CS207576B2 - Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid - Google Patents

Description

(54) Způsob přípravy oximových derivátů kyseliny 7-aminothiazolylacetamidocefalosporanové

Vynález se týká způsobu přípravy nových oximových derivátů kyseliny 7-aminothia zolylacetamidocefalosporanové obecného vzorce Ib

ííbJ ve kterém

Ri“ znamená atom vodíku nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4.

V čs. patentu č. 207 575 je popsán způsob přípravy nových oximových derivátů kyseliny 7-aminothiazolyIaeetamidočěfalosporanové obecného vzorce Г

ve kterém

Rc znamená atom vodíku, skupinu, která je snadno odštěpitelná kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo chloracetátovou skupinu,

Rc‘ znamená atom vodíku, skupinu, která je snadno odštěpitelná kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, chloracetylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,

A znamená buď atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemin, hořčíku nebo aminové organické báze, a vlnitá čára znamená, že skupina ORc‘ se může nacházet v jedné nebo druhé z obou možných poloh syn nebo anti, přičemž v případě, že Rc‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, potom i Rc znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, v případě, že Rc‘ znamená chloracetylovou skupinu, potom i Rc znamená chloracetylovou skupinu a v případě, že Rc* znamená atom vodíku, potom i Rc znamená atom vodíku.

Předmětem vynálezu je varianta způsobu, popsaného v čs. patentu č. 207 575, pro přípravu oximových derivátů kyseliny 7-aminothiazolylacetamidocefalosporainové obecného vzorce Ib

CHjO-C-C^ o

(ib) ve kterém

Ri“ znamená atom: vodíku nebo nenasycenou nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a vlnitá čára znamená, že se skupina ORi“ může vyskytovat v poloze syn- nebo anti-, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci derivát kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzorce III

ve kterém

Ai znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo· hydrogenolýzou, jako je benzhydrylová skupina, terc.butylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina a trichlorethylová skupina, s kyselinou obecného vzorce II

NH-R₁

S^N l (II)

207S76 nebo s funkčním derivátem této kyseliny, přičemž v obecném vzorci II

Ri znamená skupinu snadno odštěpltelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je terc.butOxykarbonylová skupina, tritylová skupina, benzylová' skupina, trichlorethylová skupina, karbobenzyloxyskupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina nebo 2-tetrahydrQpyranylová skupina, nebo chloracetylovou skupinu a

Ri‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolý zou, jako je terc.butOxykarbonylová skupina, tritylová skupina, benzylová skupina, trichlorethylová skupina, karbobenzyl-oxyskupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina nebo 2-tetrahydropyranylová skupina, nebo chloracetylovou skupinu anebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a vlnitá čára znamená, že skupina ORf se vyskytuje v poloze syn- nebo anti-, za vzniku produktu obecného vzorce XI

ve kterém Ri, Ri‘, Ai a vlnitá -čára mají výše uvedený význam, načež se na uvedený produkt obecného vzorce XI působí jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina octová nebo systém zinek/ /kyselina octová, jedním nebo několika hydr-ogenolyzačními činidly, jako- je vodík v přítomnosti katalyzátoru, thiomočovinou nebo jedním nebo několika z výše uvedených činidel za vzniku produktu obecného vzorce Ib.

Jak již bylo popsáno v popise vynálezu к čs. patentu č. 207 575, mohou být jako skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, které mohou znamenat Ri a Rf, uvedeny například: terc.butoxykarbonylskupina, tritylová skupina, benzylová skupina, dibenzylová skupina, trichlorethylová skupina, benzyloxykarbonylskupina nebo formylová skupina.

Rovněž je možné uvést trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinu.

Jako významy obecného substituentu Ai je možné uvést:

benzhydrylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu a trichlorethylovou skupinu.

Při výhodném způsobu provedení způsobu podle vynálezu se na produkt -obecného vzorce

působí funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce II, jako je anhydrid nebo chlorid kyseliny, přičemž anhydrid může být připraven r.n šitu působením chloro-mravenčanu isobutylnatého nebo dicyklohexylkarbodiimidu na kyselinu.

Rovněž je možné použít i dalších halogenidů anebo ostatních anhydridů, vytvořených in šitu působením dalších chloromravenčanů alkylnatých, dialkylkarbodiimidu nebo dalšího dicykloalkylkarbodiimidu. Je možné rovněž použít i jiných funkčních derivátů kyseliny obecného vzorce II, jako například azidu kyseliny, aktivního amidu kyseliny nebo aktivního esteru kyseliny, vytvořeného například s hydro-xysukcinimidem, p-nitrofenolem nebo 2,4-dinitrofenolem.

V případě, že se výše uvedená reakce provádí га použití halogenidu kyseliny obe-cného vzorce II nebo anhydridů, vytvořené ho s chloromravenčanem isobutylnatým, potom se tato reakce s výhodou provádí v přítomnosti bazického činidla.

Jako bazického činidla je možné například použít uhličitanu alkalického kovu nebo terciární organické báze, jakou je například N-methylmorfolin, pyridin nebo trialkylamin, jako například triethylamin.

Při transformaci produktů obecného vzorce XI na produkty obecného vzorce Ib dojde к nahrazení obecných substituentů Ri a Ai atomy vodíku. Stejně je tomu v případě, kdy Ri‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou anebo chloracetylovou skupinu; potom při uvedené transformaci dojde rovněž к nahrazení atomy vodíku.

Za tímto účelem se produkt obecného vzorce XI uvede v reakci s jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu, a to v případě, že obecné substituenty Ri a Ai znamenají skupinu odštěpitelnou kyselou hydrolýzou a Ri‘ znamená skupinu odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo alkylovou skupinu.

V případě, že obecné substituenty Rt a Ai znamenají skupinu odštěpitelnou hydrogenolýzou a Ri‘ znamená skupinu odštěpitelnou hydrogenolýzou nebo alkylovou skupinu, potom se na produkt obecného vzorce XI působí jedním nebo několika hydrogenolyzačními činidly.

Na produkt obecného vzorce XI se působí jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu a jedním nebo několika liydrogenolyzačními činidly v případě, že alespoň jeden ze substituentů Ri, Ai a Ri‘ znamená skupinu odštěpitelnou kyselou hydrolýzou a alespoň jedna z těchto' skupin znamená skupinu odštěpitelnou hydrogenolýzou.

Na produkt obecného vzorce XI se konečně působí thiomočovinou a případně jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu nebo hydrogenolýzu v případě, že alespoň jeden z obecných substituentů Ri a.Ri‘ znamená chloracetylovou skupinu.

Jako činidlo pro kyselou hydrolýzu, jehož působení se podrobují produkty obecného vzorce XI, lze uvést:

kyselinu mravenčí, kyselinu trifluoroctovou nebo· kyselinu octovou. _ ______

Uvedené kyseliny mohou být použity buď za bezvodých podmínek nebo ve vodných roztocích. Rovněž je možné použít systému tvořeného zinkem a kyselinou octovou.

Pro odštěpení terc.butoxykarbonylové nebo tritylové skupiny, které mohou znamenat obecné substituenty Ri nebo Ri‘, a benzhydrylové, terc.butylové nebo p-methoxybenzylové skupiny, které mohou znamenat obecný substituent Ai, se s výhodou používá činidla pro kyselou hydrolýzu, jakým je například bezvodá kyselina trifluoroctová ne8 bo vodné roztoky kyseliny nlravenčí nebo kyseliny octové.

Pro odštěpení trichlorethylové skupiny, která může znamenat obecný substituent Ri, Ri‘ a Ai, se s výhodou použije systému, tvořeného zinkem a kyselinou octovou.

Pro odštěpení dibenzylové a benzyloxykarbonylové skupiny, které mohou znamenat obecné substituenty Ri a Ri‘, a bemzylové skupiny, která může znamenat obecné substituenty Ri, Ri‘ a Ai, se s výhodou použije hydrogenolyzačního činidla, jakým je vodík v přítomnosti katalyzátoru.

Reakce thiomočoviny s produktem obecného vzorce XI, obsahujícím alespoň jednu chloracetylovou skupinu, se s výhodou provádí v neutrálním nebo kyselém prostředí. Tento typ reakce je popsán Masakim (JACS, 90, 4508/1968).

Produkty obecného vzorce II, ve kterém mají obecné substituenty výše uvedený význam, se připraví tak, že se* působí nejdříve bází a potom kyselinou na produkt obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

R‘ znamená atom vodíku, skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 a alk znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, к získání produktu obecného vzorce XII nh₂ S^N (XII) ve kterém

R‘ má výše uvedený význam, na který se působí funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo chloracetylové skupiny za vzniku produktu obecného vzorce II

207578

(Vc) ve kterém

Ri znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou anebo chloracetylovou skupinu a

Ri‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, chloracetylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4.

Bází, které se použije ke zmýdelnění produktu obecného vzorce XII, je s výhodou hydroxid sodný; nicméně může být rovněž použito 1 dalších bází, jakými jsou například uhličitan draselný nebo baryt.

Kyselinou, které se použije к izolaci kyseliny obecného vzorce XI, je s výhodou zředěná kyselina chlorovodíková; může být však rovněž použito i kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí.

Funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hyd.rogenolýzou, je s výhodou tritylchlorid, použitý v přítomnosti triethylaminu nebo jiných terciárních aminových bází, jakými jsou například trialkylaminy, methylmorfolin nebo pyridin.

Rovněž je možné použít dalších funkčních derivátů skupin snadno odštěpitelných kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Jako příklady těchto derivátů je možné uvést chloromravenčan tercJbutylnatý, připravený in sítu, nebo azidomravenčan terc.butylnatý, chloromravenčan trichlorethylnatý nebo bénzylchloroformiát, smíšený anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové připravený in šitu, benzylhalogenid, s výhodou benzylchlorid, nebo dibenzylchlorid, anhydrid kyseliny ftalové nebo N-etoxykarbonylftalimid.

Funkčním derivátem skupiny chloracetylové je s výhodou anhydrid kyseliny chlorocto^é nebo halogenid této kyseliny, jakým je například monochloracetylchlorid.

V případě, že se uvedená reakce provádí za použití chloracetylhalogenidu, potom se s výhodou pracuje v přítomnosti bazického činidla, které je identické s výše uvedenými bazickými činidly.

Produkty obecného vzorce Vc ve kterém

Ri znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou anebo chloracetylovou skupinu,

R_c“ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou nebo chloracetylovou skupinu odlišnou od Ri a alk znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, se připraví tak, že se na produkt obecného vzorce X

NH-R₁ \=/CO₂dtk

N i

ОН (X) ve kterém Ri a alk mají výše uvedený význam·, působí funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydnogenolýzou nebo chloraeetylové skupiny R_c“ к získání produktu obecného vzorce Vc.

Skupinou snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, která znamená Ri, je s výhodou tritylová skupina.

Funkčním derivátem skupiny snadno odštěpitelné kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, kterým se působí na produkt obecného vzorce X, je s výhodou dlhydnopyranyl.

Nicméně je rovněž možné použít výše uvedených funkčních derivátů.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby kyseliny 7-[ 2- (2-amino-4-thia;zoilyl) -2-hydr oxyiminoacetamido ] -3-acetoxy methyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci derivát kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzorce ПГ

7 5 7,6

ve kterém

Ai znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo· hydrogenolýzou, jako· je benzhydrylová skupina, terc.butylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina a trichlorethylová skupina, s kyselinou obecného vzorce II‘ ve formě isomeru syn nebo· · . s funkčním derivátem této kyseliny, přičemž v uvedeném obecném vzorci ΙΓ,

Ria a Ri‘a znamenají každý skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou · nebo hydrogenolýzou, jako je ' terc.butoxykarbonytová skupina, tritylové skupina, benzylová · skupina, trichlorethylová skupina, · benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina nebo · 2-tetrahydropyranylo.vá skupina, nebo chloracetylovou skupinu, přičemž když Ri‘a znamená chloracetylovou skupinu, potom také Ria znamená chloracetylovou skupinu, za vzniku produktu· obecného vzorce XI‘

ve formě izomeru syn, přičemž v uvedeném vzorci XI* mají Ai, Ria a Rt‘a výše uvedený význam, načež se na produkt obecného vzorce XI‘ působí jedním nebo. několika činidly pro· kyselou hydrolýzu, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina octová nebo· systém zinek/kyselina octová, jedním nebo· několika hydrogenolyzačními činidly, jako je vodík, v přítomnosti katalyzátoru, thiomočovinou nebo· jedním nebo· · · několika z výše uvedených činidel za vzniku požadované kyseliny.

Při výhodném· provedení výše uvedeného způsobu se použije · funkčního derivátu kyseliny obecného· vzorce ΙΓ, kterým· je symetrický anhydrid, vytvořený in sítu pomocí dicyklohexylkarbodiimidu.

Skupinou, která znamená Ria, je s výhodou tritylová skupina.

Ri‘a znamená s výhodou tritylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu a Ai s výhodou znamená terc.butylovou skupinu.

Předmětem vynálezu ' je rovněž způsob přípravy soli kyseliny 7-[2-(2-amlno-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se obvyklými metodami převede · na sůl kyselina 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová ve formě isomeru syn.

Uvedené převedení na sůl uvedené kyseliny se provede za obvyklých podmínek, které jsou rovněž popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 207 575.

Předmětem vynálezu je zejména výše popsaný způsob, jehož podstata spočívá vtom, že se připraví sodná sůl kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydr oxyimrnoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn.

Je po,psán rovněž způsob přípravy kyseliny 2- (2-tritylamino-4-thiazolyI) -2-tritylhydroxyiminooctové ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se působí bází a potom kyselinou na produkt obecného vzorce IV, ve kterém R‘ znamená atom vodíku, načež se na získaný produkt obecného vzo-rce XII působí tritylchloridem.

Při výhodném způsobu provedení tohoto způsobu se na produkt obecného vzorce IV působí nejdříve hydroxidem sodným a potom kyselinou octovou.

Rovněž je popsán způsob přípravy ethyl- [ 2- (2-trity lamino-4-thiazoly 1) -2-tetrahydropyranyloxyiminojacetátu ve formě isomeru syn, jehož podstata spočívá v tom, že se na produkt obecného· vzorce X, ve kterém Ri znamená tritylovou skupinu a alk znamená ethylovou skupinu, působí dihydropyranem.

Produkty připravené způsobem podle vynálezu mají velmi dobrou antibiotickou účinnost jednak vůči grampozitivním bakteriím, jakými jsou například stafyloloky a streptokoky, zejména vůči penicilinu rezistentní stafyloloky, a jednak vůči gramnegativním' bakteriím, jakými jsou například coliformní bakterie, Klebsielly, Salmonelly a Próteus.

Vzhledem k výše uvedeným vlastnostem mohou být uvedené produkty použity jakožto léčiva při léčení nemocí způsobených nákazou choroboplodnými zárodky, zejména při léčení onemocnění, jejichž příčinou je napadení stafylokoky, jako například otrava krve stafylokoky, pyodermitidy, septické a hnisající rány, anthrax, flegmony, eresipelie, chřipky, bronchópneumonie a zápaly plic.

Uvedené farmaceuticky přijatelné produkty mohou být rovněž použity jako léčiva' při léčení collibacillos a přidružených infekcí. při léčení infekcí, způsobených mikroorganismy Próteus, Klebsiella a· Salmonella a při léčení ostatních onemocnění, vyvolaných gramnegativními bakteriemi.

Uvedené produkty mohou být tedy použity pro přípravu . farmaceutických přípravků, obsahujících jako- účinnou látku jeden z výše uvedených produktů, připravených způsobem podle vynálezu.

Jako- příklady těchto přípravků je třeba zejména uvést farmaceutické přípravky, obsahující jakožto účinnou látku kyselinu 7- [ 2- (2amino-4--hiazolyl j -2-hydroxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylovou ve formě isomeru syn a její fysiologicky .neškodné soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, hořčíkem a organickými aminovými bázemi.

Zejména je třeba uvést farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou látku:

— kyselinu 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-Iiydroxyiinin.oacetainido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylovou ve ' formě isomeru syn a — sodnou sůl kyseliny 7-[2-(2-amino-4-

-thiazolyl) -2-hydroxyimin.oacetamido·]-3-ace’t(^j^yuKtthyl--^-c^effl^U-’-^K^ÍaiO^X^yIo^Yé ve formě isome.ru syn.

Tyto přípravky mohou mít tuhou nebo· kapalnou formu, běžně používanou v lékařství, - jako 'například mohou být použity ve formě normálních tablet nebo dražé, granulí, čípků, injekčních přípravků, mastí, krémů nebo- gelů; tyto- přípravky mohou být připraveny o sobě známými metodami.

Účinná látka, popřípadě účinné látky mohou být v uvedených farmaceutických přípravcích inkorporovány do obvykle používaných pomocných látek, jakými jsou například talek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové máslo, vodná nebo· nevodná vehikula, tuky -rostlinného nebo živočišného původu, parafinové deriváty, glykoly, -rozličná smáčedla, - dispergační nebo emulgační činidla a konservační prostředky.

Dávka účinné látky je závislá na druhu léčené nemoci, na věku a stavu léčené osoby, -na způsobu aplikace účinné látky a - -na účinné látce samotné. Tato dávka například ‘ činí pro produkt z příkladu provedení 1 nebo 2 u člověka 0,5 až 1 gram třikrát denně při intramuskulární aplikaci.

V následující části popisu je uvedeno několik příkladů provedení způsobu podle vynálezu.

Příklad 1

Kyselina 7-(2-( 2-ammo-4--hiazoly 1) -2-hydroxyiminoacetamido· ]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn

Stupeň A:

Ethyl- [ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-hydroxyiminojacetát, isomer syn

0,8 g thiomočoviny se rozpustí ve 2,4 ml ethanolu a -4,8 ml vody. K takto- získanému roztoku se potom během -5 minut přidá roztok 2 g ethyl- (4-i^'hlor-2-hydroxyiminoacetyljacetátu a vzniklá směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Za částečného- vakua se potom- odežene destilací podstatný podíl ethanolu. Zbytek se zneutralizuje na hodnotu pH 6 a -k takto zneutralizovanému podílu se potom· přidá pevný - hydrogenuhličitan sodný. Směs se ochladí ledem, odstředí, pevný podíl se potom promyje vodou a vysuší za vakua při teplotě 40 °C.

Získá se 1,32 g požadovaného- produktu. Teplota- tání tohoto produktu je 232 ^CiC.

Pro C5H9O3N3S:

vypočteno:

39,06 % C, 4,21 % H, 19,52 % N, 14,9 % S; nalezeno:

38,9 0/0 -C, 4,4 % H, 19,7 % N, 14,6 - % S.

NMR-spektrum:

(DMSO, 60 MHz)

(a) triptet centrovaný na 1,25 · ppm;

J = 7 Hz;

(b) kvadruplet centrovaný na 4,27 ppm;

J = 7 Hz;

(c) ' singlet při 6,83 ppm;

(d) singlet při 7,11 ppm.;

(ej singlet při 11,4 ppm.

Stupeň B:

Kyselina 2-(.2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminooctová, isomer syn

21,5 g produktu, připraveného ve stupni A, se přidá ke 200 ml absolutního ethanolu a 55 ml 2 N hydroxidu · sodného. Rezultující směs se potom míchá na vodní lázni při teplotě 45 °C. Po 30 minutách se reakční směs umístí do· vodní lázně s ledem, a pH této reakční směsi se upraví na hodnotu 6 přídavkem kyseliny octové. Dojde k vysrážení.

Sraženina se odstředí, promyje ethanolem s · obsahem 50 · % vody a · potom etherem. Po vysušení se získá 16,9 g požadovaného produktu.

Ri = 0,05 (eluční soustava: octan ethylnatý-ethanol-voda: 70/20/10 ].

Stupeň C:

Sodná sůl kyseliny 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-) -2-tritylhydroxyiminooctové, isomer syn

Smísí se 16,9 g kyseliny, připravené ve stupni B, 50 ml dimethylformamidu a 42 ml triethylaminu, Rezultující směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě okolí, přičemž dojde k úplnému rozpuštění.

Reakční směs se potom· ochladí na teplotu —20°C, přičemž částečně vykrystalizuje triethylaminová sůl. K získané směsi se potom zavádí během 15 minut při teplotě —20° Celsia 54 g tritylchloridu ve 100 ml chloroformu. Směs se potom. nechá během jedné hodiny a za míchání ohřát na. teplotu okolí. Směs se nalije do 200 ml vody, obsahující 40 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové.

Směs se dekantuje, organická fáze se dvakrát promyje 200 ml ' vody, vysuší, · odstředí, rozpouštědlo se odežene· za sníženého tlaku a zbytek se převede do· ethylacetátu.

.Přidá se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá a dekantuje. Sodná · sůl vykrystalizuje. Směs se ochladí ledem, odstředí a pevný odstředěný podíl se promyje octanem ethylnatým. Přitom se získá 27 g požadované sodné soli.

Rt = 0,33 (ether).

Stupeň D:

Terc.buty l-{7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazoly 1) -2-trityrhydroxyiminoacetamido j -3-acetoxymethyl-3-celem-4;karboxylát, isomer syn

Smísí se 17,2 g sodné soli kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminooctové (isomer syn), získané ve stupni C, ve 170 ml chloroformu, a· 170 ml jednonormální kyseliny chlorovodíkové. Směs se dekantuje a pětkrát promyje vodou. Po vysušení a odstředění se odežene rozpouštědlo.

R^:^i^^’tující zbytek se převede do 170 ml me.thylenchloridu. K získané směsi se přidá 2,8 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny,· načež se odstředí 1,9 g dicyklohexylmočoviny.

K filtrátu · se potom přidá 3,66 g terc.butyl(7-amino-3-acetoxymethylcel-3-em-4)karboxylátu.

Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí, promyje se normální kyselinou chlorovodíkovou, potom' vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu · sodného a nakonec opět vodou.

Organická fáze se vysuší, odstředí, rozpouštědlo· se odežene, zbytek se převede do methylenchloridu a· eluuje na sloupci sllikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem s obsahem 5 % etheru.

Důležité frakce (Ri = 0,78 v etheru) se sloučí. R^^^fp<^i^jštědlo se odežene za sníženého tlaku a zbytek se převede do· isopropyle-theru.

Po oddělení vrstev a odstředění se pevný podíl promyje isopropyletherem.

Získá se 5,8 g požadovaného produktu.

Pro C57H51O7N5S2:

vypočteno:

69,7 o/₀ c, 5,2 · o/o H, 7,1 % N, 6,5 % S; nalezeno:

70,4 % C, 5,6 % H, 6,5 · '% · N, 5,9 0/0 S.

NMR-spektrum: (-CDC13, 60 MHz)

(a) singlet při 1,55 ppm;

(bj single! při 2,06 ppm;

(c) singlet při 6,45 ppm;

(d) singlet při 7,31 ppm.

Stupeň E:

Kyselina 7-[ 2- (2-amino-4-’ttiiazolyl)-2-hydгoxyiml·noacetamido]-3-acetΌxymethylt3-cefemt4-karboxylová, isomer syn g produktu, získaného v předcházejícím stupni D, se přidá ke 3 ml kyseliny trifluoroctové. Pezultující směs se potom míchá po- dobu 30 minut při teplotě okolí, načež se k takto· získané směsi přidá 30 ml isopropyletheru. Sůl vykrystalizuje. Vykrystalizovaná sůl se odstředí a promyje isopropyletherem.

Získá se 0,652 g soli kyseliny 7t[2-[2tamit not4-toiazolyl)t2-tritylhydroxyiininoacett amidojtStacetoxymethyl-Stcefemtdtkarbot xylové.

Tento produkt se rozpustí v 6 ml tetra’ hydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidají 3 ml kyseliny mravenčí (vodný 50% roztok j. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C, rozpouštědla se odeženou, zbytek .se převede do etheru, odstředí a promyje etherem. Přitom- se získá 0,441 g mra’ venčanu požadovaného produktu.

Sůl se .rozetře -s 2- ml ' vody, obsahující 3 kapky pyridinu (pH je rovno- asi 6). Po odstředění, promytí vodou a vysušení se získá 0,136 mg požadovaného produktu.

Pezultující filtrát se vysuší a zbytek se převede do ethanolu. Po odstředění, promytí v ethanolu se získá -0,04 g dalšího- podílu požadovaného- produktu.

NMR-spektrum:

[DMSO, - 60 MHz)

[bj singlet při 6,67 ppm;

(c) -singlet při 7,08 ppm; (d ] -singlet při 11,3 ppm.

Ethyl’ [ 2s (2-tritylammx-4-Shiazolyl) s2thyds •roxximinn]acetát, isomer syn

Příklad 2

Kyselina 7’[ 2’ (2-ami.not^thiazoly 1 ] -2-ЪуФ roxyím^^T^oacetamido ] ·-3t'acetoxyme.thyls t3-cefemt4-karbxxylová, isomer syn

43,2 g ethyl’ [2’( 2t.ammχt4tthiazolyl)-2t -hydrюxχlminΌ]acetátu ve formě isome.ru syn, připraveného ve stupni A příkladu provedení 1, se přidá ke 120- ml- bezvodého di’ méthylformamidu.

Získaná směs se ochladí na teplotu —35° Celsia а к takto ochlazené směsi se přidá 32 ml triethylaminu a potom během 30 minut po částech 60 g tritylchloridu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu okolí, přičemž je možné pozorovat úplné rozpuštění. Směs se potom zahřeje na teplotu 30 °C. Po jedné hodině se reiakční směs nalije na 1,2 1 ledové vody, obsahující 40 ml kyseliny chlorovodíkové (424,4 g/1).

Rezultující směs se potom míchá na ledové vodní lázni, načež se odstředí. Pevný podíl se promyje normální kyselinou chlorovodíkovou a rozetře s etherem.

Získá se 69,3 g odpovídajícího chlorhydrátu.

Volná báze se získá rozpuštěním uvedeného produktu v 5 objemech methanolu, ke kterým bylo přidáno 120 '% triethylaminu, a vysrážením pozvolným přídavkem 5 objemů vody.

Pro C26H23O3S . 1/4 H2O:

vypočteno:

67,6 % C, 5,1 % H, 9,1 o/_o N, 6,9 % S; nalezeno:

67,5 % C, 5,1 O/o H, 8,8 O/o N, 6,8 % S.

NMR-spektrum:

(CDC13, 60 MHz)

(a) triplet centrovaný na 1,31 ppm, • I = 7 Hz;

(b) kvadruplet centrovaný na 4,37 ppm,

J = 7 Hz;

(c) singlet při 6,37 ppm;

(d) singlet při 7,28 ppm.

Stupeň B:

Ethyl- [ 2- (2-tritylamlno-4-thlazolyl) -2-tetrahy dropyranyloxyimino ] acetát, isomer syn

5,6 g produktu, připraveného ve stupni A, se přidá к 56 ml redestilovaného· dihydropyranu. Reakční směs se umístí na ledovou vodní lázeň, načež se к této směsi přidá 2,4 g kyseliny p-toluensulfonové.

Reakční směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny, přičemž se nechá teplota této směsi vystoupit na teplotu okolí. Takto 0hřátá směs se potom nalije do směsi 100 ml benzenu, 100 ml vody a 2 ml triethylaminu.

Po dekantaci, promytí vodou, vysušení, odstředění a promytí benzenem se odežene rozpouštědlo. Zbytek se převede do isopropyletheru, načež se roztok naočkuje ke krystaliizaci a nechá přes noc v ledničce. Krystaly se potom odstředí a promyjí v isopropyletheru.

Získá se 4,42 g produktu, tajícího při teplotě 184 °C.

Pro sůl kyseliny p-toluensulfonové C38H39O7N3S2 vypočteno:

63,9 % C, 5,5 % H, 5,9 o/₀ N, 9,0 % S; nalezeno *

63,7 o/o C, 5,5 0/0 H, 5,8 0/₀ N, 8,9 »/o S.

NMR-spektrum: (CDCI3, 60 MHz) (e)

(b) (á) со₂сн₂сн₃

(a) triplet centrovaný na 1,36 ppm;

(b) kvadruplet centrováný na 4,39 ppm;

(c) singlet při 6,60 ppm; (id) singlet při 6,91 ppm;

(e) singlet při 7,28 ppm.

Stupeň C:

Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tetrahydropyranyloxyiminooctová, isomer syn

4,56 g produktu, připraveného ve stupni B, se přidá ke 45 ml dioxanu a 8,4 ,ml 2 N hydroxidu sodného. Reakční směs se potom zahřívá к varu pod opětným chladičem po dobu jedné hodiny a třiceti minut. Směs se potom ochladí na ledové vodní lázni, přičemž dojde к vyloučení soli. Tato se odstředí a promyje vodným dioxanem a potom etherem к získání 4,66 g sodné soli.

Odpovídající kyselina se získá rozpuštěním uvedeného produktu v 50 ml dioxanu, okyselením kyselinou mravenčí (pH = 5) a vysrážením přidáním 90 ml vody.

Získaný produkt taje při teplotě 180 ^CC.

NMR-spektrum: (CDCI3, 60 MHz)

6,69 ppm (proton thiazolového cyklu);

7,31 ppm (aromatický zbytek).

Stupeň D:

Terc.butyl-7-[2-( 2-tn.tylaniiino-4-thiazolyl) -2-itetr aby dropyranyloxyininoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3tcefemt4-ka.rboxylát, isomer syn (0,362 g produktu, připraveného- ve stupni C, se přidá k 0,244 g terc.butyH7-amin-o-3-acetoxyinethyl-3-cefem-4)karboxylátu a

0,2'80 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 4 ml bezvodého -chloroformu. Reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí. Vytvořená dicyklohexylmočovina se odstředí a -promyje chloroformem.

Z rezultujícího- kapalného podílu po odstředění se odežene rozpouštědlo- destilací za sníženého tlaku; zbytek se rozpustí v jednom mililitru etheru a takto· chromato grafuje na sloupci silikagelu - za použití etheru jako elučního činidla.

Frakce s Rf = 0,38 se sloučí, načež se z takto sloučené frakce odežene rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se převede do isopropyletheru, odstředí a promyje lisopropyletherem. Získá se 0,184 g požadovaného produktu.

Pro C43H45O8N5S2 vypočteno:

62.7 % C, 5,5 % H, 8,5 %' N, 7,8 % S; nalezeno :

62.8 % C, 3,9 % H, 8,1 - % N, 7,5 % S;

N'MR-spek.trum:

(CDC13, 60 MHz)

(a) 1,53 ppm;

(b) 2,07 -ppm;

(c) 5,46 ppm;

(d) 6,76 ppm;

(e) 7,28 ppm.

Stupeň E:

Kyselina 7- [ 2- (2-amin'o-4--hiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido]-3-acetoxymeth'yl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn

638 mg produktu, -získaného v předcházejícím stupni D, -se míchá po* dobu 15 minut při -okolní teplotě -v 1,8 ml kyseliny trifluoroctové. K -roznltuj'^ směsi se potom přidá 18 ml isopropyletheru. Po- odstředění vyloučené -sraženiny se získá 404 mg produktu.

Těchto- 404 mg uvedeného produktu se potom míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C s 2 ml vodného 50% roztoku kyseliny mravenčí. Získaná směs se potom zahustí za vakua k suchu a zbytek -se převede do 1 ml ethanolu. Zahuštění k suchu se provádí při teplotě 30 °C. K ethanolové směsi se potom přidá kapka pyridinu a požadovaný produkt se odstředí.

Tento produkt je identický s produktem, získaným v příkladě provedení 1.

Příklad - 3

Kyselina 7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn

Stupeň A:

Ethyl- [ 2- [ 2-tritylamino-4--Ы azo ly í ) -2-tritylhydroxyimmojacetát, isomer syn

1,08 g ethyl- [2-( 2-amin014-thiazolyl]-2-hydnoxyiminolacetátu ve formě isomeru syn, připraveného ve stupni A příkladu provedení 1, se rozpustí v 8 ml chloroformu. K takto· získanému roztoku se přidá 1,5 ml triethylaminu a potom při teplotě -5 °C během 25 minut roztok 3 g tritylchloridu v 6 ml chloroformu. Získaná -směs - se míchá po dobu jedné hodiny - při teplotě okolí.

Směs -se potom promyje 18 ml vody, 8 ml normální kyseliny -chlorovodíkové a třikrát 20 ml - vody. Po vysušení se pevný podíl odstředí a kapalný podíl se zahustí k suchu. Zbytek se převede do isopropanolu, - ze kterého se· nechá vykrystalizovat.

Získá se 2,3 g požadovaného produktu, tajícího při teplotě 140 °C.

Stupeň B:

Sodná sůl kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoootová,

Isomer syn

0,7 g produktu, získaného ve stupni A, se rozpustí v 3,5 ml teplého díoxanu. Takto získaný roztok se zahřeje na teplotu 110 °C, načež se к tomuto roztoku za míchání a po kapkách přidá 1 ml 2N hydroxidu sodného. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu jedné hodiny a 50 minut při teplotě, která je blízká teplotě varu reakční směsi, načež se reakční směs ochladí a sodná sůl, která se vyloučila, se odstředí.

Získaný produkt je identický s produktem, získaným ve stupni C příkladu provede ní 1.

Stupeň C:

Kyselina 7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-2-tťitylhydr oxyiminoaicetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn

5,12 g sodné soli, získané v předcházejícím stupni B, se suspenduje v 50 ml chloroformu. К takto vzniklé suspenzi se potom přidá 50 ml normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom míchá, dekantuje a třikrát promyje 50 ml vody. Po vysušení, odstředění a zahuštění к suchu se získá kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-trity 1hydroxyiminooctová ve formě isomeru syn.

Takto získaná kyselina se rozpustí v 50 mililitrech methylenchloridu. К získanému roztoku se potom přidá 1,6 g dicýklohexylkarbodiimidu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny; dicyklohexylmočovina se odstředí a získaný roztok se ochladí na teplotu —10 °C; к takto ochlazenému roztoku se potom přidá kyselina 7-aminocefalosporanová ve formě roztoku v 10 ml methylenchloridu a 1,2 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se к reakční směsi přidá 50 ml normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom míchá, dekantuje, promyje třikrát 50 ml vody, vysuší, odstředí a zahustí к suchu.

Po převedení zbytku do ethanolu a odstředění se získá 2,36 g surového kondenzátu. Tento produkt se převede na diethylaminovou sůl kyseliny 7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl]-2-tritylhydroxyiminoacetamido ]-3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxy10'vé ve formě isomeru syn účinkem diethylaminu v etheru.

К získané soli se přidává normální kyselina chlorovodíková v přítomnosti methylenchloridu к dosažení kyselé oblasti pH. Roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří к suchu.

Získá se 0,75 g vyčištěného požadovaného produktu.

Příklad 4

Kyselina 7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-acetoxyme.thyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn

Ditritylový produkt, získaný v předcházejícím příkladu provedení 3, se rozpustí v 5 ml 50°/o vodného roztoku kyseliny mravenčí. Takto získaný roztok se míchá po dobu 15 minut při teplotě 50 °C, načež se odeženou rozpouštědla, zbytek se převede do etheru, odstředí a promyje etherem.

Tímto způsobem se získá produkt ve formě mravenčanu.

Takto získaný mravenčan se rozetře s 3 mililitry vody, obsahující několik kapek pyridinu (pH asi 6). Po odstředění, promytí vodou a vysušení se získá požadovaný produkt, který je identický s produkty, získanými v příkladech 1 a 2.

Příklad 5

Sodná sůl kyseliny 7-[2-(z-amino-4-thiazolyl )-2-hydroxyiminoacetamido J-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn

0,613 g kyseliny, získané v příkladech 1, 2 nebo 4, se rozpustí ve směsi 2 ml destilované vody a 2 ml molárního roztoku o-ctanu sodného v methanolu. К takto- získanému roztoku se přidá 60 mg aktivního uhlí, roztok se odstředí, promyje 2 ml methanolu a zahustí к suchu za vakua při teplotě 30 ^CC; zbytek se převede do ethanolu, přičemž se získá po odstředění a vysušení 0,432 g požadované sodné soli.

Příklad 6

Krystalická sodná sůl kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hy droxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefém-4-karboxylové, isomer syn

1,78 g kyseliny, získané v příkladech 1, 2 nebo 4, se suspenduje v 8 ml methanolu. К takto získané suspenzi se přidá 8 ml molárního roztoku octanu sodného v methanolu, načež požadovaná sodná sůl ihned vykrystalizuje. Směs se potom míchá ještě po dobu 15 minut za účelem dokončení konverze, odstředí, promyje ethanolem a potom etherem.

