiinimolekyyliä silloitetaan yhteen, silloitetun tuotteen molekyyli-paino on suunnilleen 65 000, Kun kolme orgoteiinimolekyyliä tai yksi orgoteiini-ja yksi seerumialbumiinimolekyyli silloitetaan yhteen, silloitetun tuotteen molekyylipaino on n. 98 000. Kun kaksi orgoteiinimolekyyliä silloitetaan yhden seerumi-albumi inimolekyylin kanssa, molekyylipaino on n. 131 000.
Orgoteiinin ja muun injektoitavan seerumi- tai kudosproteiinin välinen molekyylisuhde voidaan määrittää määräämällä likimääräinen molekyylipaino geeli-kromatografisesti tai muulla tunnetulla menetelmällä, jolla määrätään proteiinien molekyylipainoja tai määräämällä sen kelatoitunut kupari- ja/tai sinkkipitoisuus, sillä orgoteiini on proteiineista ainoa, joka sisältää molempia näitä metalleja.
Silloitettu orgoteiini on tehokas parantamaan tulehdustiloja ja lievittämään niiden vaikutuksia, esimerkiksi niiden, jotka esiintyvät virtsatiehytalueella 57761 ja nivelissä eri nisäkkäillä. Se on käyttökelpoinen lievittämään tapaturman jälkeisen niveltulehduksen ja reumaattisen taudin, kuten limapussintulehduksen, jänne-tulehduksen ja luuniveltulehduksen oireita ja niihin liittyviä rakenteellisia epämuodostumia.
Farmakologisten kokeiden tulokset Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistettujen silloitettujen orgoteiini-valmisteiden tulehdusta ehkäisevä vaikutus aiheuttamalla karrageenaanilla (0,02-0,2 ml, 1-2 %, keittosuolaliuos) turvotusta koe-eläimen (Webster-hiiri, paino 20-23 g, tai Sprague-Dawley-rotta, paino 172-205 g) takajalkaan tai selkään, ja määrittämällä tutkittavalla aineella käsiteltyjen eläinten ja vastaavasti vertai-^ lueläinten turvotuskohdan paino, kun noin 1 vuorokausi oli kulunut karrageenaanin antamisesta. Tutkittavaa ainetta annettiin kahdessa erässä, toinen ruiske 2-3 tuntia ennen karrageenaanin antamista, ja toinen 1-2 tuntia karrageenaanin antamisen jälkeen. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa.
Taulukko I
Turvonneen kohdan Annettu aine Inhibointi (%) paino (mg) 307 i 8,1* suolaliuosta 236 +36,7 8 mg/kg BSA-orgoteiinia 23,1 % 255 + 51 ,2 8 mg/kg Palosein-orgote- 16,9 % iinia 239 +30,6 8 mg/kg glutaarialdehydillä 22,2 %
Silloitettua BSA-orgoteiinia
Taulukko II
Turvonneen kohdan Annettu aine Inhibointi (%) paino (mg) 57,1 + 8,6 suolaliuosta 29,6 + 5,72 1,0 mg/ml Palosein- U8,16 % orgoteiinia 35.0 + 11,80 1,0 mg/ml DMS-orgoteiinia 38,70 % 28.0 + 5,58 1,0 mg/ml glutaarialdehydilla 50,96 % silloitettua orgoteiinia x) valmistaja Miles Laboratories, Pentex Div, 6 57761
Taulukko III
Annettu aine Inhibointi {%) 0,9 mg/kg bis-diatsobentsidiinillä silloitettua 53 polyorgoteiinia 1 mg/kg glutaarialdehydillä silloitettua 25 polyorgoteiinia 3 mg/kg " 32 10 mg/kg " 51
Esimerkki 1
Glutaarialdehydillä silloitettu naudan orgoteiini
Sekoitetaan 0,3^ mg naudan orgoteiinia (17 mg/ml) ja 0,2 mg glutaari-aldehydiä (0,1 $), sekä 0,2 ml 0,01-m NaClm ja 0,01-m pH 7,5 - fosfaattipuskurin seosta 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja erotetaan elektroforeettisesti, anodi-set nauhat 1-6, jotka sisältävät peroksidi-dismutaasia (S0D). Tuote on orgoteiinin ja silloitetun orgoteiinin seos. Silloitusryhmä on aminoryhmä ja seoksen molekyyli-tilavuus vastaa molekyylipainoa n. 30 000 (muuttumaton orgoteiini) - n. 100 000, eli seoksessa on orgoteiinin dimeerejä ja trimeerejä. Orgoteiini ja orgoteiinidi-meeri ja -trimeeri erotetaan geelikromatografieesti (Sephadex G-200, valmistaja Pharmacia Fine Chemicals, New Jersey, USA, tai Bio-Gel A 0,5, valmistaja Bio Red Laboratories, Kalifornia, USA).
