Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych optycznie czynnych pochodnych kwa¬ su heksenokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, ich antypodów optycznych lub ich mieszanin ra- cemicznych, gdzie R oznacza grupe tetrahydropi- ranyloksylowa-2, a Q oznacza grupe —C/=0/ /NHSOiCHa lub C/=0/OH.Zwiazki te stosuje sie do wytwarzania innych pochodnych kwasu heksenokarboksylowego, z któ¬ rych wytwarza sie pewne analogi prostaglandyny.Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiazku o ogólnym wzorze 1, jego antypody optycznej lub ich mieszaniny racemicznej, gdzie R i Q maja wy¬ zej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, jego antypod optyczny lub ich mieszanine ra- cemiczna, poddaje sie reakcji z ylidem zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Q ma wyzej poda¬ ne znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze od —30° do 80°C.Zwiazki wytworzone nowym sposobem wedlug wynalazku sa przydatne w nowym procesie wy¬ twarzania optycznie czynnych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 4, ich antypodów optycznych lub ich mieszanin racemicznych, gdzie R i Q maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku zostanie teraz opisa¬ ny bardziej szczególowo w oparciu o schemat ilu¬ strujacy procesy wytwarzania nowych zwiazków o wzorach 9 i 10. Schemat ten przedstawia etapy prowadzace do otrzymania hemitioacetalu o wzo¬ rze 10, czyli zwiazku o wzorze 1. Symbole R i Q maja wyzej okreslone znaczenie. 5 Zwiazek wyjsciowy, laktol o wzorze 9, otrzy¬ muje sie przez redukcje laktonu o wzorze 8 wo¬ dorkiem dwuizobutylowym. Redukcja ta latwo za¬ chodzi przez kontaktowanie laktonu o wzorze 8, w suchym toluenie, w niskiej temperaturze, za- 10 zwyczaj —75°C, z 20f/«i roztworem wodorku dwu- izobutyloglinowego w heksanie. Jesli redukcja nie posuwa sie zbyt daleko, reakcje mozna prowadzic w wyzszej temperaturze. Do ochlodzonej wstep¬ nie mieszaniny laktonu o wzorze 8 w toluenie do- 15 daje sie wodorek dwuizobutyloglinowy, w ciagu okolo 20—30 minut.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 mi¬ nut a nastepnie wkrapla sie metanol. Rozpusz¬ czalniki odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie- 20 niem, a produkt wyodrebnia sie. Produkt mozna oczyscic na kolumnie chromatograficznej wypel¬ nionej zelem krzemionkowym.Lakton o wzorze 8 otrzymuje sie z laktonu o wzorze 7 przez zabezpieczenie jego grupy hydro- 25 ksylowej odpowiednia kwasowa labilna grupa ochronna. Taka grupa ochronna jest zazwyczaj grupa tetrahydropiranyloksylowa-2 lub dwumety- lo-III-rzed.-butylosililoksylowa. Odpowiednia jest kazda dostatecznie labilna grupa kwasowa, jednak 30 zazwyczaj jest to grupa tetrahydropiranylowa, któ- 124 266124 266 ra mozna wlaczyc do czasteczki dzialajac dihydro- piranem w obecnosci kwasowego katalizatora w bezwodnym srodowisku. Lakton o wzorze 7 zazwy¬ czaj miesza sie ze swiezo przedestylowanym di- hydropiranem w suchym chlorku metylenu, w tem¬ peraturze 0 do 5°C i w obecnosci katalizatora kwasowego takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.Mozna stosowac równiez inne bezwodne katali¬ zatory kwasowe. Mieszanine reakcyjna miesza sie do chwili calkowitego zakonczenia reakcji, zazwy¬ czaj w okresie jednej do dwóch godzin, w tempe¬ raturze 0°C, a nastepnie wyodrebnia sie produkt ^reakcji. Lakton t) wzorze 7 otrzymuje sie z estru p-dwufenylowego! o wzorze 6 przez kontaktowanie estru p-dwufenylowego z heterogeniczna mieszani¬ na bezwodnego weglanu potasowego i bezwodnego metanolu. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu okolo 24 godzin.Ester p-dwufenylowy o wzorze 6 otrzymuje sie ze znanego aldehydu o wzorze 5, dzialajac na ten aldehyd 2-merkaptoetanolem w chlorku metylenu, w niskiej temperaturze, zazwyczaj 0°C, w atmo¬ sferze azotu i w obecnosci katalizatora stanowia¬ cego kwas Lewisa, np. eterowego kompleksu trój- fluorku boru.Czas trwania reakcji wynosi okolo 10—30 minut.Otrzymany roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu dalszych dwóch go^ dzin. Otrzymany produkt wyodrebnia sie. Inna do¬ godna grupe hemitioacetalowa zabezpieczajaca grupe aldehydowa mozna utworzyc przez zastapie¬ nie 2-merkaptoetanolu w powyzszym procesie, 3- -merkaptopropanolem. W takim przypadku grupa ochronna jest 6-cio czlonowym hemitioacetalem, a nie jak pokazano we wzorze 6, 5-cio czlono¬ wym.. Stosowany w procesie wytwarzania hemitioace- talu o wzorze 10, pozadany reagent ylidowy otrzy¬ muje sie z odpowiedniej soli fosfoniowej rozpusz¬ czonej w dwumetylosulfotlenku przez dodanie do tego roztworu,. roztworu metylosulfonylornetylidu sodowego w dwumetylosulfotlenku, w stosunku molowym anionu do soli jak 2:1.Nastepnie, do tak przygotowanego roztworu yli- du dodaje sie laktol o wzorze 9, rozpuszczony w metylosulfotlenku, i roztwór reakcyjny miesza sie do chwili calkowitego zakonczenia Teakcji. Czas reakcji bedzie uzalezniony od rodzaju soli fosfo¬ niowej. Przecietny czas trwania reakcji wynosi 1—16 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody, a produkt reakcji wyodrebnia sie jedna ze znanych metod. Reakcje mozna prowadzic w tem¬ peraturze od —30°C do 80°C. Czesto reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej.Rodzaj soli fosfoniowej jest uzalezniony od stru¬ ktury zadanego produktu koncowego. Jezeli Q oznacza grupe COCH, jako sól stosuje sie kwas 4-trójfenylofosfoniobutanokarboksylowy-ll. Gdy Q oznacza grupe N-metanosulfonyloaminokarboksylo- wa, jako sól stosuje sie bromek /4-metanósulfony- loaminokarbonylo-n-butylo/-trójfenylofosfoniowy.Odpowiedni dobór soli jest sprawa oczywista dla specjalistów, podobnie jak i sposób otrzymywania takiej soli.Wszystkie wzory strukturalne przedstawiaja zwiazek optycznie czynny, jako antypod optyczny lub. mieszanine racemiczna obu odmian.W opisanych powyzej kolejnych reakcjach moz- s na w poszczególnych etapach stosowac rózne gru¬ py ochronne. Do zabezpieczania alkoholi mozna wykorzystac grupy dihydropirahyloksylowe lub grupy dwumetylo-III-rzed.-butylosililoksylowe, w przypadkach, gdy grupa zabezpieczajaca jest przed- io stawiona we wzorze jako podstawnik R.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklad I dotyczy wytwarzania substratu. a przyklady II i III dotycza wytwarzania produk¬ tów. Temperature podano w stopniach Celsjusza. 15 Przyklad I. Y_Hemiacetal 2-i[3a-/tetrahydro- piranyloksy-2/-5 klopentylo-la]-acetaldehydu (wzór 9).W atmosferze azotu, do oziebionego do tempera¬ tury —75° roztworu, zawierajacego 3,24 g (10,3 20 mmoli) surowego Y-laktonu kwasu 2-[3a-tetrahy- dropiranyloksy-2/-5a-hyooksy-20-/2-tioksalanylo/- -cyklopentylo-la]-octowego w 50 ml bezwodnego toluenu, dodaje sie w ciagu 25 minut 20Mi roz¬ twór wodorku dwuizobutyloglinowego w heksanie 25 (14,9 ml, 112,0 mmoli).Po dalszych 30 minutach do mieszaniny reakcyj¬ nej wkrapla sie metanol i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Toluen odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz- 30 ciencza 200 ml eteru. Roztwór organiczny przemy¬ wa sie trzykrotnie 50tyo roztworem winianu sodo- wo-potasowego, nasycona solanka, a nastepnie su¬ szy bezwodnym NaiS04 i zateza, otrzymujac 3,1 g (95°/o wydajnosci) produktu w postaci oleju. Pro- 35 dukt oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnionej 90 g zelu krzemionkowego Bakera (sito 0,250—0,074 mm) stosujac kolejno benzen i octan etylu jako eluenty, uzyskujac 2,9 g czystego zwiazku tytulowego. * IR /CHCl3/=3350 cm-1 (grupa OH) Przyklad II. Kwas 