Získá se 1,53 g bílého krystalického produktu.

Pro C15H14O7N5S2lNa vypočteno:

38,88 o/_o C, 3,04 % H, 15,11 % N, 13,84 % S,

4,96 % Na;

nalezeno:

38,8 % С, 13,1 % H, 15,1 % Ν, 13,-8 ο/_ο S,

4,85 % Na. .

Infračervené spektrum:

(nujol) \

= 0 1753, 1724, 1683 cm'^!

Z

NH, OH 3597 cmNMR-spektrum:

[DMSO, 60 MHz)

Singlet při 2,01

-C—CH3 ;

II

O singlet při 6,65 [proton thiazolového· cykl^u);

singlet při 7,16 [aminová skupina NHz).

Příklad 7

Připraví se injekční přípravek následujícího složení:

— kyselina 7-[2-(2-amino-

-4-1 hi-az-o-ly 1) -2-hydr oxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn , 500· mg, — vodný sterilní excipient do 5 m,l.

P ř Íklad8

Připraví se želatinové tobolky následujícího složení:

— kyselina 7- (2- (2-amino-4· -thiazolyl) -2-hydr oxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce'fem-4-karboxylové, isomer syn 250 mg, — excipient k doplnění hmotnosti jedné tobolky na 400 mg.

Claims (3)

1. pRedmět vynálezu

   1. Způsob přípravy oximových derivátů kyseliny 7-aminothiaz/lylacetamido'cefal/ sporanové obecného· vzorce Ib ve kterém

   Ri“ znamená atom vodíku nebo nasycenou nebo· nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a vlnitá čára znamená, že skupina —ORi“ se může nacházet v poloze syn nebo auti, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzorce III

   O* ve kterém

   Ai znamená skupinu snadno odštěpí,telnou kyselou hyidrolýzou nebo· hydroigenolýzou, jako· je benzhydrylová skupina, terc.butylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina a trichlo^e^^o^x^ylová skupina, s kyselinou obecného vzorce II

   20757«

   V nebo s funkčním, derivátem, této kyseliny, přičemž v obecném vzorci II

   Ri znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jato je terc.butoxykarbonylová skupina, tritylová skupina, benzylová skupina, trichlorethylová skupina, benzyloxykarbonylskupina, formylová skupina, trichloreithoxykarbo'nylová skupina nebo ' 24etrahydropyranylová skupina, nebo chloracetylovou skupinu, a ,R1‘ znamená skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je terc.butoxykarbonylová skupina, trltylová skupina, benzylová skupina, trichlorethylová skupina, benzyloxykarbonylskupina, formylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina nebo, 2-tetra'hydropyranylová skupina, nebo nenasycenou alkylovou skupinu nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a vlnitá čára má, výše uvedený význam, za vzniku produktu obecného, vzorce XI ve kterém -Ri, Ri‘, Ai a vlnitá čára mají výše uvedený význam, načež se, na uvedený produkt obecného, vzorce XI působí jedním nebo, několika činidly kyselé hydrolýzy, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina octová nebo systém zinek/ /kyselina octová, jedním nebo několika hydrogenolyzačními činidly, jako, je vodíkv přítomnosti katalyzátoru, tniomočovinou nebo, jedním, nebo· několika z výše uvedených činidel za vzniku produktu obecného vzorce Ib.
2. 2. Způsob podle bodu 1 přípravy kyseliny 7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-acetoxymeth'yl-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn, vyznačéný tím, že se uvede v reakci derivát kyseliny 7-aminocefalósporanové obecného, vzorce III* (iii'j ve kterém

   Ai znameiná skupinu snadno odštěpitel nou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je benzhydrylová skupina, térc.butylová skupina, benzylová skupina, p-me'ťhoxybenzylová skupina a trichlorethylová skupina, s kyselinou obecného vzorce ΙΓ ve formě isomeru syn nebo s funkčním derivátem. této kyseliny, přičemž v uvedeném •obecném vzorci II* Ria a Ri‘ai znamenají skupinu snadno odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je terc.butoxykarbonylová skupina, tritylová skupina, , benzylová skupina, tricιhl(oret'nylová, skupina, benzyloxykarbonylová skupina, formylová , ,skupina, tricnlore'thoxyka^ιrtιonylová skupina nebo. 2-teiiralhydropyranylová skupina, nebo, chloracetylovou skupinu, přičemž když Ri‘a znamená chlolraicetylovou skupinu, potom. také Ria Znamená chloracetylovou skupinu, za vzniku produktu obecného vzorce ΧΓ ve formě isomeru syn, přičemž v uvedeném vzorci XI‘ mají Ai, Ria. a ' Ri‘a výše uvedený význam, načež se na produkt obecného vzorce XI* působí jedním nebo několika činidly pro kyselou hydrolýzu, jako je kyselina mraveinčí, kyselina trifluor octová, kyselina octová nebo· systém· zinek/kyselina octová, jedním nebo několika hydrogenolyzačními činidly, jako je. .vodík v přítomnosti katalyzátoru, thiomočovinou nebo jedním nebo několika z výše uvedených činidel k získání požadované kyseliny.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se použije sloučeniny obecného· vzorce II‘, ve kterém Ria znamená tritylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, a sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ, ve kterém Ai znamená terc.butylovou skupinu, a ostatní obecné .symboly mají výše uvedený význam.