Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych pochodnych kwasu heksenokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R oznacza grupe tetrahydropiranyloksylowa-2, a Q oznacza grupe -COOH lub -CONHSO2CH3, ich antypod optycznych oraz ich mieszanin racemicznych.Zwiazki te stosuje sie do wytwarzania pewnych analogów prostaglandyny o cennym dzialaniu leczniczym.Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R i Q maja wyzej podane znaczenie, jego antypody optycznej lub ich mieszaniny racemicznej, polega wedlug wynalazku na tym, ze optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R i Q maja wyzej podane znaczenie, jego antypode optyczna lub ich mieszanine racemiczna poddaje sie reakcji z chlorkiem rteciowym, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 25° do 80°C, az do zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji.Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci weglanu metalu ziem alkalicznych.Jako weglan metalu ziem alkalicznych korzystnie stosuje sie weglan wapniowy.Pewne zwiazki o wzorze 1 sa nowe, np. zwiazki w których Q oznacza grupe -CONHSO2R3, a inne nie sa nowe, np. zwiazku, w których R1 oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe -COOH.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie nowym sposobem, w którym stosuje sie nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 2.Optycznie czynne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R i Q maja wyzej podane znaczenie, ich antypody optyczne lub ich mieszaniny racemiczne, wytwarza sie w ten sposób, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze 3, w którym R i m maja wyzej podane znaczenie, jego antypode optyczna lub ich mieszanine racemiczna, poddaje sie reakcji z ylidem zwiazku o wzorze 4, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od -30° do 80°C, az do zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji.Wynalazek oraz jego zastosowanie zostanie teraz opisany bardziej szczególowo w oparciu o schemat ilustrujacy procesy wytwarzania nowych zwiazków7 o wzorach 1,3 i 5. Symbole R i Q maja wyzej okreslone znaczenie.2 125355 Zwiazek wyjsciowy o wzorze 6 wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 5 przez rakcje z odpowiednim ylidem. Pozadany reagent ylidowy uzyskuje sie z odpowiedniej soli fosfoniowej rozpuszczonej w dwumetylosulfotlenku przez dodanie do tego roztworu metylosulfonylometylidu sodowego w dwumetylosulfotlenku, w stosunku molowym anionu do soli jak 2: 1. Nastepnie, do tak przygoto¬ wanego roztworu ylidu dodaje sie laktol o wzorze 5, rozpuszczony w metylosulfotlenku, i roztwór reakcyjny miesza sie do chwili calkowitego zakonczenia reakcji. Czas rakcji bedzie uzalezniony od rodzaju soli fosfoniowej. Przecietny czas trwania reakcji wynosi 1-16 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody, a produkt reakcji wyodrebnia sie jedna ze znanych metod. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od -30° do 80°C. Czesto reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej. Rodzaj soli fosfoniowej jest uzalezniony od struktury zadanego produktu koncowego.Jezeli Q oznacza grupe COOH, jako sól stosuje sie kwas 4-trójfenylofosfoniobutanokarboksy- lowy-1. Gdy Q oznacza grupe N-metanosulfonyloaminokarbonylowa, jako sól stosuje sie bromek (4-metanosulfonylo-aminokarbonylo-n-butylo) -trójfenylofosfoniowy.Odpowiedni dobór solijest sprawa oczywista dla specjalistów, podobnie jak i sposób otrzymywania takiej soli.Zwiazki o wzorach 7 i 9 wytwarza sie ze zwiazków o wzorach 6 i 8, jak pokazano na schemacie, przez usuniecie hemitioacetalowej grupy zabezpieczajacej. Osiaga sie to droga reakcji roztworu hemitioacetalu w obojatnym rozpuszczalniku, na przyklad w mieszaninie acetonitrylu i wody (4: 1), z chlorkiem rteciowym, w temperaturze od 25°C do 80°C, az do zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji. Czas reakcji zalezy od uzytych substratów, ale na ogól wynosi 0,5-2 godzin.Najlepsza wydajnosc uzyskuje sie prowadzacy reakcje w obecnosci weglanu metalu ziem alkali¬ cznych, szczególnie weglanu wapniowego, korzystnie w stosunku molowym CaC03 do zwiazku o wzorze 6 lub 8 jak 6:1.Hemitioacetal o wzorze 8 otrzymuje sie ze zwiazku 6 przez acylowanie, najczesciej stosujac odpowiedni bezwodnik kwasowy w obecnosci pirydyny, chociaz mozna stosowac inne uklady acylujace, takie jak chlorki kwasowe lub ketony.Wszystkie wzory strukturalne przedstawiaja zwiazek optycznie czynny, jego antypode opty¬ czna lub mieszanine racemiczna obu odmian.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklady I-III dotycza wytwarzania substratów, a przyklady IV-Vdotycza wytwarzania produktów. Temperaturepodano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas 6-[2/J-(2-tioksalanylo)-3a- (tetrahydropiranyloksy-2) -5a-hydroksycy- klopentylo-la] -cis-hekseno-4-karboksylowy-l (wzór 6).Do roztworu 23,045 g (52,0 moli) kwasu 4-trójfenylofosfoniobutanokarboksylowego-l w 46 ml dwumetylosulfotlenku wkrapla sie okolo 2 N roztwór 49,3 ml (96,8 moli) metylosulfinylome- tylidu sodowego w dwumetylosulfotlenku. Do otrzymanego roztworu o czerwonej barwie dodaje sie w ciagu 1 godziny roztwór 6,6g (20,8 moli) 7-hemiacetalu 2-[2/?-(2-tioksalanylo)- 3a- (tetrahydropiranyloksy-2)- 5a-hydroksycyklopentylo-la] -acetaldehydu w 63 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku. Po dodatkowym, pólgodzinnym mieszaniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 600 ml mieszaniny wody z lodem. Zasadowy roztwór wodny ekstrahuje sie dwukrotnie 300 ml mieszaniny octanu etylu i eteru w stosunku 2:1. Oziebiona warstwe wodna pokrywa sie octanem etylu i zakwasza do pH okolo 310% kwasem chlorowodorowym. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 200 ml octanu etylu, a polaczone ekstrakty organiczne przemywa kolejno woda i solanka. Warstwe organiczna osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza, otrzymujac 20 g oleju o zóltej barwie. Dodajac 150 ml mieszaniny octanu etylu i eteru wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa eterem, a przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 10,2 g (120%) surowego zwiazku tytulowego, który mozna bezposrednio stosowac w etapie wytwarzania produktu o wzorze 7.IR (CHCI3) 3400 cm"1 (zwiazana grupa hydroksylowa) i pasmo absorbcji pomiedzy 2400-2800cm"1 dla grupy karboksylowej.Przykladu. N-metanosulfonylo-6- [2/J-(l,3-oksatialanylo-2)- 3a- (tetrahydropiranylo¬ ksy-2)- 5cr-hydroksycyklopentylo-la] -cis-hekseno-4-karbonamid-l (wzór 6).Do roztworu 27,0 g (52,0 mmoli) bromku(4-metanosulfonyloaminokarbonylo-n-butylo) trój- fenylofosfoniowego w 46 ml dwumetylosulfotlenku wkrapla sie 49,3 ml (98,6 moli) 2,0 M roztworu125355 3 metylosulfonylometylidu sodowego w dwumetylosulfotlenku. Do otrzymanego roztworu o czer¬ wonym zabarwieniu dodaje sie w ciajgu 15 minut roztwór 6,6 g (20,8 moli) y-hemiacetalu 2-[3a- (tetrahydropiranyloksy-2)- 5a-hydroksy-2)3-(2-tioksalanylo) -cyklopentylo-lo:]-acetaldehydu w 63 ml dwumetylosulfotlenku. Po dwugodzinnym mieszaniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 600 ml wody z lodem. Zima warstwe wodna pokrywa sie octanem etylu i zakwasza do pH okolo 310% kwasem chlorowodorowym. Zakwaszona warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 200 m! octanu etylu, a polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie woda, a nastepnie solanka. Po osuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezeniu, uzyskuje sie surowy produkt, który rozciera sie z eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie N- metanosulfonylo-6- [2/3-( l ,3-oksatialanylo-2) -3a-(tetrahydropiranyloksy-2) -5a-hydroksycyklo- pentylo-la] -cis-hekseno-4-karbonamid-l.IR (CHC13) 1720 cm"1 (sulfonamid).Przykladni. N-metanosulfonylo- 6-[2/J- (l,3-oksatialanylo-2-)3a- (tetrahydropiranylo- ksy-2)-5a- acetoksycyklopentylo-la] -cis-hekseno-4-karbonamid-l (wzór 8).Mieszanine 1,69 g (3,54 mmoli) surowego hydroksyzwiazku o wzorze 6, otrzymanego w przykladzie II, 5,0 ml pirydyny i 0,368 ml (3,89 mmoli) bezwodnika octowego miesza sie w tempera¬ turze 50°C, w atmosferze azotu, przez noc. Nastepnie mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej i rozciencza 75 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie woda a nastepnie 3-krotnie przemywa sie nasyconym roztworem siarczanu miedziowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zateza, uzyskujac pozadany N-metynosulfonylo -6-[2/J-(l,3-oksatialanylo-2) -3o- (tetrahydropiranyloksy-2) -5a-acetoksycyklopentylo-1 a] -cis-hekseno-4-karbonamid-1.IR(CHC13) 1740 cm"1 (octan, karbonyl) 1725 cm"1 (sulfonamid).Przyklad IV. Kwas 6-[2/Wbrmylo-3a-(tetrahydropiranyloksy-2) -5a-hydroksycyklopen- tylo-la] -cis-hekseno-4-karboksylowy-l (wzór 7).Do roztworu 2,0g (0,005 mola) kwasu 6-[2/H2-tioksalanylo)-3a-(tetrahydropiranyloksy-2)- 5a-hydroksycyklopentylo-la] -cis-hekseno-4-karboksylowego-l w 85 ml mieszaniny acetonitrylu i wody (4:1) dodaje sie stopniowo 2,87g (0,029 mola) bezwodnego weglanu wapniowego i 5,4g (0,020 mola) chlorku rteciowego. Mieszanine ogrzewa sie do 50°C mieszajac w atmosferze azotu w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine saczy sie przez celit i przemywa 250 ml eteru. Polaczone przesacze miesza sie i traktuje 3 ml 1N kwasu chlorowodorowego. Warstwe eterowa oddziela sie i przemywa 3-krotnie 15 ml solanki. Roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujec 1,7 g (100%) produktu w postaci oleju.IR (czysta substancja) 1725 cm"1 (aldehyd, karbonyl).Przyklad V. N-metanosulfonylo-6- [2/J-formylo-3a-(tetrahydropiranyloksy-2)- 5a-aceto- ksycyklopentylo-la] -cis hekseno-4-karbonamid-l (wzór 9).Do roztworu 2,9 g (5,0 mmoli) hemitioacetalu o wzorze 8, otrzymanego w przykladzie III, w 85 ml mieszaniny acetonitrylu i wody (4:1) dodaje sie kolejno 2,87 g (0,029 mmola) bezwodnego weglanu wapniowego i 5,4 g (0,020 mmola) chlorku rteciowego. Roztwór miesza sie i ogrzewa do temperatury 50°C, w atmosferze azotu, wciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine saczy sie przezcelit i przymywa 250 ml eteru. Polaczone przesacze miesza sie i traktuje 3 ml N kwasu chlorowodoro¬ wego. Warstwe eterowa oddziela sie i trzykrotnie przemywa 15 ml solanki. Po osuszeniu nad bezwodnyna siarczanem sodowym i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie poza¬ dany N-metanosulfonylo-6- [2/?-formylo-3a-(tetrahydropiranyloksy-2) -5<*-acetoksycyklopenty- lo-la] -cis-hekseno-karbonamid-1.IR (CHCb) 1740cm"1 (octan, karbonyl) 1725-1720cm"1 (aldehyd, karbonyl) i sulfonamid.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych pochodnych kwasu heksenokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R oznacza grupe tetrahydropiranyloksylowa-2, a^| oznacza grupe -COOH lub CONHSO2CH3, ich antypod opty-4 125 355 l cznych lub ich mieszanin racemicznych, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazejk o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R i Q maja wyzej podane znaczenie, jego antypode optyczna lub ich mieszanine racemiczna, poddaje se reakcji z chlorkiem rteciowym w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 25° do 80°C, do zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci weglanu metalu ziem alkalicznych. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako weglan metalu ziem alkalicznych stosuje sie weglan wapniowy.CHO R °-(CH,)2 Q Uzor 2 R 0-(CH2)2 0a~ BrG ®, P-(CHJ 2'4 -Q Nzór 4 Uzor 3125355 R OCH Wzór 7 R Schemal PL PL PL PL PL PL PL PL