PL127254B1 - Method of obtaining microcrystalline therapeutic suspensions - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zawiesin leczniczych mikrokrystalicznych zawierajacych rózne substancje dzialajace, jak np. kortykosterydy, antybiotyki i inne.W znanym dotychczas sposobie stosuje sie jako dyspergatory tenzydy typu Spanów — estrów sorbitanu z kwasami tluszczowymi, typu Kremoforów—grupa niejonogennych substancji powierzchniowo czynnych o zróznicowanym skladzie chemicznym, typu Tweenów — estrów polioksyetylenosorbitanów z kwasami tluszczowymi. Stosuje sie równiez chlorek benzalkoniowy, tj. chlorek alkilobenzylodwumetyloamoniowy o ogólnym wzorze [C6H5*CH2*N/CH3-R]CL, w którym alkile moga byc rózne od CgHn do C18H37 i inne tensydy. Jako substancje pomocnicze wplywajace na wytworzenie odpowiedniej dlamikrokrystalocznych zawiesin leczniczych struktury osadu uzywa sie kwasny fosforan jedno i dwusodowy, cytrynian potasowy, pirofosforan sodowy, winian potasowy. Zawiesiny otrzymuje sie przez rozproszenie zmikronizowanych substancji czyn¬ nych w uprzednio przygotowanym vehiculum otrzymanym przez rozpuszczenie tensydów i sub¬ stancji wplywajacych na strukture osadu. Zmikronizowana substancje czynna zawiesza sie w vehiculum przez homogenizacje.Dotychczasowy sposób otrzymywania zawiesin mikrokrystalicznych nie dawal pozytywnych wyników. W otrzymywanych zawiesinach wystepowaly takie zjawiska niekorzystne jak przylega¬ nie osadu do scianek naczynia, niemoznosc szybkiego i dostatecznie trwalego restytuowania zawiesiny, tworzenie sie wielkich aglomeratów czasteczek rozproszonych, co w duzym stopniu zalezne jest od wlasciwosci fizyko-chemicznych substancji farmakologicznie czynnych.Celem wynalazku bylo znalezienie sposobu wytwarzania przedmiotowych zawiesin charakte¬ ryzujacych sie trwaloscia fizyko-chemiczna i odpowiednia struktura osadu, który dawalby sie z latwoscia równomiernie i dostatecznie rozpraszac. Mikrokrystaliczne zawiesiny lecznicze w7 odró¬ znieniu od zawiesin technicznych musza wykazywac taka strukture osadu, która uzyskuje sie na drodze kontrolowanej flokulacji ograniczajacej aglomeraty do kilku pojedynczych czastek. Sred¬ nice pojedynczych czastek stalych musza miescic sie w granicach 2-10/im.Cel ten osiagnieto dzieki zastosowaniu jako srodka pomocniczego trójetanoloaminy. Znane jest w literaturze stosowanie trójetanoloaminy jako solubilizatora niektórych substancji, do kory-2 127 254 gowania pH roztworów (opisy patentowe RFN nr nr 1 617 604; 1 227 190; 1 198 485), juko surowca do syntezy niektórych zwiazków o dzialaniu leczniczym. Stosowana jest równiez do wyrobu mydel w przemysle kosmetycznym oraz do otrzymywania preparatów technicznych glównie w przemysle wlókienniczym.Zastosowana w sposobie wedlug wynalazku trójetanoloamina w ilosci 0,2-1% nieoczekiwanie wplywa na utworzenie odpowiedniej, wymaganej struktury osadu o trwalej, luznej strukturze z ograniczona do kilku czastek aglomeracja dajacego sie latwo i dostatecznie trwale równomiernie rozpraszac. Jako srodek dyspergujacy w w/w zawiesinach zastosowano chlorek bezalkoniowy.Trójetanoloamina w zawiesinach wytworzonych sposobem wedlug wynalazku roli srodka dyspe¬ rgujacego nie spelnia.Zawiesiny otrzymuje sie przez rozproszenie zmikronizowanych substancji czynnych w uprzed¬ nio przygotowanym vehiculum. Przygotowanie vehiculum polega na sporzadzeniu roztworu tróje- tanoloaminy przy okreslonym pH i srodka dyspergujacego. Zmikronizowana substancje czynna zawiesza sie w vehiculum przez jednogodzinna homogenizacje lub dwu do czterogodzinne miesza¬ nie mieszadlem o okolo 2000 obr/min. Otrzymane zawiesiny charakteryzuja sie odpowiednia dla mikrokrystalicznych zawiesin leczniczych trwala struktura fizyko-chemiczna osadu, co stwier¬ dzono badaniem mikroskopowym. Czastki rozproszone przez pewien czas tworza w cieczy rozpra¬ szajacej homogenna zawiesine, a z chwila wystepowania sedymentacji po wstrzasnieciu z latwoscia odtwarzaja stan pierwotnej, jednolitej i dostatecznie trwalej dyspersji. Zawiesiny te sa stabilne, co zostalo stwierdzone i przez analize chemiczna i przez analize chromatograficzna preparatów termostatowanych.Korzysci jaki daje sposób wedlug wynalazku to uzyskanie odpowiedniej, trwalej struktury fizyko-chemicznej osadu, wytworzonej na drodze kontrolowanej flokuiacji, ograniczajacej aglo¬ meraty do kilku pojedynczych czastek o srednicy 2-10 /um, co umozliwia wymagana dokladnosc dawkowania leku. Tworzenie sie wiekszych aglomeratów obojetne dla zawiesin technicznych w przypadku mikrokrystalicznych zawiesin leczniczych uniemozliwialoby dokladne dawkowanie leku, zagrazajac zdrowiu, a nawet zyciu chorego, a tym samym dyskwalifikowaloby lek.Przyklad I. 0,5g trójetanoloaminy miesza sie z 80 ml wody redestylowanej i doprowadza sie pH roztworu do wartosci okolo 7 za pomoca 10% kwasu solnego. Nastepnie dodaje sie 0,01 g chlorku benzalkoniowego, 0,2 g alkoholu etylowego 96% i chlorku sodowego do izotonii. Roztwór uzupelnia sie woda redestylowana do 100 ml. W otrzymanym roztworze zawiesza sie przez jedno¬ godzinna homogenizacje 0,5g zmikronizowanego octanu prednizolonu.Przykladu. 0,5g trój etanoloaminy miesza sie z 80 ml wody redestylowanej i doprowadza sicpH roztworu do wartosci okolo 6,5 za pomoca 10% kwasu solnego. Nastepnie dodaje sie 0,44 g siarczanu neomycyny, 0,01 g chlorku benzalkoniowego, 0,2g alkoholu etylowego 96% i chlorku sodowego do izotonii oraz wody redestylowanej do 100ml. W otrzymanym roztworze zawiesza sie przez 1 godzinna homogenizacje 0,1 g zmikronizowanego octanu 9 a-fluorohydrokortyzonu oraz 0,003 g zmikronizowanej gramicydyny.Preparaty otrzymane (przyklad I i II), badane po 3 latach przechowywania w temperaturze pokojowej oraz po 1,5 roku w temperaturze 37°C wykazywaly stabilnosc substancji czynnych oraz odpowiednia strukture osadu umozliwiajaca natychmiastowe restytuowanie zawiesiny. W bada¬ niach mikroskopowych nie stwierdzono obecnosci wiekszych aglomeratów czastek rozproszonych.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania mikrokrystalicznych zawiesin leczniczych przez rozproszenie zmikroni¬ zowanych substancji czynnych za pomoca homogenizacji w vehiculum o okreslonym pH, przygo¬ towanym przez rozpuszczenie chlorku alkilobenzylodwumetyloamoniowego i substancji wplywajacych na strukture osadu, znamienny tym, ze jako substancje wplywajaca na strukture osadu stosuje sie trójetanoloaminc w ilosci 0,2-1%.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania mikrokrystalicznych zawiesin leczniczych przez rozproszenie zmikroni¬ zowanych substancji czynnych za pomoca homogenizacji w vehiculum o okreslonym pH, przygo¬ towanym przez rozpuszczenie chlorku alkilobenzylodwumetyloamoniowego i substancji wplywajacych na strukture osadu, znamienny tym, ze jako substancje wplywajaca na strukture osadu stosuje sie trójetanoloaminc w ilosci 0,2-1%. Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL