Opis patentowy opublikowano: 4.12.1984 124455 Int. Cl3 C07D 233/88 CZYiELNIA Ufz«d* Potortofrego Twórcy wynalazku: Andrzej Zmójdzin, Edmund Utecht, Krzysztof Florczak, Henryk Rost Uprawniony z patentu: Chemiczna Spóldzielnia Pracy „Synteza", Poz¬ nan (Polska) Sposób wytwarzania allantoiny 10 15 Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania allan¬ toiny. Substancja ta wystepuje w naturze, miedzy innymi w niewielkich ilosciach w organizmach zwierzecych, jako produkt przemiany zasad pu- rynowych. Zastosowanie ma glównie w medycy¬ nie i w kosmetyce, co wiaze sie z wlasnoscia wply¬ wania przyspieszajaco na wzrost i podzial komó¬ rek. potychczas znane sa nastepujace metody wy¬ twarzania allantoiny: a) przez utlenianie kwasu moczowego, zwykle nadmanganianem potasu (Org. Synth. Coli. Vol. I s 21); b) przez utlenianie acetylenodwumocznika woda utleniona (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 802 011 (lub nadsiarczanami) japon¬ ski opis patentowy nr 70.28988); c) przez reakcje kwasu mezoksalowego, wzgled¬ nie kwassu alloksanowego z mocznikiem; d) przez reakcje estrów kwasu glioksalowego, wzglednie acetalów estrów kwasu glioksalowego z mocznikiem (opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 2 158 090); e) przez reakcje kwasu dwuchlorooctowego z mocznikiem (japonski opis patentowy nr 68:12732); z tej metody wywodzi sie nastepnie: f) kondensacja kwasu glioksalowego z moczni¬ kiem w roztworze kwasu solnego (japonski opis patentowy nr 71.02095) i przez dalsze rozwiniecie w kondensacje kwasu glioksalowego z mocznikiem 30 25 w obecnosci kwasów mineralnych lub organicznych kwasów sulfonowych (opis patentowy RFN DOS nr 1939 924). W metodach a—d surowcami wyj¬ sciowymi sa trudno dostepne i drogie subtsancje, ewentualnie konieczne jest prowadzenie skompli¬ kowanej, wielostopniowej syntezy, z tego powodu metody te nie maja znaczenia przemyslowego.Obecnie praktycznie jedyna stosowana metoda przemyslowa jest sposób podany w opisie paten¬ towym RFN DOS nr 1 939 924. Sposób ten wyma¬ ga jednak stosowania czystego kwasu glioksalo¬ wego o stezeniu co najmniej 10°/o (w opisie poda¬ je sie 15—30%), a ponadto takze dodatkowych su¬ rowców, jak kwasy mineralne lub organiczne kwa¬ sy sulfonowe. W opisie tym podany jest równiez przyklad uzycia roztworów pozostajacych po pro¬ dukcji glioksalu, który jak wiadomo otrzymuje sie przez utlenianie acetoldehydu kwasem azotowym.Roztwory takie zawieraja pewna- ilosc kwasów or¬ ganicznych, w tym równiez kwasu glioksalowego, jednak w stezeniu nie wystarczajacym do wytwo¬ rzenia allantoiny a ponadto zawartosc glioksalu w tym roztworze równiez uniemozliwia powstanie allantoiny (gdyz z mocznikiem w pierwszym rze¬ dzie kondensuje sam glioksal). Dopiero wiec po wydzielenie glioksalu roztwory takie po doprowa¬ dzeniu do odpowiedniej zawartosci kwasu glioksa¬ lowego moga zostac wykorzystane do produkcji allantoiny.Jest to wiec wielostopniowy, energochlonny i ko- 124 455 v124 455 3 4 sztowny przerób (utlenianie acetaldehydu — za- tezenie roztworu dla wydzielenia glioksalu — cal¬ kowite usuniecie glioksalu, destylacja prózniowa w takich warunkach, zeby nie nastapil rozklad i dekarboksylacja kwasu glioksalowego — i do¬ piero potem samo wytwarzanie allantoiny).Ilosc zawartego w tych roztworach kwasu glio¬ ksalowego — a wiec i powstajacej allantoiny jest niewielka, wydajnosc w stosunku do wyjsciowego acetaldehydu tylko w wyjatkowych wypadkach moze przekroczyc 1%. Ponadto w przykladzie tym jak i we wszystkich innych opisu patentowego RFN DOS nr 1939 924 kondensacje prowadzi sie ,ww-Qbficnos.ci.