PL124946B3 - Process for preparing novel oxime derivatives of 7-amino-thiazolylacetamidecephalosporanic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych oksymów pochodnych kwasu 7-amino-tiazolilo- -acetamido-cefalosporanowego wedlug patentu nr 122698.Przedmiotem patentu glównego nr 122698 jest sposób wytwarzania nowych oksymów pochodnych kwasu 7-amino-tiazolilo-acetamido-cefalosporanowego, izomer syn o wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, R' oznacza atom wodoru, lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, majacy 1—4 atomów wegla, A oznacza atom wodoru lub równowaznik metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, magnezu lub aminowej zasady organicznej, polegajacy na tym, ze poddaje sie reakcji kwas 7-amino-cefalosporanowy o wzorze 3, w którym AL oznacza atom wodoru, z kwa¬ sem o wzorze 2, i izomer syn, lub pochodna funkcyjna tego kwasu o wzorze 2, w którym Rt oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa, taka jak grupa Mrz. butoksykarbonylowa albo tritylowa lub przez hydrolize, taka jak grupa trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa, lub karbobenzyloksylowa, albo grupe chlorocetylowa, zas R\ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, grupe chloracetylowa, lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, majacy od 1—4 atomów wegla, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym Ax oznacza atom wodoru, a Rx i R4' maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym lub hydrogenolizuje, albo w przypadku 10 20 25 30 grupy chloroacetylowej poddaje reakcji z tiomoczni¬ kiem.W polskim opisie patentowym nr 102 925 przedsta¬ wiono sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny, przy czym otrzymane zwiazki zawieraja jedynie jeden heteroatom. Róznia sie wiec budowa od zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupe tiazolo lub aminotiazolo o dwóch heteroatomach.Sposród zwiazków hydroksyimino i alkoksyimino otrzymanych wedlug opisu 120925 zastosowanie znalazla jedynie sól sodowa kwasu (6R, 7,R) 3-karba- mylooksymetylo -7- [(z(2-furylo 2)- 2- metoksyimino- acetymido] -3- cefalemokarboksylowego-4, jednakze zwiazek ten wykazuje znacznie mniejsza aktywnosc w porównaniu ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze Ib, w którym R/' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, majacy 1—4 atomów wegla, izomer syn, charakteryzu¬ jacy sie tym, ze kwas 7-amino-cefalosporanowy o wzo¬ rze 3, w którym A± oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogeno¬ lize, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 2, izomer syn, lub z pochodna funkcyjna tego kwasu o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize lub rodnik chloroacetylowy, zas R/ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez 124 946124 946 hydrogenolize, rodnik chloroacetylowy lub rodnik alki¬ lowy, nasycony lub nienasycony, majacy 1—4— atomów wegla, a nastepnie z otrzymanego zwiazku o wzorze 5, w którym At oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub hydrbgenolize, a Rt i R\ maja wyzej podane znaczenie, grupy dajace sie usunac przez hydrolize usuwa sie na drodze hydrolizy w srodo¬ wisku kwasnym i/lub grupy dajace usunac sie przez hydrogenolize usuwa sie na drodze hydrogenolizy i/lub grupe chloroacetylowa usuwa sie na drodze reakcji z tiomocznikiem.Sposród grup dajacych sie latwo usunac przez hydro¬ lize