6-\[20-/2-tioksalanylo/-3a- -/tetrahydropiranyloksy-2/-5a-hydroksycyklopentylo- -la]-cis-heksano-4-karboksylowy-1 (wzór 10).Do roztworu 28,045 g (52,0 mmoli) kwasu 4-trój- 45 fenylofosfoniobutanokarboksylowego-i w 45 ml dwumetylosulfotlenku skrapla sie okolo 2 N roz¬ twór 49,3 ml (98,6 mmoli) metylosulfinylometylidu sodowego w dwumetylosulfotlenku. Do otrzymane¬ go roztworu o czerwonej barwie dodaje sie w cia- 50 gu 1 godziny roztwór 6,6 g (20,8 mmoli) Y-hemi- acetalu 2-[2p-/2-tioksalanylo/-3a-/tetrahydropiranyl- oksy-2/-5a-hydroksycyklopentylo-lia]-acetaldehydu w 63 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku. Po dodatkowym, pólgodzinnym mieszaniu mieszanine 55 reakcyjna wylewa sie do 600 ml mieszaniny wody z lodem.Zasadowy roztwór wodny ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 300 ml mieszaniny octanu etylu i eteru w stosunku 2:1. Oziebiona warstwe wodna po- 60 krywa sie octanem etylu i zakwasza do pH okolo 3 lOtyo kwasem chlorowodorowym.Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 200 ml octanu etylu, a polaczone ekstrakty organiczne przemywa kolejno woda i solanka. Warstwe orga- •5 niczna osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodu5 IM286 6 i zateza, otrzymujac 20 g oleju o zóltej barwie.Dodajac 150 ml mieszaniny octanu etylu i eteru wytraca sie osad, który odsacza sie i przemywa eterem, a przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 10,2 g (120Vo) surowego zwiazku tytulowego.IR /CHCl3/=3400 cm-1 (zwiazana grupa hydro¬ ksylowa) i pasmo absorpcji pomiedzy 2400—2800 cm-1 dla grupy karboksylowej.Przyklad III. N-metanosulfonylo-6-t20-/l,3- -oksatialanylo-2/3ia/tetrahydropiranyloksy-2/-5a- -hydroksycyklopentylo-lia]-cis-hekseno-4-karbon- amid-1 (wzór 10).Do roztworu 27,0 g (52,0 mmoli) bromku (4-me- tanosulfonyloaminokarbonylo-n-butylo)trójienylo- fosfoniowego w 46 ml dwumetylósulfotlenku wkrapla sie 49,3 ml (98,6 mmoli) 2,0 M roztworu metylosulfonylometylidu sodowego w dwumetyló¬ sulfotlenku. Do otrzymanego roztworu o czerwo¬ nym zabarwieniu dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 6,6 g (20,8 mmoli) hemiacetalu, otrzyma¬ nego w przykladzie IV, z 63 ml dwumetylósulfo¬ tlenku. Po dwugodzinnym mieszaniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 600 ml wody z lodem.Zimna warstwe wodna pokrywa sie octanem etylu i zakwasza do pH okolo 3 Kf/t kwasem chloro¬ wodorowym.Zakwaszona warstwe wodna ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 200 ml octanu etylu, a polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie woda, a nastepnie so¬ lanka. Po osuszeniu warstwy organicznej nad bez- $ wodnym siarczanem sodowym i zatezeniu, uzysku¬ je sie surowy produkt, który rozciera sie z eterem.Po odparowaniu eteru otrzymuje sie N-metano- §ulfonylo-6-i[2p-/l,3-oksatialanylo-2/-3a-/tetrahydro- piranyloksy-2V-5a-hydroksycyklopentylo-la]-cis-he- 10 kseno-4-karbonamid-fl.IR /CHClj/=1720 cm-1 (sulfonamid).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych kwasu heksenokarboksylowego o ogól¬ nym wzorze 1, ich antypodów optycznych lub ich mieszanin racemicznych, gdzie R oznacza grupe tetrahydropiranyloksylowa-2, a Q oznacza grupe- -C/=0/NHSOiCH, lub C/=0/OH, inamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzorze 2, jego antypod optyczny lub ich racemat, poddaje sie reakcji t ylidem zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym Q' ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od —30° do 80°C.Ui '2 Wzór 1 OH Wzór 2 f 03-P-(CH^)4-Q Nzór 3 OH lCH0 rtzór 4124 266 CKM0* o o- o-/ HO' O- Wzór 7 OH O-^H R h/zór6 0 0-/ R OCJ ^ AV*0r 5 0- Wzór 9 Wzór 10 Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6. 308/84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL