PL122072B2 - Process for preparing novel derivatives of 1,3,3a,6,7,7a-hexahydrodibenzo/4,5:8,9/-3a,6-ethenoisoindoleeksagidrodibenzo 4,5:8,9-3a,6 - ehtenoizoindola - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo /4,5:8,9/-3a,6-etenoizoindolu o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa wzglednie atom wodoru. Zwiazki te oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja korzystne wlasciwosci farmako- dynamiczne i moga miec zastosowanie w lecznictwie.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa, wytwarza sie droga reakcji kwasu 9-formylo-9,10-dihydro-9,10-etano- 12-antracenokarboksylowego o wzorze 2 z nadmiarem aminy pierwszorzedowej zawierajacej nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, a utworzona zasade Schiffa redukuje sie in situ za pomoca borowodorku sodu wzglednie potasu i otrzymany aminokwas o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwodnieniu, otrzymujac laktam o wzorze 4, który redukuje sie dalej glinowodorkiem litowym w rozpuszczalniku eterowym, jak tetrahydrofuran, uzyskujac zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa. W celu otrzyma¬ nia zwiazku o wzorze 1, w którym R stanowi atom wodoru, poddaje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R stanowi grupe benzylowa, katalitycznemu uwodornieniu.Uzyskane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Odwodnienie zwiazków o wzorze 3, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa, prowadzi sie przez stapianie albo przez ogrzewanie do temperatury 100-200°C w takich rozpuszczal¬ nikach, jak toluen, ksyleny lub chinolina wzglednie przez ogrzewanie do wrzenia z bezwodnikiem octowym lub chlorkiem acetylu.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze kwas 9-formylo-9,10-dihydro-9,10-eta- no- 12-antracenokarboksylowy o wzorze 2 ogrzewa sie z nadmiarem alkoholowego roztworu aminy pierwszorze¬ dowej i usuwa nadmiar aminy oraz rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly syrop, stanowiacy zasade Schiffa, rozpuszcza sie w nizszym alkoholu, korzystnie metanolu i redukuje w tempera¬ turze pokojowej, dodajac niewielkimi porcjami, przy energicznym mieszaniu, staly borowodorek sodu lub potasu w ilosci 1—4 moli na kazdy moLzwiazku wyjsciowego o wzorze 2. Roztwór po redukcji ogrzewa sie ostroznie do2 122 072 wrzenia, odparowujac do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie i zakwasza kwasem solnym lub octowym, otrzymujac aminokwas o wzorze 3. Aminokwas ten poddaje sie odwodnieniu przez stapianie w temperaturze 150—200°C wciagu 1—3 godzin albo przez ogrzewanie do wrzenia z bezwodni¬ kiem octowym w ciagu 1-5 godzin lub z chlorkiem acetylu w ciagu 10-30 godzin i nastepnie przez odparowanie do sucha. Szczególnie korzystnie prowadzi sie odwodnienie przez ogrzewanie aminokwasu we wrzacym toluenie lub ksylenie wciagu 1-8 godzin lub przez ogrzewanie w chinolinie do temperatury 180-200° C wciagu 1-5 godzin i nastepnie przez odparowanie rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki o wzorze 4 oczyszcza sie przez krystalizacje z rozpuszczalnika organicznego, szczegól¬ nie z benzyny, a nastepnie dodaje porcjami do wrzacej zawiesiny glinowodorku litowego w bezwodnym rozpusz¬ czalniku eterowym takim, jak tetrahydrofuran. Stosuje sie 0,5 do 3-moli glinowodorku litowego na kazdy mol wyjsciowego zwiazku o wzorze 4. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu kilku do kilkudziesieciu godzin, po czym rozklada sie nadmiar glinowodorku i po odsaczeniu soli nieorganicznych wydziela zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa. Produkty te oczyszcza sie chroma¬ tograficznie lub przez krystalizacje z rozpuszczalników organicznych, szczególnie nizszych alkoholi.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, poddaje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe benzylowa, katalitycznemu uwodornieniu celem usuniecia grupy benzylowej.Uwodornienie to prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w metanolu w temperaturze 20—100°C w ciagu 2-10 godzin pod cisnieniem 2—50 atmosfer. Jako katalizator stosuje sie pallad osadzony na weglu lub na azbescie. Produkt wydziela sie przez odsaczenie katalizatora i odparowanie roztworu. Zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.W celu otrzymania chlorowodorków rozpuszcza sie zwiazki o wzorze 1 w rozcienczonym kwasie solnym, odparowuje do sucha i pozostalosc oczyszcza przez krystalizacje z wody.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna wytwarzac przez reakcje 9-formyloantracenu z kwasem akrylowym we wrzacym bezwodniku octowym wciagu kilkudziesieciu godzin. Uzyskany produkt wyodrebnia sie z masy reakcyjnej w znany sposób i oczyszcza przez rozpuszczenie w roztworze sody i wytracenie kwasem solnym.Badania farmakologiczne zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wykazaly, iz zwiazki te powoduja uspokojenie u zwierzat, zmniejszenie wrazliwosci na dotyk, zmniejszenie ruchliwosci, wydluzenie cza¬ su trwania narkozy, obnizenie cisnienia krwi i zwolnienie akcji serca, zwiekszenie amplitudy oddychania oraz poglebienie hipotermii rezerpinowej.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, w których procenty oznaczaja procenty wago¬ we, a stopnie temperatury podano w stopniach Celsjusza: Przyklad.I. Do roztworu 1,6 g wodorotlenku sodu w 2 cm3 wody dodaje sie 30 cm3 alkoholu etylo¬ wego oraz 11,1 g kwasu 9-formylo-9,10-dihydro-9,10-etano- 12-antracenokarboksylowego. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 20 cm3 33% alkoholowego roztworu metyloaminy i calosc ogrzewa do slabego wrzenia przez 20 minut. Mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje 20 cm3 33% alkoholowego roztworu metyloaminy, ponownie ogrzewa do wrzenia przez 20 minut i dokladnie odparowu¬ je. Pozostaly olej, który stanowi zasade Schiffa, rozpuszcza sie w 100 cm3 metanolu, odbarwia weglem ido otrzymanego roztworu dodaje w ciagu pól godziny malymi porcjami 4,65 g borowodorku sodu, chlodzac jedno¬ czesnie mieszanine reakcyjna lodem. Miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, ogrzewa ostroznie do wrzenia, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 cm3 wody, roztwór obrabia wegjem aktywnym i zakwasza kwasem octowym.Wydzielony osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda i suszy, uzyskujac 12,5 g dwuwodnego kwasu 9-metyloaminometylo-9,10-dihydro- 9,10-etano-l 2-antracenokarboksylowego o temperaturze topnienia 137-138°.Mieszanine 12 g kwasu 9-metyloaminometylo-9,10-dihydro-9.10-etano-l2-antracenokarboksylowego oraz 50 cm3 chinoliny ogrzewa sie w lazni olejowej do temperatury 190—200° przez 2 godziny, oddestylowujac jednoczesnie tworzaca sie wode. Wiekszosc chinoliny oddestylowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem, a reszte usuwa przez destylacje z para wodna.Otrzymana wodna zawiesine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy i odparowuje, a pozostaly olej krystalizuje z benzyny, uzyskujac 8g l-okso-2-metylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo/4,5:8,9/-3a,6-ete- noizoindolu o temperaturze topnienia 135—136°.Do wrzacej zawiesiny 2,5 g glinowodorku litowego w 50 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla sie wciagu 15 minut przy energicznym mieszaniu roztwór 6g l-okso-2-metylo-l,3,3a,6,7,7a- heksahydrodiben- zo/4,5:8,9/- 3a,6-etenoizoindolu w 50 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 godzin, po czym rozklada sie nadmiar glinowodorku przez ostrozne wkroplenie metanolu,122 072 3 a nastepnie wody. Po przesaczeniu warstwe organiczna suszy sie i odparowuje. Otrzymany oleisty produkt oczy¬ szcza sie chromatograficznie w kolumnie wypelnionej zasadowym tlenkiem glinu, wymywajac zwiazek toluenem.Uzyskuje sie 4g 2-metylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo /4,5:8,9/-3a,6-etenoizoindolu, który po krystalizacji z rozcienczonego metanolu posiada temperature topnienia 97-98,5°. Chlorowodorek wyzej wymienionego zwia¬ zku posiada temperature topnienia 202-204°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 9-formylo-9,10-dihydro-9,10-etano-12- antracenokarboksylowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób.Mieszanine 20,6 g 9-formyloantracenu oraz 7,2 g kwasu akrylowego w 150 cm3 bezwodnika octowego ogrzewa sie do lagodnego wrzenia w ciagu 40 godzin, dodajac w odstepach kilku godzin dalsze porcje kwasu akrylowego. Lacznie dodaje sie jeszcze 14,4 g kwasu akrylowego. Mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje 100 cm3 80% kwasu octowego oraz 1 cm3 stezonego kwasu solnego, ogrzewa calosc do wrzenia przez 2 godziny i ponownie odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w nadmiarze 10% roztworu sody, obrabia weglem aktywnym i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym.Wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy, uzyskujac 25,3 g kwasu 9-formylo-L\10-dihyd- ro-9,10-etano- 12-antracenokarboksylowego o temperaturze topnienia 201—205°.Przyklad II. Do roztworu 5,8 g wodorotlenku potasowego w 200 cm3 bezwodnego etanolu dodaje sie 27,8 g kwasu 9-formylo-9,10-dihydro-9,10-etano- 12-antracenokarboksylowego oraz 53,5 g benzyloaminy, ogrze¬ wa do, lagodnego wrzenia przez 2 godziny i dokladnie odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 250 cm3 metanolu i do otrzymanego roztworu dodaje malymi porcjami przy energicznym mieszaniu 8,4 g borowodorku sodu. Podczas dodawania borowodorku utrzymuje sie temperature mieszaniny ponizej 20° przez chlodzenie lodem. Miesza sie jeszcze przez pól godziny w temperaturze pokojowej, po czym ostroznie ogrzewa sie do temperatury wrzenia, utrzymujac ja przez 15 minut. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 300 cm3 wody, a roztwór obrabia weglem aktywnym i zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym.Wydzielony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, uzyskujac 32,7 g jednowodnego kwasu 9-benzylo- aminometylo-9,10-dihydro- 9,10-etano-12-antracenokarboksylowego, który po krystalizacji z rozcienczonego me¬ tanolu posiada temperature topnienia 111—113°.Mieszanine 12,5 g jednowodnego kwasu 9-benzyloaminometylo-9,10-dihydro-9,10-etano- 12-antracenokar¬ boksylowego oraz 200 cm3 toluenu ogrzewa-sie do wrzenia przez 3 godziny, usuwajac azeotropowo twprzaca sie wode.Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod normalnym, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny bezwodnego etanolu in-heksanu w stosunku 3:1, uzyskujac 9,5 g l-okso-2-benzylo-l,3,3a,6,7,7a- heksahydrodibenzo/4,5:8,9/- 3a,6-etenoizoindolu o temperaturze topnienia 127-129°.W dalszym ciagu postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac na 7g l-okso-2-benzylo- l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo /4,5:8,9/-3a,6-etenoizoindolu 2,1 g glinowodorku litowego w 150 cm3 tetra- hydrofuranu i ogrzewajac reagenty do wrzenia w ciagu 12 godzin. Uzyskuje sie po krystalizacji z metanolu 3,2 g 2-benzylo-l,3,3a,6,7,7a- heksahydrodibenzo /4,5:8,9/-3a,6-etenoizoindolu o temperaturze topnienia 98,5-101°.Chlorowodorek wyzej wymienionego zwiazku posiada temperature topnienia 247-250°.Przyklad III. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie II, po czym roztwór 5,5 g otrzymane¬ go sposobem podanym w przykladzie II 2-benzylo-l,3,3a,6,7,7a- heksahydrodibenzo- /4,5:8,9/-3a,6- etenoizoin- dolu w 400 cm3 metanolu uwodornia sie w ciagu 6 godzin wodorem przy cisnieniu 40 atmosfer, w temperaturze 90° w obecnosci 0,7 g 5% palladu osadzonego na weglu. Po odsaczeniu katalizatora oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik, otrzymujac 4,1 g l,3,3a,6,7,7a,-heksahydrodibenzo- /4,5:8,9/-3a,6-etenoizoindolu, który po krystalizacji z rozcienczonego metanolu posiada temperature topnienia 118—120°. Chlorowodorek wyzej wymienjonego zwia¬ zku posiada temperature topnienia 320-322°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo/4,5:8,9/- 3a,6-etenoizoindo- lu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa lub grupe benzylowa wzglednie atom wodoru, znamien¬ ny t y m, ze kwas 9-formylo-9,10-dihydro-9,10-etano- 12-antracenokarboksylowy o wzorze 2 traktuje sie nad¬ miarem aminy pierwszorzedowej zawierajacej nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, a nastepnie redukuje in situ utworzona zasade Schiffa za pomoca borowodorku sodu wzglednie potasu i otrzymany aminokwas o wzo¬ rze 3, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa, poddaje sie odwodnieniu, po czym I4 122072 redukuje sie wytworzony zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa, glhrowodorkiem litowym w rozpuszczalniku eterowym, jak tetrahydrofuran, przy czym w przypadku uzyskania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe benzylowa, poddaje sie ten zwiazek ewentualnie katalitycznemu uwodornieniu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze odwodnienie zwiazków o wzorze 3 prowadzi sie przez stapianie albo przez ogrzewanie do temperatury 100—200°C w rozpuszczalnikach, jak toluen, ksyleny lub chinolina wzglednie przez ogrzewanie do wrzenia z bezwodnikiem octowym lub chlorkiem acetylu.COOH yfNH-B WZÓR 3 N-R WZÓR i Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo/4,5:8,9/- 3a,6-etenoizoindo- lu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa lub grupe benzylowa wzglednie atom wodoru, znamien¬ ny t y m, ze kwas 9-formylo-9,10-dihydro-9,10-etano- 12-antracenokarboksylowy o wzorze 2 traktuje sie nad¬ miarem aminy pierwszorzedowej zawierajacej nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, a nastepnie redukuje in situ utworzona zasade Schiffa za pomoca borowodorku sodu wzglednie potasu i otrzymany aminokwas o wzo¬ rze 3, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa, poddaje sie odwodnieniu, po czym I4 122072 redukuje sie wytworzony zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa, glhrowodorkiem litowym w rozpuszczalniku eterowym, jak tetrahydrofuran, przy czym w przypadku uzyskania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe benzylowa, poddaje sie ten zwiazek ewentualnie katalitycznemu uwodornieniu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze odwodnienie zwiazków o wzorze 3 prowadzi sie przez stapianie albo przez ogrzewanie do temperatury 100—200°C w rozpuszczalnikach, jak toluen, ksyleny lub chinolina wzglednie przez ogrzewanie do wrzenia z bezwodnikiem octowym lub chlorkiem acetylu. COOH yfNH-B WZÓR 3 N-R WZÓR i Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl PL