kwasowa lub przez hydrogenolize, oznaczonych synfBBM A^ J Hi' iKfcna wymienic grupy: trzecio- plowa, tritylowa, benzylowa, dwLbenzylowa, trójchlolroetylowa, karbobenzyloksylo- | Hh^7rmlpT|i Mocna tu równiez wymienic gru- ' 1 2»tetrahydropirazylowa. abolu At mozna wymienic rodnik benzhydrylowy, trzeciorzedowy butylowy, ben¬ zylowy, p-metoksybenzylowy i trójchloroetylowy.W korzystnym sposobie przeprowadzenia procesu zwiazek o wzorze 3 traktuje sie pochodna funkcyjna kwasu o wzorze 2, jak bezwodnik lub chlorobezwodnik kwasu, przy czym bezwodnik kwasu mozna wytworzyc in situ przez dzialanie chloromrówczanem izobutylu lub dwucykloheksylokarbodwuimidem na kwas.Mozna równiez stosowac inne.halogenki jak tez inne bezwodniki wytworzone przez reakcje z innymi chloro- mrówczanami alkilów, dwualkilokarbodwuimidami lub innymi dwucykloalkilokarbodwuimidami.Mozna równiez stosowac inne pochodne kwasów, jak azydki kwasów, aktywne amidy kwasów lub aktywne estry kwasów wytworzone, na przyklad, przy uzyciu amidu kwasu hydroksybursztynowego, p-nitrofenolu lub 2,4-dwunitrofenolu.W przypadku, gdy reakcje prowadzi sie z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze 2 lub z bezwodnikiem wy¬ tworzonym z chloromrówczanem izobutylu korzystnie jest prowadzic ja w obecnosci srodka zasadowego.Jako srodek zasadowy mozna wybrac, na przyklad, weglan metalu alkalicznego lub trzeciorzedowa zasade organiczna, jak N-metylomorfbline, pirydyne lub trójalkiloamine, na przyklad trójetyloamine.Przeksztalcenie zwiazków o wzorze 5 w zwiazki o wzorze Ib ma na celu zastapienie podstawników R± i Aj atomami wodoru. Tak samo, gdy R/ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, lub grupe chloroacetylowa, prze¬ ksztalcenie to ma równiez na celu zastapienie tych grup atomem wodoru.W tym celu, gdy Rx i At oznaczaja grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa zas R\ oznacza grupe dajaca sie usunac przez hydrolize kwasowa lub rodnik alkilowy, produkt o wzorze 5 traktuje sie jednym lub-wieksza liczba srodków hydrolizujacych kwasowo.Gdy R1 i Aj oznaczaja grupe dajaca sie usunac przez hydrogenolize zas R/ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrogenolize lub rodnik alkilowy wtedy produkt o wzorze 5 traktuje sie jednym lub wieksza liczba srodków hydrogenolizujacych.Gdy co najmniej jeden z podstawników R*, At i R±' oznacza grupe dajaca sie usunac przez hydrolize kwa¬ sowa i co najmniej jeden z nich oznacza grupe dajaca sie usunac przez hydrogenolize wtedy produkt o wzorze 5 traktuje sie jednym lub wieksza liczba srodków hydroli¬ zujacych kwasowo oraz jednym lub wieksza liczba srodków hydrogenolizujacych. 5 Gdy natomiast co najmniej jeden z podstawników R± i R'i oznacza grupe chloroacetylowa wtedy produkt o wzorze 5 traktuje sie tiomocznikiem, i ewentualnie jednym lub wieksza liczba srodków hydrolizujacych kwasowo lub hydrogenolizujacych. 10 Jako srodki hydrolizujace kwasowo, których dzialaniu poddaje sie produkty o wzorze 5 mozna wymienic kwas mrówkowy, kwas trójfluorooctowy lub kwas oc¬ towy. Kwasy te moga byc stosowane bezwodne lub w roztworze wodnym. Mozna tez stosowac uklad cynk/ 15 kwas octowy.W celu usuniecia grup trzeciorzedowych butoksykar- bonylowych lub tritylowych oznaczanych symbolem Ri lub R/ hib grup benzhydrylowych, trzeciorzedowych butylowych lub p-metoksybenzylowych oznaczanych 20 symbolem A± stosuje sie korzystnie jako srodki hydro¬ lizujace kwasowo bezwodny kwas trójfluorooctowy lub roztwory wodne kwasu mrówkowego lub octowego.W celu usuniecia grupy trójchloetylowej oznaczanej symbolem RiJt/ i At stosuje sie korzystnie uklad 25 cynk/kwas octowy.W celu usuniecia grup dwubenzylowych i karboben- zyloksylowych oznaczanych symbolem Rt i R/ oraz grupy benzylowej oznaczanej symbolem R19 R\ oraz grupy benzylowej, oznaczonej symbolem R, R\ i Ax 30 stosuje sie korzystnie jako srodek hydrogenolizujacy wodór w obecnosci katalizatora.Reakcje tiomocznika z produktem o wzorze 5 zawie¬ rajacym co najmniej jedna grupe chloroacetylowa prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnym luk 35 kwasnym. Reakcje tego typu opisal Masaki (JACS, 90, 4508 (1968)).Zwiazki o wyzej opisanym wzorze 2 wytwarza sie w ten sposób, ze traktuje sie zasada a nastepnie kwasem zwiazek o wzorze 4, w którym R' oznacza atom wodoru, 40 grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, majacy od 1 do 4 atomów wegla zas ale oznacza rodnik alkilowy majacy od 1 do 4 a- tomów wegla, w celu otrzymania zwiazku o wzorze 6, 45 w którym R' ma wyzej podane znaczenie, który to pro¬ dukt traktuje sie pochodna funkcyjna grupy dajacej sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize lub grupy chloroacetylowej.Zasada stosowana korzystnie do zmydlenia produktu 50 o wzorze 6 jest weglan sodowy, lecz mozna tez stosowac i inne zasady jak weglan potasowy lub barowy.Korzystnie stosowanym kwasem sluzacym do wydzie¬ lenia kwasu o wzorze 5 jest rozcienczony kwas chloro¬ wodorowy, lecz mozna równiez stosowac kwas octowy lub kwas mrówkowy.Pochodna funkcyjna grupy dajacej sie. latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize jett korzystnie chlorek tritylu. Stosowany w obecnosci — trójetyloaminy lub innych trzeciorzedowych z*»»<* aminowych, takich jak inne trójalkiloaminy, metylo- morfolina lub pirydyna.Mozna równiez stosowac i inne pochodne funkcyjne grup dajacych, sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa 65 lub przez hydrogenolize. Sposród tych pochodnych 55124 946 5 mozna wymienic chloromrówczan trzeciorzedowego butylu wytworzony in situ lub azydomrówczan trzecio¬ rzedowego butylu, chloromrówczan trójchloroetylu lub benzylu, mieszany bezwodnik mrówkowo-octowy wy¬ tworzony in situ, chlorek lub inny halogenek benzylu lub dwubenzylu, bezwodnik ftalowy lub N-karboe- toksyftalimid.Pochodna funkcyjna grupy chloroacetylowej jest korzystnie bezwodnik lub halogenek kwasu chloroocto¬ wego, jak chlorek jednochloroacetylu. W przypadku gdy reakcje prowadzi sie z udzialem halogenku chloro- acetylu korzystnie jest dzialac w obecnosci srodka za¬ sadowego identycznego z podanymi wyzej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, odznaczaja sie bardzo duza aktywnoscia antybiotyczna, 2 jednej strony na bakterie Gram-dodatnie, jak stafilo- koki, streptokoki a w szczególnosci stafilokoki penicy- lino-odporne zas z drugiej strony na bakterie Gram-u- jemne, zwlaszcza na bakterie typu Coli, Klebsielle, Sal¬ monelle i Proteusy.Dzieki tym wlasnosciom omówione wyzej zwiazki «a przydatne w leczeniu zakazen wywolanych wrazli¬ wymi na te leki drobnoustrojami a w szczególnosci w leczeniu stafilokokoz* to jest zakazen stafilokokami, stafilokokkoz zlosliwych twarzy i skóry, ropni skóry, zakazonych i ropiejacych ran, waglika, wrzodów, rózy, ostrych stafilokokkoz pierwotnych i pogrypowych, zapalenia pluc, ropni pluc.Zwiazki te mozna równiez stosowac jako leki w le¬ czeniu zakazen bakteriami Coli i zakazen towarzysza¬ cych, zakazen Proteusem, Klebsiella i Salmonella oraz innych zakazen wywolanych bakteriami Gram-ujemnymi.Szczególnie dzialanie antybiotyczne wykazuje: — kwas 7- (2-)2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyimino- jacetamido) -3- acetoksymetylo -cef- 3 -emo-4-karbo- ksylowy, izomer syn, którego aktywnosc wzgledem róznych drobnoustrojów jest szczególnie widoczna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedluc wynalazku wchodza w sklad srodków farmaceutycznych zawiera¬ jacych jako skladnik aktywny co najmniej jeden z wyzej wymienionych leków. Srodki te mozna aplikowac do¬ ustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo na skóre lub blony sluzowe.Moga one byc stale lub ciekle i miec postac farmaceu¬ tyczna powszechnie stosowana w medycynie czlowieka, jak na przyklad pastylki zwykle lub drazetowane, galeretki, granulki, czopki, preparaty do zastrzyków, masci, kremy, zele wytwarzane zwyklymi metodami.Skladnik lub skladniki aktywne moga byc zmieszane z nosnikami powszechnie stosowanymi w tego rodzaju srodkach farmaceutycznych, takimi jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, maslo kakaowe, nosniki wodne i niewodne, tluszcze pochodze¬ nia zwierzecego i roslinnego, pochodne parafinowe, glikole, rózne srodki zmiekczajace, dyspergujace, emul¬ gujace i konserwujace.Aplikowana dawka zalezy od leczonego schorzenia, osobnika leczonego, sposobu aplikacji i danego pro¬ duktu. Moze ona wynosic, na przyklad od 0,500 do 1 g trzy razy dziennie, domiesniowo dla czlowieka.Jako zwiazki przejsciowe, niezbedne do wytwarzania opisanych wyzej produktów o wzorze Ib, sa produkty o wzorze 5, w którym R±, R^ i Aj maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te, podobnie jak zwiazki o wzorze 1 6 odznaczaja sie aktywnoscia antybiotyczna. Przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. Kwas 7- (2-)2-amino -4- tiazolilo)- -2-hydroksyimino-acetamido) -3- acetoksymetylo -cef- 5 -3-emo- 4 -karboksylowy, izomer syn.Etap A. 2-(2-amino-4-tiazolilo) -2-hydroksyimino- octan etylu, izomer syn. 0,8 g tiomocznika rozpuszcza sie w 2,4 cm3 etanolu i 4,8 cm3 wody i dodaje w ciagu 5 minut roztworu 2 g 10 4- chloro -2- hydroksyimino - acetylooctanu etylu, po czym miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie odpedza sie pod czesciowo obnizonym cisnieniem wieksza czesc etanolu, zobojetnia do pH 6 przez dodanie stalego, kwasnego weglanu sodowego, po 15 czym ochladza lodem, odsacza, przemywa woda, suszy pod próznia w temperaturze 40°C i otrzymuje 1,32 g spodziewanego produktu. Temperatura topnienia 232 °C.Analiza CsH903N3S: Obliczono: C% 39,06, H% 4,21, N% 19,52, S% 14,9 20 Znaleziono: 38,9 4,4 19,7 14,6 NMR (DMSO, 60 MHz) (a) triplet z centrum przy 1,25 ppm, J = 7Hz (b) kwadruplet z centrum przy 4,27 ppm, J = 7Hz (c) singlet o 6,83 ppm 25 (d) singlet o 7,11 ppm (e) singlet o 11,4 ppm.Etap B: Kwas 2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksy- imino-octowy, izomer syn. 21,5 g produktu wytworzonego jak w etapie A zadaje 30 sie 200 cm3 bezwodnego etanolu i 55 cm3 2-normalnego roztworu weglanu sodowego, po czym miesza na lazni wodnej w temperaturze 45°C. Po 30 minutach umieszcza sie mieszanine reakcyjna na lazni z lodem i nastawia na pH kwasem octowym. Obserwuje sie wytra- 3 canie z osadu, który odsacza sie, przemywa 50% roz¬ tworem etanolu w wodzie a nastepnie eterem. Po wysu¬ szeniu otrzymuje sie 16,9 g spodziewanego produktu.Rf = 0,05 (srodek wymywajacy: octan etylu (etanol) woda 7:2:1). 