Esimerkki 2
Naudan orgoteiini, joka on silloitettu naudan seerumialbumiiniin glutaarialdehydillä
Noudattaen esimerkin 1 menettelyä naudan orgoteiini silloitetaan kiteiseen naudan seerumialbumiiniin (Miles Laboratories, Pentex Div.) sekoittamalla 1 mg proteiinia (1,7 mg/ml), 2 mg naudan seerumi albumiinia (BSA, 3,3 mg/ml) ja 0,6 mg glutaarialdehydiä (0,1 %), sekä 0,6 ml 0,01-m NaCl:n ja 0,01-m pH 7,5 - fosfaatti-puskurin seosta. Reaktioseoksen elektroforeesi osoittaa anodisia (S0D)-aktiivisia nauhoja, kuten esimerkissä 1, nimittäin orgoteiini on silloitettuna itsensä kanssa, ja lisäksi SOD-aktiivinen nauha, joka kulkee BSA:n mukana, jolloin orgoteiini on silloitettuna naudan seerumialbumiiniin.
Geelikromatografia (Bio-Gel A 0,5) osoittaa, että SOD-sktiivisella aineella, joka kulkee BSA:n mukana, on molekyylitilavuus, joka on BSA:n ja katalaasin mole-kyylitilavuuksien välillä (molekyylipaino 100 000 - 200 000), eli se on orgoteiini silloitettuna yhden molekyylin kanssa BSA:a ja orgoteiini silloitettuna kahden molekyylin kanssa BSA:a, ja että glutaarialdehydi-orgoteiinijohdannaisilla, jotka ovat "anodisempia" kuin orgoteiini, on molekyylitilavuus, joka on useita kertoja suurempi kuin luonnon orgoteiinilla, eli ne vastaavat esimerkissä 1 saatuja 57761 silloitettuja orgoteiineja. Eri silloitetut orgoteiinit erotetaan geelikromatografi-sesti yllä kuvatulla tavalla.
Yli 0,5 %in glutaarialdehydipitoisuudet antavat heterogeenisempia tuotteita ja pienemmän kokonais-SOD-aktiivisuuden johtuen todennäköisesti suuremmasta poly-meroitumisasteesta.
Esimerkki 3
Bis-diatsohentsidiinillä silloitettu orgoteiini
Diatsoniumsuolat reagoivat tyrosiini-, histidiini- ja lysiinijäännösten kanssa, joten hifunktionaalista diatsoniumsuolaa voidaan käyttää silloittamaan sivuketjuryhmiä melko umpimähkäisesti.
" Bis-diatsohentsidiini valmistetaan diatsotoimalla hentsidiinihydrokloridia (33 mg) 0,15-m HClrssä (10 ml) 0°C:ssa natriumnitriitillä (25 mg) 15 minuutin _2 ajan. pH nostetaan arvoon 7-8 6-n NaOH:lla ja saadun 10 -liuoksen laimennuksia ^ lisätään nopeasti sekoittaen l*°C:ssa 2,5 mg taan naudan orgoteiinia, liuotettuna 1 mitään pH 7,5-fosfaattipuskuriin (0,025~m).