^k!waaów mineralnych lub organicz- tn#olnkw.asów'sulfonowych.Istota wynalazku. Nieoczekiwanie stwierdzono, ;ze allantoine mozna wytworzyc bezposrednio z tak jlatwt) dbsleiri^cA1 } tanich surowców, jak acetal- Idfihjbi^wA*. azoioAry i mocznik, w wyniku tylko jednej prostej operacji przy czym nie ma potrze¬ by prowadzenia wielostopniowej syntezy, ani tez nie sa potrzebne osobne operacje wydzielania lub oczyszczania pólproduktów. Uzyskuje sie przy tym wydajnosc wielokrotnie wyzsza — do kilkudzie¬ sieciu razy — niz to bylo dotychczas mozliwe.W sposobie wg wynalazku, do aldehydu octowe¬ go w roztworze wodnym wprowadza sie kwas azotowy, prowadzac proces utleniania. Reakcje ta mozna prowadzic w temperaturze 20—60°C, a ko¬ rzystnie 26—^5°C. Nastepnie do tak wytworzonego roztworu wprowadza sie mocznik i prowadzi kon¬ densacje w temperaturze 30—90°C korzystnie 50— 80°C przez okres co najmniej 3-ch godzin, korzy¬ stnie jednak 10—12 godzin.W metodzie wedlug wynalazku stosowac mozna zarówno aldehyd octowy jako taki, jak tez w po¬ staci paraldehydu. Wydajnosc sposobu wedlug wy¬ nalazku zalezy zarówno od przebiegu samej re¬ akcji, jak i dobrania ilosci reagentów, dlatego sto¬ sunku reagentów nie mozna okreslic z góry. W zasadzie allantoine mozna wogóle wytworzyc, gdy kwas azotowy zostaje wprowadzony w stosunku stechiometrycznym od 1,4 do 2,8 do aldehydu, zas mocznik do kondensacji nalezy wprowadzic w ilos¬ ci co najmniej 1,5 razy wiekszej od stechiometry- cznej w stosunku do aldehydu, korzystnie jednak w ilosci 2—5 razy, a zwykle 3—4 razy wiecej.W produkcji przemyslowej mozna przyjac staly stosunek reagentów i prowadzic proces bez wzgle¬ du na wahania wydajnosci, gdyz sposób wedlug wynalazku jest tak prosty i ekonomiczny, ze na¬ wet bez optymalizacji a nawet przy stosunkowo zlej wydajnosci zapewnia jeszcze wysoki efekt w stosunku do metod uprzednio stosowanych.Eksperymentalnie jednak stwierdzono, ze pod¬ czas utleniania acetaldehydu kwasem azotowym dochodzi sie stopniowo do momentu, w którym wydajnosc allantoiny jest najwyzsza, po czym — w przypadku dalszego prowadzenia procesu utle¬ niania wydajnosc ta znów spada. Mozna wiec w trakcie prowadzenia procesu utleniania pobierac z roztworu próby i wykonujac próbne kondensacje z mocznikiem, kierowac sie tymi wskazaniami przy przerobie calej szarzy.W wyniku prowadzonych badan ustalono, ze je¬ dnym z wyraznie uchwytnych produktów posre¬ dnich, jakie powstaja i nastepnie znów znikaja podczas przebiegu procesu utleniania w srodowis¬ ku reakcji jest glioksal. Stwierdzono, ze na pod- 5 stawie oznaczenia stezenia glioksalu w roztworze reakcyjnym mozna dogodnie okreslic optymalny moment zakonczenia procesu utleniania. Miano¬ wicie dodanie kwasu