40 Etap C. Sól sodowa izomeru syn kwasu 2-(2-tritylo- amino-4- tiazolilo) -2- tritylohydroksyimino-octowego. 16,9 kwasu wytworzonego w etapie B miesza sie z 50 cm3 dwumetyloformamidu i 42 cm3 trójetyloaminy w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej az do calkowitego rozpuszczenia.Roztwór ochladza sie do temperatury —20 °C, przy czym wykrystalizowuje czesciowo sól trójetyloaminowa.Nastepnie dodaje sie w ciagu 15 minut w temperaturze 50 —20°C 54 g chlorku tritylu w 100 cm3 chloroformu i miesza w ciagu 1 godziny az temperatura mieszaniny zrówna sie z pokojowa. Mieszanine wlewa sie do 200 cm3 wody zawierajacej 40 cm3 2-normalnego kwasu chloro¬ wodorowego. 55 Faze organiczna dekantuje sie przemywa 2 X 200 cm3 wody, odwadnia, przesacza, odpedza rozpuszczalniki pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc zadaje octanem etylu.Nastepnie dodaje sie 100 cm3 nasyconego roztworu 60 kwasnego weglanu sodowego. Wykrystalizowuje sól sodowa, która ochladza sie lodem w ciagu 30 minut, odsacza, przemywa octanem etylu i otrzymuje 27 g spodziewanego produktu — soli sodowej. Rf = 0,33 (w eterze). 65 Etap D: 7- (2- (2-trityloamino-4-tiazolilo)-2-tritylo-124 946 7 hydroksyimino-acetamido) -3- acetoksymetylo-cef -3- -emo -4- karboksylan trzeciorzedowego butylu, izomer syn. 17,2 g soli sodowej izomeru syn kwasu 2-(2-trityloa- mino -4- tiazolilo) -2-tritylohydroksyimino-octowego otrzymanej w etapie C miesza sie z 170 cm3 chloroformu i 170 cm3 1-normalnego kwasu chlorowodorowego, dekantuje, przemywa 5-krotnie woda, odwadnia, prze¬ sacza i odpedza rozpuszczalnik.Pozostalosc zadaje sie 170 cm3 chlorku metylenu, dodaje 2,8 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, miesza w ciagu 1 godziny i odsacza 1,9 g dwucykloheksylomocz- nika.Do przesaczu dodaje sie 3,66 g 7-amino-3-acetoksy- metylo-cef -3- emo -4-karboksylanu trzeciorzedowego butylu, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze poko¬ jowej, przemywa 1-normalnym kwasem chlorowodo¬ rowym a nastepnie woda, 5%-wym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego i na koniec woda.Faze organiczna odwadnia sie, przesacza, odpedza rozpuszczalnik, pozostalosc zadaje chlorkiem metylenu i wymywa na kolumnie wypelnionej krzemionka za po¬ moca 5%-go roztworu eteru w chlorku metylenu.Interesujace frakcje (Rf = 0,78 w eterze) laczy sie, odpedza rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i zadaje pozostalosc eterem izopropylowym, rozciera, odsacza i przemywa eterem izopropylowym. Otrzymuje sie 5,8 g spodziewanego produktu.Analiza G57H5107N5S2: Obliczono: G% 69,7, H% 5,2, N% 7,1, S% 6,5 Znaleziono: 70,4 5,6 6,5 5,9 NMR (CDC13, 60 MHz) (a) singlet 1,55 ppm (b) singlet 2,06 ppm (c) singlet 6,45 ppm (d) singlet 7,31 ppm.Etap E. Kwas 7-(2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydro- ksyimino-acetamido) -3- acetoksymetylo-cef -3- emo- -4-karboksylowy, izomer syn. 1 g produktu otrzymanego w etapie D zadaje sie 3 cm3 kwasu trójfluorooctowego, miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej a nastepnie dodaje 30 cm3 eteru izopropylowego. Wytraca sie sól, która odsacza sie i przemywa eterem izopropylowym. W ten sposób otrzymuje sie 0,652 g soli kwasu trójfluorooctowego 2 kwasem 7- (2- (2-amino-4-tiazolilo)-2-tritylohydro- ksyimino-acetamido) -3- acetoksymetylo -cef- 3 -emo- -4-karboksylowym.Produkt ten rozpuszcza sie w 5 cm3 tetrahydrofuranu i dodaje 3 cm3 50%-go roztworu wodnego kwasu mrów¬ kowego, po czym miesza sie w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 50 °C, odpedza rozpuszczalniki, pozostalosc zadaje eterem, odsacza i przemywa eterem. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 0,441 g mrówczanu produktu spo¬ dziewanego. Sól ta rozciera sie z 2 cm3 wody zawierajacej 3 krople pirydyny (pH okolo 6), odsacza, przemywa woda, suszy i otrzymuje 0,136 g sodziewanego produk¬ tu. Przesacz odparowuje sie do sucha, a pozostalosc zadaje sie etanolem, odsacza, przemywa etanolem i o- trzymuje, dodatkowo Q,04 produktu.NMR (DMSO, 60 MHz) (a) singlet 2,01 ppm (b) singlet 6,67 ppm (c) singlet 7,0$ ppm (d) singlet 11,3 ppm 8 Przyklad II: Kwas 7- (2- (2- amino-4-tiazolilo)- -2 - hydroksyimino-acetamido) -3- acetoksymetylo- -cef-3-emo-4-karboksylowy, izomer syn.Etap A. 2-(2-tritaloamino-4-tiazolilo) -2-hydroksy- 5 imino-octan etylu, izomer syn. 43,2 g izomeru syn 2- (2-amino-4-tiazolilo) -2 -hydro- ksyimino-octanu etylu wytworzonego w etapie A przykladu I zadaje sie 120 cm3 bezwodnego dwumetylo- formamidu, ochladza do temperatury —35 °C, dodaje 10 32 cm3 trójetyloaminy a nastepnie porcjami 60 g chlorku tritylu. Po ogrzaniu roztworu do temperatury pokojowe} nastepuje calkowite rozpuszczenie sie skladników, po czym ogrzewa sie do temperatury 30 °C. Po uplywie 1 godziny wlewa sie roztwór do 1,2 litra wody chlodzonej 15 lodem zawierajacej 40 cm3 kwasu chlorowodorowego o gestosci 22°Bc, miesza na lazni z lodem, odsacza osad, przemywa go 1-normalnym kwasem chlorowodo¬ rowym, rozciera z eterem i otrzymuje 69,3 g chlorowo¬ dorku. 20 Wolna zasade otrzymuje sie przez rozpuszczenie produktu w 5 objetosciach metanolu z dodatkiem 120% trójetyloaminy i przez ostrozne wytracenie 5 objetosciami wody.Analiza C26H2303N3S -1/* H20; 25 Obliczono: C% 67,6, H% 5,1, N% 9,1, S% 6,9 Znaleziono: 67,5, 5,1 8,8 6,8 NMK (CDC13, 60 MHz) (a) triplet z centrum 1,31 ppm,J = 7Hz (b) kwadruplet z centrum 4,37 ppm, J = 7Hz 30 (c) singlet 6,37 ppm (d) singlet 7,28 ppm.Etap B. 2- (2-trityloamino-4-tiazolilo)-2-tetrahydro- piranylooksimino-octan etylu, izomer syn. 5,6 g produktu wytworzonego w etapie A zadaje sie 35 56 cm3 swiezo przedestylowanego dihydropiranu, u- mieszcza na lazni z lodem i dodaje 2,4 g kwasu p-tolu- enosulfonowego, po czym miesza sie w ciagu 1V2 go¬ dziny, pozostawia az temperatura dojdzie do pokojowej i wlewa do mieszaniny 100 cm3 benzenu, 100 cm3 wody 40 i 2 cm3 trójetyloaminy.Mieszanine reakcyjna dekantuje sie, przemywa woda, odwadnia, przemywa benzenem i odpedza rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc zadaje sie eterem izopropylowym* zaszczepia krystalizacje, pozostawia na noc w lodówce, 45 odsacza osad i przemywa eterem izopropylowym.Otrzymuje sie 4,42 g produktu o temperaturze topnienia 184 °C.Analiza sól p-toluenosulfonowa C38H3907N3S2: Obliczono: G% 63,9, H% 5,5, N% 5,9, S% 9,0 50 Znaleziono: 63,7 5,5 5,8 8,9 NMR (CDC13, 60MHz) (a) triplet z centrum 1,36 ppm (b) kwadruplet z centrum 439 ppm (c) singlet 6,60 ppm 55 (d) singlet 6,91 ppm (e) singlet 7,28 ppm.Etap C. Kwas 2- (2-trityloamino-4-tiazolilo)-2-tetra- hydropiranylooksyimino-octowy, izomer syn. 