PL126462B2 - Method for producing 3,4,5-trimethoxybenzoic aldehyde - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowe¬ go z p-nitrotoluenu.Aldehyd 3,4,5-trójmetoksybenzoesowy jest cennym pólproduktem chemicznym stosowanym miedzy innymi do syntezy trimetoprimu — skladnika sulfonamidowych preparatów farmaceuty¬ cznych np. biseptolu.Znane sposoby otrzymywania 3,4,5-trójmetoksybenzaldehydu polegaja na wykorzystaniu kwasu galusowego jako surowca wyjsciowego, na jego metylowaniu oraz przeksztalceniu grupy karboksylowej na aldehydowa (Kalb, Gross, Ber. 59, 735, 1926, Spath, Monatsch, Chem. 40, 129, 1919, D. Wagner, H. Gurien, Ann. N.Y.Acad. Soc, 1970, 172, 186-9). Znany jest równiez sposób wytwarzania aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego z waniliny na drodze bromowania, hydro¬ lizy i metylowania (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 855 306).Glówna wada pierwszej z metodjest trudnosc z uzyskaniem kwasu galusowego, jako ze jest to surowiec naturalny wytwarzany z taniny chinskiej. W drugim przypadku natomiast wanilina,jako bardzo zaawansowany produkt, dorównuje lub nawet przewyzsza wartoscia aldehyd 3,4,5- trójmetoksybenzoesowy, trudno wiec stosowac ja do wytwarzania tego produktu.W sposobie wedlug wynalazku wyjsciowym surowcem jest p-nitrotoluen, tani pólprodukt chemiczny.Sposób wedlug wynalazku polega na piecioetapowym przejsciu od p-nitrotoluenu poprzez p-aminobenzaldehyd, p-hydroksybenzaldehyd, 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzaldehyd, 3,4,5- trójhydroksybenzaldehyd do aldehydu, 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego (schemat reakcji).Wedlug wynalazku p-nitrotoluen poddaje sie reakcji redoksydacji wielosiarczkiem sodu w alkalicznym srodowisku wodno-alkoholowym z dodatkiem p-toluidyny stosowanej w ilosci 0,3 -5- 0,8 mola na 1 mol p-nitrotoluenu. W drugim etapie uprzednio otrzymany aldehyd p- aminobenzoesowy dwuazuje sie w srodowisku kwasu siarkowego i nastepnie hydrolizuje sie w roztworze hydrolitycznym o skladzie na 1 mol p-aminobenzaldehydu: 3-M5g aldehydu p- hydroksybenzoesowego, 80 -s- 200 g kwasu siarkowego, 150 -r 350 g wody oraz 15 -MO g mocznika i/lub karbaminianu amonu w celu otrzymania p-hydroksybenzaldehydu. Trzeci etap polega na bromowaniu 0,8-r 2,4% roztworu p-hydroksybenzaldehydu w wodnym roztworze kwasu2 126 462 bromowodorowego o stezeniu 3 -5- 15% w temperaturze 5 -5-35°C, przy czym stosuje sie 2,03 -5- 2,12 mola bromu na 1 mol aldehydu p-hydroksybenzoesowego. W czwartym etapie uprzednio otrzy¬ many aldehyd 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzoesowy o stezeniu 1-5-7% ogrzewa sie z 8-i-20 molami wodorotlenku sodu i/lub potasu w obecnosci pylu miedzi i/lub bromku miedzi w ilosci 1,2-5-15 g na 1 mol aldehydu. Otrzymany aldehyd 3,4,5-trójhydroksybenzoesowy w piatym etapie poddaje sie metylowaniu za pomoca siarczanu dwumetylu w heterogenicznym srodowisku jednego z wymienionych rozpuszczalników organicznych: dioksan, aceton, toluen, keton metylo- woetylowy lub dowolnej ich mieszaniny, z dodatkiem drobno sproszkowanego weglanu sodu i/lub potasu, przy czym stosunki molowe przypadajace na 1 mol aldehydu 3,4,5-trójhydroksybenzoeso- wego wynosza: 3,3-5- 3,9 mola siarczanu dwumetylu, 1,75 -5- 2,25 mola weglanu sodu i/lub potasu, a stezenie aldehydu w roztworze rozpuszczalnika organicznego wynosi 3-5-8%. W piatym etapie produktem koncowym jest 3,4,5-trójmetoksybenzaldehyd.W sposobie otrzymywania aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego wedlug wynalazku stalo sie mozliwe uzyskanie produktu koncowego o okreslonej normami czystosci i z wysoka wydajnos¬ cia. Dzieki wprowadzonym modyfikacjom stanu techniki udalo sie opracowac metode o wlasci¬ wym poziomie technologicznosci. W pierwszym etapie zastosowanie p-toluidyny jako celowo wprowadzonego dodatku do mieszaniny reakcyjnej zwieksza wydajnosc wytwarzania aldehydu p-aminobenzoesowego i zapobiega powstawaniu pewnych produktów ubocznych, które w kolej¬ nych etapach sa szkodliwe. W drugim etapie dobór skladu roztworu hydrolitycznego umozliwia uzyskanie aldehydu p-hydroksybenzoesowego o wydajnosci powyzej 90%, pozbawionego zanie¬ czyszczen szkodzacych wydajnosci i jakosci produktów otrzymywanych w dalszych etapach. W trzecim etapie zastosowanie wodnego roztworu kwasu bromowodorowegojako srodowiska reak¬ cji bromowaniajest niezbedne dla otrzymania 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzaldehydu o czystosci nie nizszej niz 95%. W czwartym etapie dobór skladu mieszaniny reakcyjnej umozliwia szybka wymiane atomów bromu na grupy hydroksylowe przy maksymalnym ograniczeniu w tym trudnym procesie powstawania niepozadanych polikondensatów, polimerów oraz smól, co jest najwieksza przeszkoda w prowdzeniu tej reakcji. Sposób umozliwia uzyskanie aldehydu z wydajnoscia 45-5- 68%. W piatym etapie zastosowanie podczas reakcji metylowania wyzej wymienionych warunków, umozliwilo otrzymanie aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego z wydajnoscia 60-5-73% o czy¬ stosci zgodnej z wymogami stawianymi temu pólproduktowi w przemysle farmaceutycznym, tojest powyzej 85%.Proces otrzymywania 3,4,5-trójmetoksybenzaldehydu z p-nitrotoluenu sklada sie z pieciu etapów, z których kazdy zawiera niezalezne nowosci techniczne i dlatego w przykladzie przedsta¬ wiono oddzielnie kazdy z etapów.Przyklad. a) Otrzymywanie aldehydu p-aminobenzoesowego.W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 4 dm3 zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr, umieszczono 82,2 g siarczku sodu, 74 g wodorotlenku sodu, 41,1 g krystalicznej siarki, 1650 cm3 wody i po rozpuszczeniu dodano roztwór 137 g (lmol) p-nitrotoluenu oraz 30 g p-toluidyny w 850 cm3 alkoholu etylowego, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dwie godziny.Nastepnie przez destylacje z para wodna oddzielono wodno-alkoholowy roztwór p-toluidyny o objetosci 2100 cm3. Z pozostalosci podestylacyjnej po oziebieniu do temperatury +5°C odsaczono pomaranczowy krystaliczny osad aldehydu p-aminobenzoesowego, który nastepnie przemyto 250 cm3 wody z lodem i przeznaczono do drugiego etapu. W przeliczeniu na suchy produkt uzyskano 71,5 g p-aminobenzaldehydu, czyli 59% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia wynosila 70-5-72°C. b) Otrzymywanie aldehydu p-hydroksybenzoesowego. 121 g (1 mol) aldehydu p-aminobenzoesowego dozowano do 600 cm3 6N kwasu siarkowego ozie¬ bionego do temperatury 0°C i umieszczonego w kolbie o pojemnosci 2dm3 chlodzonej na lazni lodowej. Po zakonczeniu dozowania do mieszaniny reakcyjnej wkraplano roztwór 79 g azotynu sodu rozpuszczonego w 170 cm3 wody, utrzymujac temperature 0 -5- 5°C przy intensywnym miesza¬ niu. Reakcje prowadzono jeszcze przez jedna godzine od zakonczenia wkraplania, przy czym stwierdzono granatowy kolor papierka jodoskrobiowego. Po zakonczeniu reakcji glównej dodano 20 g 50% roztworu mocznika. Nastepnie mieszanine reakcyjna stopniowo wkraplano do stale126 462 3 wrzacego roztworu hydrolitycznego o skladzie: 5g aldehydu p-hydroksybenzoesowego, 100 g kwasu siarkowego, 185 cm3 wody oraz 20g mocznika, znajdujacego sie w kolbie o pojemnosci 2dm3 zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna. Po wprowadzeniu calej ilosci roztworu soli dwuazoniowej aldehydu p-aminobenzoesowego ciecz ogrzewano jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym oziebiono ja do temperatury +5°C. Kremowe krysztaly p-hydroksybenzaldehydu saczono, przemyto 250 cm3 wody z lodem i przeznaczono do kolejnego etapu. W przeliczeniu na suchy produkt otrzymano Ulg aldehydu p-hydroksybenzoesowego, czyli z wydajnoscia 91%. Tempera¬ tura topnienia wynosila 112-5- 116°C. c) Otrzymywanie 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzaldehydu. 30,5 g (0,25 mola) aldehydu p-hydroksybenzoesowego rozpuszczono w 2dm3 5% roztworu kwasu bromowodorowego umieszczonego w kolbie reakcyjnej o pojemnosci 3dm3, po czym wkraplano pod powierzchnie intensywnie mieszanego roztworu 27 cm3 bromu, utrzymujac temperature 3 -5- 35°C. W trakcie wkraplania wytracil sie bialo-bezowy serowaty osad aldehydu 3,5-dwubromo-4- hydroksybenzoesowego, który saczono, przemywajac nastepnie woda do odczynu objetnego i przeznaczono do czwartego etapu. W przeliczeniu na suchy produkt uzyskano 67 g aldehydu 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzoesowego, czyli wydajnosc 95%. Temperaturatopnienia wynosila 176-5-180°C. d) Otrzymywanie 3,4,5-trójhydroksybenzaldehydu. 90 g (0,25 mola) aldehydu 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzoesowego, 140 g wodorotlenku sodu, 0,5 g pylu miedziowego oraz 1300 cm3 wody umieszczono w kolbie reakcyjnej (2dm3) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu czterech godzin, to znaczy do chwili, gdy oznaczona w roztworze zawartosc jonów bromkowych wskazala na calkowite przereagowanie. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH = 2 i przesaczono. Przesacz poddano ekstrakcji benzenem dodajac ekstrahent w trzech por¬ cjach. Z polaczonych organicznych ekstraktów oddestylowano rozpuszczalnik, a uzyskany pro¬ dukt przeznaczono do kolejnego etapu. Otrzymano 21 g 3,4,5-trójhydroksybenzaldehydu. e) Otrzymywanie 3,4,5-trójmetoksybenzaldehydu. 38,5 g (0,25 mola) aldehydu 3,4,5-trójhydroksybenzoesowego, 125 g siarczanu dwumetylu, 52 g weglanu sodu oraz 750 cm3 acetonu umieszczono w kolbie reakcyjnej o pojemnosci 2dm3 i przy intensywnym mieszaniu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 8 godzin. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ochlodzono, odsaczono osad i z przesaczu oddestylowano aceton do objetosci 150 cm3. Pozostaly roztwór przesaczono i oddestylowano calkowicie aceton otrzymujac 34,5 g 3,4,5-trójmetoksybenzaldehydu z wydajnoscia 70,5%. Temperaturatopnienia wynosila 73 -5- 75°C.Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego, znamienny tym, ze p- nitrotoluen poddaje sie reakcji redoksydacji w obecnosci p-toluidyny stosowanej w ilosci 0,3-5-0,8 mola na 1 mol p-nitrotoluenu, a otrzymany aldehyd p-aminobenzoesowy dwuazuje sie i nastepnie hydrolizuje w roztworze hydrolitycznym o skladzie 3 -5-15 g aldehydu p-hydroksybenzoesowego, 80-5- 200 g kwasu siarkowego, 150-5-350 g wody oraz 15-5-40g mocznika i/lub karbaminianu amonu na 1 mol aldehydu, po czym na wytworzony 0,8-5-2,4% roztwór, zawierajacy p- hydroksybenzaldehyd w3t 15% roztworze kwasu bromowodorowego dziala sie bromem w ilosci 2,03 -r 2,12 mola na 1 mol aldehydu p-hydroksybenzoesowego w temperaturze 5 -5- °C, a otrzymany aldehyd 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzoesowy w stezeniu 1 -5-7% ogrzewa sie z 8-5-20 molami wodorotlenku sodu i/lub potasu oraz z 1,2-5-15 g pylu miedziowego i/lub bromku miedzi na lmol aldehydu, po czym otrzymany aldehyd 3,4,5-trójhydroksybenzoesowy w postaci 3-5-8% roztworu w acetonie badz w dioksanie, toluenie lub ketonie metyloetylowym lub tez w mieszaninie tych rozpuszczalników, ogrzewa sie z 3,3-5-3,9 mola siarczanu dwumetylu oraz z 1,75-5-2,25 mola weglanu sodu i/lub potasu w przeliczeniu na 1 mol aldehydu.126 462 CHO CHO CHO CHO E Br ^Y Br0H T OHOCMaj 0CH3 OH OH OH 0CH3 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 Cena 100 zl PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe

1. Sposób wytwarzania aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego, znamienny tym, ze p- nitrotoluen poddaje sie reakcji redoksydacji w obecnosci p-toluidyny stosowanej w ilosci 0,3-5-0,8 mola na 1 mol p-nitrotoluenu, a otrzymany aldehyd p-aminobenzoesowy dwuazuje sie i nastepnie hydrolizuje w roztworze hydrolitycznym o skladzie 3 -5-15 g aldehydu p-hydroksybenzoesowego, 80-5- 200 g kwasu siarkowego, 150-5-350 g wody oraz 15-5-40g mocznika i/lub karbaminianu amonu na 1 mol aldehydu, po czym na wytworzony 0,8-5-2,4% roztwór, zawierajacy p- hydroksybenzaldehyd w3t 15% roztworze kwasu bromowodorowego dziala sie bromem w ilosci 2,03 -r 2,12 mola na 1 mol aldehydu p-hydroksybenzoesowego w temperaturze 5 -5- °C, a otrzymany aldehyd 3,5-dwubromo-4-hydroksybenzoesowy w stezeniu 1 -5-7% ogrzewa sie z 8-5-20 molami wodorotlenku sodu i/lub potasu oraz z 1,2-5-15 g pylu miedziowego i/lub bromku miedzi na lmol aldehydu, po czym otrzymany aldehyd 3,4,5-trójhydroksybenzoesowy w postaci 3-5-8% roztworu w acetonie badz w dioksanie, toluenie lub ketonie metyloetylowym lub tez w mieszaninie tych rozpuszczalników, ogrzewa sie z 3,3-5-3,9 mola siarczanu dwumetylu oraz z 1,75-5-2,25 mola weglanu sodu i/lub potasu w przeliczeniu na 1 mol aldehydu.126 462 CHO CHO CHO CHO E Br ^Y Br0H T OHOCMaj 0CH3 OH OH OH 0CH3 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 Cena 100 zl PL