azotowego i reakcje utlenia¬ nia nalezy przerwac w momencie gdy ilosc glio-v ksalu w srodowisku reakcji zbliza sie do zera (za¬ wartosc glioksalu w roztworze jest ponizej 0,6% wagowych a kwasu azotowego ponizej 0,15%). Spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac al¬ lantoine równiez i z glioksalu. Glioksal w takim wypadku poddaje sie najpierw utlenianiu w srodo¬ wisku wodnym kwasem azotowym, przy czym o- gólnie mozna stosowac stosunek stechiometryczny tego kwasu od 0,5 do 1,5 w stosunku do aldehy¬ du, temperature 20—60°C korzystnie 26—45° a in¬ ne parametry procesu powinny byc podobne, jak opisano wyzej. Proces prowadzi sie najlepiej az do momentu, gdy praktycznie caly glioksal zosta¬ nie zuzyty. Nastepnie do przereagowanego roz¬ tworu dodaje sie mocznik postepujac podobnie, jak w wypadku uzycia jako surowca wyjsciowego acetaldehydu.W innej odmianie sposobu wedlug wynalazku jako surowiec wyjsciowy stosuje sie mieszanine glioksalu i acetaldehydu. Mieszanine te przerabia sie wprowadzajac w srodowisku wodnym kwas azotowy w ilosci potrzebnej do calkowitego utle¬ nienia aldehydu octowego, a nastepnie jeszcze w ilosci odpowiadajacej stosunkowi stechiometrycz- nemu 0,5 do 1,5 do glioksalu, korzystnie w ilosci takiej, jaka powoduje spadek zawartosci glioksalu w roztworze do wartosci zblizonej do zera. Do tak wytworzonego roztworu wprowadza sie nastepnie mocznik i prowadzi kondensacje przez okres co najmniej 3-ch godzin. Dobór temperatury i innych parametrów zarówno w procesie utleniania roztwo¬ ru jak i kondensacji dobiera sie podobnie, jak w poprzednich odmianach sposobu wedlug wynalaz¬ ku.Istotne znaczenie ma fakt, ze ta odmiana sposo¬ bu pozwala na wyjscie wprost z nieoczyszczonego roztworu glioksalowego, który zawiera przecietnie 13—19% glioksalu oraz 3—7tyo aldehydu octowego obok wielu innych zwiazków organicznych, przy czym allantoina powstaje zarówno z aldehydu oc¬ towego, jak i glioksalu — a takze niektórych za¬ nieczyszczen. We wszystkich wypadkach, po za¬ konczeniu procesu roztwór oziebia sie i nastepnie oddziela wykrystalizowana allantoine.Metoda wytwarzania allantoiny sposobem we¬ dlug wynalazku jest prosta i latwa do prowadze¬ nia, nie wymaga ani skomplikowanej aparatury, ani wielostopniowej syntezy, ani tez osobnych ope¬ racji wydzielania i oczyszczania pólproduktów.Uzyskiwana wydajnosc moze wynosic az do 50— 60% w stosunku do surowców wyjsciowych, przy czym proces jest tak wysoce ekonomiczny, ze na¬ wet w wypadku nie dobrania optymalnych wa¬ runków i uzyskania znacznie gorszej wydajnosci, np.: rzedu 10%, jest ona jeszcze wielokrotnie wyz- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 /124 455 5 6 sza, niz uzyskiwana w znanych dotychczas sposo¬ bach.Przyklad I. W kolbie szklanej o pojemnosci 8 litrów umieszczono 1 litr paraldehydu i przy po¬ mocy lejka z dluga szyjka wlano ostroznie na dno kolby 100 ml kwasu azotowego o gestosci 1,40 i na¬ stepnie 50 ml kwasu o gestosci 1,50. Po chwili na granicy warstw pojawily sie zielone smugi, po czym w tych miejscach rozpoczela sie gwaltowna reakcja powodujaca wymieszanie sie roztworu. Po chwili zielone smugi pojawily sie ponownie i pro¬ ces sie powtórzyl, a w ciagu kilku minut roztwór stal sie jednorodny i w calej masie przebiegala reakcja polaczona z wydzielaniem pecherzyków ga¬ zu i szybkim wzrostem temperatury. Przez doda¬ nie 1,5 litra zimnej wody, a nastepnie chlodzenie i mieszanie utrzymano temperature okolo 30°C i kontynuowano proces, wprowadzajac stopniowo kwas szotowy o gestosci 1,40 do ogólnej ilosci 1,7 litra. Po dodaniu calej ilosci kwasu, temperature podniesiono do 40° i utrzymywano tak jeszcze przez 4 godziny. Otrzymano ogólem 3,9 litra roz¬ tworu, który podzielono na 3 równe czesci prze¬ lewajac do 3-ch zlewek o pojemnosci po 2 1.Zawartosc pierwszej zlewki doreagowano w pod¬ niesionej temperaturze, przy koncu az do 60°C do ustania reakcji. Do drugiej zlewki dodano 100 ml kwasu azotowego 1,40 a do trzeciej 250 ml kwasu azotowego 1,40 i doreagowano w podobny sposób.Wszystkie roztwory pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny, nastepnie podgrzano do 65°C i do kazdego z nich dodano przy mieszaniu po 500 g mocznika, po czym prowadzono konden¬ sacje przez 24 godziny w temperaturze 6C—65°C.Próby ostudzono, przesaczono, przemyto woda de¬ stylowana i odwirowano. Otrzymany osad prze¬ krystalizowano z wrzacej wody.Z pierwszej próby otrzymano okolo 140 g allan¬ toiny co w stosunku do przereagowanego paralde¬ hydu wynosi okolo 13% wydajnosci teoretycznej (ponadto pozostalo 75 g nierozpuszczalnego w wrza¬ cej wodzie osadu). Z drugiej próby otrzymano 250 g allantoiny, co wynosi okolo 23% wydajnosci w stosunku do przereagowanego paraldehydu. Z trze¬ ciej próby, która jednak do oczyszczenia wymagala 2-ch krystalizacji, otrzymano 100 g allantoiny, co odpowiada okolo 9% wydajnosci w stosunku do paraldehydu. Przyklad ten ilustruje, jak zmienia sie ilosc produktu w zaleznosci od prowadzenia procesu.Ponadto wskazuje on, ze w procesie wedlug wy¬ nalazku nawet wogóle bez dobierania optymalnych warunków mozna w nieoczekiwanie prosty spo¬ sób wytworzyc allantoine z tak latwo dostepnych i tanich podstawowych surowców, jak: acetalde- hyd, mocznik i kwas azotowy. Nawet daleko od¬ biegajace od optymalnych wydajnosci sa wielo¬ krotnie wyzsze, niz przy znanych dotychczas spo¬ sobach i nawet zle przeprowadzony proces produk¬ cyjny jest jeszcze ciagle wysoce ekonomiczny w stosunku do znanych dotad metod wytwarzania allantoiny.Przyklad II — w reaktorze o pojemnosci 2500 litrów, zaopatrzonym w plaszcz i wezownice umozliwiajaca chlodzenie lub grzanie roztworu oraz w mieszadlo, umieszczono 800 litrów wody oraz 500 litrów aldehydu octowego (okolo 380 kg), a nastepnie wprowadzono na dno naczynia w po¬ staci niezmieszanej warstwy 30 litrów kwasu azo¬ towego o gestosci 1,50. Po kilkunastu sekundach rozpoczela sie intensywna reakcja, powodujaca wzrost temperatury roztworu. Po osiagnieciu 26°C uruchomiono mieszadlo i rozpoczeto chlodzenie w taki sposób, zeby utrzymac temperature 28—30°C, dodajac w dalszym ciagu powoli kwas azotowy az do chwili, gdy w roztworze stwierdzono spadek za¬ wartosci glioksalu do okolo 2%. Zuzyto 520 litrów kwasu (780 kg). Nastepnie podniesiono stopniowo temperature do 40 i wreszcie do 50°C, doreagowu- jac roztwór az do