4,56 g produktu wytworzonego w etapie B zadaje sie 60 45 cm3 dioksanu i 8,4 cm3 2-normalnego roztworu weglanu sodowego, podgrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu l1/2 godziny, po czym ochladza na lazni z lodem. Wytraca sie sól, która odsacza sie, prze¬ mywa roztworem wodnym dioksanu a nastepnie eterem 65 i otrzymuje 4,66 g soli sodowej.124 946 9 Wolny kwas otrzymuje sie przez rozpuszczenie pro¬ duktu w 50 cm3 dioksanu, zakwaszenie kwasem mrówko¬ wym do pH 5 i wytracenie 90 cm3 wody. Temperatura topnienia 180 °C.NMR (CDC13, 60 MHz): 6,69 ppm (proton pierscienia tiazolowego) 7,31 ppm ( pierscien aro¬ matyczny) Etap D. 7- (2- (2-trityloamino-4-tiazolilo)-2-tetra- hydropiranylo-oksyimino-acetamido) -3- acetoksyme- tylo-cef-3-emo -4- karboksylan trzeciorzedowego butylu, izomer syn. 0,362 g produktu wytworzonego w etapie C, 0,244 g 7- amino -3- acetoksymetylo -cef- -3- emo -4- karbo- ksylanu trzeciorzedowego butylu i 0,280 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu zadaje sie 4 cm3 bezwodnego chloroformu, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, odsacza wytworzony dwucykloheksylomo- cznik i przemywa go chloroformem.Z przesaczu odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza w 1 cm3 eteru i chromatografuje na4 kolumnie wypelnionej krzemionka wymywajac eterem.Frakcje o Rf 0,38 laczy sie, odpedza rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje eterem izdfrropy- lowym, rozciera, odsacza, przemywa eterem izopropy- lowym i otrzymuje 0,184 g spodziewanego produktu.Analiza C43H45 08N5S2: Obliczono: C% 62,7, H% 5,5, N% 8,5, S% 7,8 Znaleziono: 62,8 5,9 8,1 7,5 NMR (CDCI3, 60 MHz) (a) 1,53 ppm (b) 2,07 ppm (c) 5,46 ppm (d) 6,76 ppm (e) 7,28 ppm.Etap E. Kwas 7- (2- (2-amino -4- tiazolilo)-2-hydro- ksyimino-acetamido) -3- acetoksymetylo-cef-3 - emo-4- karboksylowy, izomer syn. 638 mg produktu wytworzonego jak w etapie D miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej z 1,8 cm3 kwasu trójfluorooctowego, dodaje 18 cm3 eteru izopropylowego i odsacza 404 mg wytraconego produktu który miesza sie w ciagu 15 minut w tempera- 10 turze 50 °C z 2 cm3 50% roztworu wodnego kwasu mrówkowego. Mieszanine zateza sie do sucha pod próznia w temperaturze 30 °C, pozostalosc zadaje 1 cm3 etanolu, dodaje 1 krople pirydyny i odsacza spodziewany 5 produkt. Produkt tej jest identyczny z otrzymanym w przykladzie I.Zastrzezenie patentowe 10 Sposób wytwarzania nowych oksymów pochodnych kwasu 7-amino-tiazolilo-acetamido-cefalosporr.nowego o wzorze Ib, w którym Rj" oznacza atom wodoru, nasy¬ cony lub nienasycony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, izomer syn, w którym kwas 7-amino-cefalospo- 15 ranowy o wzorze 3, w którym A± oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 2, izomer syn, lub pochodna funkcyjna tego kwasu, w którym to wzorze R± oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa, taka jak grupa Illrz. butoksykarbonylowa 20 albo tritylowa, lub przez hydrogenolize taka jak grupa trójchloróetyIowa, benzylowa, dwubenzylowa, karbo- benzyloksylowa, albo grupe chloroacetylowa, a R/ ozna¬ cza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lubj^zez hydrogenolize, grupe chloroacetylowa 25 lub nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym At oznacza atom wodoru, a Rx i R/ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie w srodo¬ wisku kwasnym i/lub hydrogenolizie i/lub reakcji 30 2 tiomocznikiem, wedlug patentu nr 122 698, znamienny tym, ze reakcji z kwasem o wzorze 2 lub jego funkcyjnej pochodnej, w którym Rj i Rx' maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie kwas 7-amino-cefalosporanowy o wzorze 3, w krórym Az oznacza grupe dajaca sie latwo 35 usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogeno¬ lize, a nastepnie z otrzymanego zwiazku o wzorze 5, w którym A± oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub hydrogenolize, a RA i Ri* maja wyzej podane znaczenie, grupy dajace sie usunac 40 przez hydrolize usuwa sie na drodze hydrolizy w srodo¬ wisku kwasnym i/lub grupy dajace usunac sie przez hydrogenolize usuwa sie na drodze hydrogenolizy i/lub grupe chloroacetylowa usuwa sie na drodze reakcji z tiomocznikiem.124 946 NH —R S ^N -C^lf^NH.II O N i OR' O < C02A CH9-0-C-CH, 2 || i O WZÓR 1 NH- II O N I o ORi* S CH7-0-C-CH C02H WZÓR 1b v124 946 NH —R, C —C02 H N OR'., H2N\ /S WZÓR 2 co2a1 6 WZÓR 3 NH, S"^N \= J\^C02Qlc II N ! OR' WZÓR 4124 946 NH — R. i ' S^S O or; NHN ^s .,-O-C-CH, ^ li 3 C02 A1 WZÓR 5 NH- S' %N C02 H N I OR' WZÓR 6 LDD Z-d 2, z. 711/1400/84/15, n. 80+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 10 Sposób wytwarzania nowych oksymów pochodnych kwasu 7-amino-tiazolilo-acetamido-cefalosporr.nowego o wzorze Ib, w którym Rj" oznacza atom wodoru, nasy¬ cony lub nienasycony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, izomer syn, w którym kwas 7-amino-cefalospo- 15 ranowy o wzorze 3, w którym A± oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 2, izomer syn, lub pochodna funkcyjna tego kwasu, w którym to wzorze R± oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa, taka jak grupa Illrz. butoksykarbonylowa 20 albo tritylowa, lub przez hydrogenolize taka jak grupa trójchloróetyIowa, benzylowa, dwubenzylowa, karbo- benzyloksylowa, albo grupe chloroacetylowa, a R/ ozna¬ cza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lubj^zez hydrogenolize, grupe chloroacetylowa 25 lub nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym At oznacza atom wodoru, a Rx i R/ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie w srodo¬ wisku kwasnym i/lub hydrogenolizie i/lub reakcji 30 2 tiomocznikiem, wedlug patentu nr 122 698, znamienny tym, ze reakcji z kwasem o wzorze 2 lub jego funkcyjnej pochodnej, w którym Rj i Rx' maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie kwas 7-amino-cefalosporanowy o wzorze 3, w krórym Az oznacza grupe dajaca sie latwo 35 usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogeno¬ lize, a nastepnie z otrzymanego zwiazku o wzorze 5, w którym A± oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub hydrogenolize, a RA i Ri* maja wyzej podane znaczenie, grupy dajace sie usunac 40 przez hydrolize usuwa sie na drodze hydrolizy w srodo¬ wisku kwasnym i/lub grupy dajace usunac sie przez hydrogenolize usuwa sie na drodze hydrogenolizy i/lub grupe chloroacetylowa usuwa sie na drodze reakcji z tiomocznikiem.124 946 NH —R S ^N -C^lf^NH. II O N i OR' O < C02A CH9-0-C-CH, 2 || i O WZÓR 1 NH- II O N I o ORi* S CH7-0-C-CH C02H WZÓR 1b v124 946 NH —R, C —C02 H N OR'., H2N\ /S WZÓR 2 co2a1 6 WZÓR 3 NH, S"^N \= J\^C02Qlc II N ! OR' WZÓR 4124 946 NH — R. i ' S^S O or; NHN ^s .,-O-C-CH, ^ li 3 C02 A1 WZÓR 5 NH- S' %N C02 H N I OR' WZÓR 6 LDD Z-d 2, z. 711/1400/84/15, n. 80+20 egz. Cena 100 zl PL PL PL