-U
pH-arvon ollessa 7,5 ja bxs-dxatsobentsidixnxpitoxsuuden ollessa 2 x 10 orgoteiinibentsidiiniliuos muuttui hitaasti punaruskeaksi. Kun tämä seos geeli- 3 . .
suodatetaan käyttäen 35 cm tn Bxo-Gel A 0,5~kolonnia, saadaan sarja protexxnxfrak-
... U
txoxtai molekyylxpaxno vaxhtelee 3 x 10 ista axna geelxn huokostilavuuden määräämään maksimimolekyylipainoon, >5 x 10^. Suurin osa keltaisesta väristä tulee läpi maksimin kohdalla. Elektroforeesi osoittaa elektroforeettisen liikkuvuuden kasvua ja SOD-aktiivisuuden laskua molekyylitilavuuden kasvaessa. Molekyylipainoalueella 3 x 10 olevan proteiinin nauhat (nauhat 1-8) ovat samantapaiset kuin hieman modifioidun luonnon proteiinin nauhat, mutta suuremman molekyylitilavuuden omaavat aineet ovat elektroforeettisesti heterogeenisia. Silloitettu tuote on silloittu-neiden orgoteiinien seos, jotka koostuvat 2 - n. 10:stä orgoteiinimolekyylistä, jolloin ρ,ρ'-aminobifenyyliryhmät muodostavat siltoja.
pH-arvon ollessa korkea (9,2) ja his-diatsobentsidiinipitoisuuden ollessa -1* ylx 2 x 10 -m orgotexxnx saostuu ruskehtavana sakkana. pH-arvon ollessa 7,5 J& -5 " bxs-dxatsobentsxdxxnxpxtoxsuuden 5,5 x 10 -m suurxn osa protexxnxsta saostuu.
Näin ollen bis-diatsobentsidiini polymeroi helposti orgoteiinin, jopa sen molaarisen ylimäärän ollessa pieni (<3). Suuret bis-diatsobentsidiiniylimäärät aiheuttavat kuitenkin saostumista ja SOD-aktiivisuuden menetystä.
Esimerkki ^
Orgoteiini, joka on silloitettu dimetyylisuberimidaattihydrokloridilla Naudan orgoteiini polymeroidaan dimetyylisuberimidaateilla käyttäen samanlaisia olosuhteita kuin Bartholeyns Sf Moore, Science, 186, 1+h5 (197^) käytti vät ri bonukleamiille.
8 57761
Saadun polymeroitumisen määrä vaihtelee aina dimeroitumisesta eteenpäin (geelikromatografinen analyysi). Proteiini- ja puskuripitoisuuden kasvaessa poly-meroitumisaste nousee.
Reaktiotuote on näin ollen silloittuneiden orgoteiinien seos; silloitetut orgoteiinit koostuvat 2 - noin 6 orgoteiinimolekyylistä, joita sillat + + -NH-(NH2=)C-(CH2)g-C(=NH2)-NH- yhdistävät, ja ne voidaan erottaa geelikromatogra-fisesti yllä kuvatulla tavalla.
Naudan orgoteiini (5,5 mg) liuotetaan 9,5 ml:aan pH-arvoltaan 10 olevaa 0,1-m fosfaattipuskuria, lisätään 0,5 mg dimetyylisuberimidaattidihydrokloridia ja sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa; pH pidetään arvossa 9,8-10,0 . 3 0,1-m NaOH:lla. Reaktioseos kaadetaan 35 cm :n Βίο-Gel A 0,5-kolonniin, joka on täytetty 0,1-m NH^OActlla, jonka pH on 8, reaktion päättämiseksi ja proteiinin fraktioimiseksi koon mukaan. Suurin osa proteiiniaineesta eluoituu yhä luonnon orgoteiinin mukana, vaikka elektroforeesi osoittaa SOD-aktiivisten aineiden nauhoja (-U...+3). Loppuosa proteiiniaineesta (n. 1/1» koko proteiinimäärästä) eluoituu korkeampien molekyylipainojen kohdissa; suurin osa tästä on orgoteiinin di-meeriä. Suurimolekyylinen proteiini erottuu epäselvästi elektroforeettisesti nauhojen 1-3 kohdalla.
Esimerkki 5
Orgoteiini, joka on silloitettu dimetyylisuberimidaattidihydrokloridilla Samalla tavoin kuin esimerkissä h 20 mg:n naudan orgoteiinia annetaan reagoida 0,5 mg:n kanssa dimetyyli suberimi daattidihydroklori di a 0,5 ml:ssa 0,5-m Na2HP0^:a, joka on säädetty pH-arvoon 10 0,1-m Na0H:lla. Tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa reaktio päätetään lisäämällä 50 ^il 6-n NH^OAc:a. Geelikromatografia osoittaa, että läsnä on vain vähän polymeroitumatonta orgoteiinia; muodostuneet orgoteiinipolymeerit ovat etupäässä trimeerejä ja tetrameerejä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/611,658 US4009267A (en) | 1975-09-09 | 1975-09-09 | Cross-linked orgotein |
| US61165875 | 1975-09-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762567A FI762567A (fi) | 1977-03-10 |
| FI57761B FI57761B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57761C true FI57761C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=24449918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762567A FI57761C (fi) | 1975-09-09 | 1976-09-07 | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt vattenloesligt injicerbart tvaerbundet orgotein |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4009267A (fi) |
| JP (1) | JPS5233980A (fi) |
| AT (1) | AT349034B (fi) |
| BE (1) | BE845542A (fi) |
| CA (1) | CA1059911A (fi) |
| CS (1) | CS205040B2 (fi) |
| DD (1) | DD128696A5 (fi) |
| DE (1) | DE2637779A1 (fi) |
| DK (1) | DK396476A (fi) |
| FI (1) | FI57761C (fi) |
| FR (1) | FR2323396A1 (fi) |
| GB (1) | GB1514049A (fi) |
| IE (1) | IE43719B1 (fi) |
| IL (1) | IL50288A (fi) |
| NL (1) | NL7609878A (fi) |
| NO (1) | NO763076L (fi) |
| SE (1) | SE7609979L (fi) |
| ZA (1) | ZA765348B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2449885C3 (de) * | 1974-10-21 | 1980-04-30 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von chemisch modifizierten haltbaren Hämoglobinpräparaten sowie das nach diesem Verfahren hergestellte modifizierte Hämoglobinpräparat |
| IL47468A (en) * | 1975-06-12 | 1979-05-31 | Rehovot Res Prod | Process for the cross-linking of proteins using water soluble cross-linking agents |
| CA1146581A (en) * | 1977-12-16 | 1983-05-17 | Pieter A. Verbrugge | Intermediates in the preparation of cyclopropylcarboxylate esters and process for their manufacture |
| US4199502A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-22 | Warner-Lambert Company | Removal of heparin from blood plasma samples using an insoluble protamine reaction product |
| US4473495A (en) * | 1983-07-28 | 1984-09-25 | Northwestern University | Albumin-solubilized hymenoptera venoms for vaccine use |
| US20030069174A1 (en) * | 1997-03-10 | 2003-04-10 | Ludwig Pichler | Use of human alpha1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687927A (en) * | 1971-06-07 | 1972-08-29 | Diagnostic Data Inc | Orgotein isolation process employing single ion exchange resin having both acidic and basic groups |
| US3758682A (en) * | 1972-03-23 | 1973-09-11 | Diagnostics Data Inc | Pharmaceutical compositions comprising orgotein and their use |
| US3813289A (en) * | 1972-07-19 | 1974-05-28 | Diagnostic Data Inc | Orgotein from red blood cells |
| US3925344A (en) * | 1973-04-11 | 1975-12-09 | Community Blood Council | Plasma protein substitute |
-
1975
- 1975-09-09 US US05/611,658 patent/US4009267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-08-17 IL IL50288A patent/IL50288A/xx unknown
- 1976-08-20 FR FR7625355A patent/FR2323396A1/fr active Granted
- 1976-08-21 DE DE19762637779 patent/DE2637779A1/de not_active Ceased
- 1976-08-26 AT AT635976A patent/AT349034B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 BE BE170097A patent/BE845542A/xx unknown
- 1976-09-02 DK DK396476A patent/DK396476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-09-06 NL NL7609878A patent/NL7609878A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-07 DD DD7600194661A patent/DD128696A5/xx unknown
- 1976-09-07 CA CA260,687A patent/CA1059911A/en not_active Expired
- 1976-09-07 FI FI762567A patent/FI57761C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-08 ZA ZA765348A patent/ZA765348B/xx unknown
- 1976-09-08 NO NO763076A patent/NO763076L/no unknown
- 1976-09-08 IE IE2000/76A patent/IE43719B1/en unknown
- 1976-09-09 CS CS765858A patent/CS205040B2/cs unknown
- 1976-09-09 GB GB37430/76A patent/GB1514049A/en not_active Expired
- 1976-09-09 JP JP51108655A patent/JPS5233980A/ja active Pending
- 1976-09-09 SE SE7609979A patent/SE7609979L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2323396B1 (fi) | 1979-09-28 |
| DK396476A (da) | 1977-03-10 |
| BE845542A (fr) | 1977-02-28 |
| FR2323396A1 (fr) | 1977-04-08 |
| NL7609878A (nl) | 1977-03-11 |
| NO763076L (fi) | 1977-03-10 |
| US4009267A (en) | 1977-02-22 |
| JPS5233980A (en) | 1977-03-15 |
| AT349034B (de) | 1979-03-12 |
| SE7609979L (sv) | 1977-03-10 |
| FI57761B (fi) | 1980-06-30 |
| DE2637779A1 (de) | 1977-03-17 |
| CS205040B2 (en) | 1981-04-30 |
| FI762567A (fi) | 1977-03-10 |
| IL50288A (en) | 1979-09-30 |
| IE43719B1 (en) | 1981-05-06 |
| CA1059911A (en) | 1979-08-07 |
| ATA635976A (de) | 1978-08-15 |
| IE43719L (en) | 1977-03-09 |
| DD128696A5 (de) | 1977-12-07 |
| IL50288A0 (en) | 1976-10-31 |
| ZA765348B (en) | 1977-09-28 |
| GB1514049A (en) | 1978-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tian et al. | Specificity in chaperonin-mediated protein folding | |
| US5750725A (en) | Hemoglobin crosslinkers | |
| EP0162332B1 (en) | Preparation containing stabilized polypeptide having gamma-interferon activity | |
| Carter et al. | Testosterone-induced, sulfonamide-resistant carbonic anhydrase isozyme of rat liver is indistinguishable from skeletal muscle carbonic anhydrase III | |
| US20060135753A1 (en) | Modified hemoglobin and methods of making same | |
| MX2011013215A (es) | Composiciones de hemoglobina. | |
| FI57761C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt vattenloesligt injicerbart tvaerbundet orgotein | |
| Tsuyuki et al. | The preparation and physical properties of polypeptidyl proteins1, 2 | |
| PL99599B1 (pl) | Sposob otrzymywania tolerowanej srodzylnie gammaglobuliny | |
| Caccia et al. | PEGylation promotes hemoglobin tetramer dissociation | |
| Kooistra et al. | Endocytes and breakdown of ribonuclease oligomers by sinusoidal rat liver cells in vivo: I. Effect of size | |
| JP2001081103A (ja) | ヒアルロン酸結合薬剤 | |
| Kojima et al. | Conjugation of copper-zinc superoxide dismutase with succinylated gelatin: Pharmacological activity and cell-lubricating function | |
| US6555656B2 (en) | Covalent modification of abnormal prion protein | |
| Klausner et al. | The folding of ovalbumin. Renaturation in vitro versus biosynthesis in vitro | |
| Procter | Coma in burns-The cause traced to dressings | |
| Deshmukh | A comparative study of the crosslinking precursors present in rat skin and tail tendon collagen | |
| RU2176517C2 (ru) | Комплекс природных катионных белков и способ его получения | |
| JPS60226819A (ja) | フイブロネクチン複合体 | |
| EP0314749A1 (en) | HEMOGLOBIN COMPLEXES. | |
| Sela et al. | [50] Reaction with N-carboxy-α-amino acid anhydrides | |
| US20080306245A1 (en) | Method For The Production Of Albumen Conjugates With Non-Steroidal Antirheumatic Drugs (Nsar) | |
| Veronese et al. | Superoxide dismutase modifications for anti-inflammatory therapy | |
| Landaw et al. | Decreased Surface Charge and Increased Destruction of RBC Following Parenteral Administration of Neuraminidase | |
| FI57112C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska epsilon-n-karbamylorgoteiner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DIAGNOSTIC DATA, INC. |