calkowitego zaniku efektu egzo¬ termicznego, po czym bez chlodzenia roztwór mie¬ szano jeszcze przez 6 godzin, przy czym tempera¬ tura obnizyla sie stopniowo do 40°C.Po stwierdzeniu ze w roztworze nie ma juz pra¬ ktycznie wolnego glioksalu — mieszanine podgrza¬ no i poczawszy od temperatury 50° rozpoczeto po¬ wolne dodawanie mocznika. Pierwsza porcja, w ilosci okolo 40 kg powodowala gwaltowne burze¬ nie sie roztworu polaczone z wydzielaniem ga¬ zów (rozklad resztek kwasu azotawego).Nastepnie dodano jeszcze 760 kg mocznika i o- grzewano az do temperatury 70°C, a nastepnie pozostawiono na 24 godziny w temperaturze oko¬ lo 65°C. Po kilku godzinach rozpoczela obficie kry¬ stalizowac allantoina. Nastepnie roztwór ostudzo¬ no do 30°C i przesaczono, osad przemyto woda de¬ stylowana, przekrystalizowano i wysuszono, otrzy¬ mujac 295 kg allantoiny o temperaturze topnienia 234—236°C, co odpowiada okolo 22% wydajnosci w stosunku do przereagowanego acetaldehydu.Przyklad III — W reaktorze o pojemnosci 2500 litrów, zaopatrzonym w plaszcz, wezownice i mieszadlo, umieszczono 1000 litrów 25%-go roz¬ tworu wodnego glioksalu i po ogrzaniu do 30°C dodano 50 litrów kwasu azotowego o gestosci 1,50 przy ciaglym mieszaniu. Po uplywie kilkunastu minut gdy rozpoczela sie intensywna reakcja po¬ laczona z wydzielaniem gazów i wzrostem tempe¬ ratury, rozpoczeto chlodzenie i mieszanie, utrzy¬ mujac temperature 40°C i wprowadzajac stopnio¬ wo kwas azotowy az do zuzycia zawartego w roz¬ tworze glioksalu.Ogólem dodano jeszcze 160 litrów kwasu azoto¬ wego, roztwór doreagowano w temperaturze okolo 50°C i pozostawiono w spokoju przez 24 godziny, po czym podgrzano wprowadzajac stopniowo i o- stroznie najpierw 30 kg, a potem jeszcze 450 kg mocznika i mieszano przez 30 godzin, utrzymujac temperature 60—70°C. Po ostudzeniu zawiesiny do okolo 30°C, krystaliczny osad osaczono i przemyto, a nastepnie przekrystalizowano z wrzacej wody.Otrzymano 270 kg allantoiny o temperaturze to¬ pnienia 235°C, co odpowiada okolo 42% wydaj¬ nosci teoretycznej w stosunku do przereagowanego glioksalu.Przyklad IV — W reaktorze ze stali kwaso- odpornej, zaopatrzonym w plaszcz, wezownice i mieszadlo umieszczono 1000 1 nieoczyszczonego, su¬ rowego roztworu glioksalu, zawierajacego 14% glio¬ ksalu i T^/o acetaldehydu, po czym na dno naczy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60124455 nia wprowadzono 50 1 kwasu azotowego o ge¬ stosci 1,50. Po rozpoczeciu reakcji przez chlodze¬ nie i mieszanie utrzymywano temperature 30— 35°C, wprowadzajac stopniowo kwas azotowy az do zaniku glioksalu, po czym roztwór doreagowa- 5 no jak w przykladzie III i nastepnie dodano 600 kg mocznika, przeprowadzono kondensacje, odsa¬ czono i przemyto wydzielona allantoine i nastep¬ nie przekrystalizowano ja z wrzacej wody.Uzyskano 245 kg allantoiny, co w stosunku do io samego glioksalu odpowiadalo by wydajnosci po¬ nad 66%, jednak oczywiscie czesc allantoiny po¬ wstala równiez z acetaldehydu. Zakladajac, ze z acetaldehydu powstaje przecietnie do 40°/o glio¬ ksalu, przeliczona w ten sposób wydajnosc wyno- 15 silaby okolo 52% wydajnosci teoretycznej w sto¬ sunku, do glioksalu. PL