Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych enamin o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe p-nitrobeiazylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, fi* oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, a R5 i B° tworza wspólnie z sasiednim atomem azotu grupe morfolinowa lub piperydynowa. Nowe enaminy stanowia cenne zwiazki posrednie w pro¬ cesie wytwarzania pochodnych cefalosporyn beda¬ cych cennymi lekami.Ostatnio odkryto, ze 3-hydroksycefalosporyny mozna przeprowadzac w ich odpowiednie 3-aJko- ksy- i 3-chloropochodne, a te alkoksy- i chloro- -pochodne stanowia maksymalnie skuteczne srodki przeciwbaMeryjne (patrz brytyjskie opisy paten¬ towe Jir I454.3J& i 1 £56 221 oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 064343).Tak wiec wiele prac badawczych prowadzi sie nad rozwojem ekonomicznie korzystnych metod wytwarzania 3~fcydroksycefalosporyn. Prawdopo¬ dobnie najlepsza dotychczas metoda opisana w lite¬ raturze jest metoda ujawniona w przykladzie 17 — Ul opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 07S181. Proces ten ilustruje schemat, w którym R oznacza grupe p-nitrobenzylowa zabez¬ pieczajaca grupe karboksylowa.Nie mozna zaprzeczyc, ze metoda ta stanowi wy¬ jatkowo wartosciowy sposób wytwarzania pochod¬ nej 3-hydroksycefalosporyny o wzorze 9. Stwier¬ dzono jednak, ze wydajnosc produktu o wzorze 6 otrzymywanego droga przemian enolu o wzorze 5 10 15 20 25 30 ulega znacznemu obnizeniu (rzedu wyniku tworzenia sie produktu Omezylowego o wzorze 10. Tak wiec maksymalna osiagalna wy¬ dajnosc zwiazku o wzorze 9 ulega zmniejszeniu o 10%, przy czym oczywiscie powstawanie niepo¬ zadanego produktu C-mezylowego powoduje trud¬ nosci z oczyszczaniem w toku dalszej obróbki mieszaniny zwiazków posrednich o wzorach 6 i 10, a ponadto niekorzystnie wplywa na stechiometrie pózniejszych etapów procesu syntezy czasteczki zwiazku 3-hydroksycefemowego o wzorze 9, to jest na otrzymywanie zwiazków o wzorze 7 i 8.Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, ze prze¬ miana funkcyjna enolu o wzorze 5 zachodzi wy¬ lacznie przy atomie tlenu, gdy chlorek metanosul- fonylu zastapi sie reagentem fosforowym o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Ra i Rb sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja grupy fenyIo¬ we lub fenoksylowe, ewentualnie podstawione 1—3 podstawnikami, które stanowia grupa alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupa nitrowa lub oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, grupy cykloalkilowe o 3—8 atomach wegla, grupy cykloalkoksylowe o 3—8 atomach wegla, atomy chloru lub atomy bromu, a X oznacza atom chloru, atqm bromu, grupe cyjanowa lub grupe azydo, przy czym Ra i Rb nie oznaczaja jednoczes¬ nie atomów chlorowca, a gdy X oznacza grupe 121 46C121466 3 4 nitrylowa lub grupe azydo, to wówczas fta i Rb sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy fenoksylo- we, grupy cykloalkoksylowe o 3—8 atomach wegla lub grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla.Korzystnym reagentem o wzorze 3 jest zwiazek, w którym Ra i Rb oznaczaja grupy fenoksylowe, ewentualnie podstawione 1—3 podstawnikami, które stanowia grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupa nitrowa, albo oznaczaja grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla lub grupy cyk¬ loalkoksylowe o 3—8 atomach wegla, a X oznacza atom bromu lub chloru.Odkryto obecnie, ze tak powstaly produkt mozna przeprowadzic w odpowiednia pochodna enamino- wa, przy czym reaicja ta zachodzi z duza wydaj¬ noscia i w lagodnych warunkach. Pochodna enami- nowa mozna przeprowadzic w odpowiedni zwiazek -3-hydroksycefemowy o wzorze 9 stosujac warunki reakcji podane w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4 079 181.Fachowcy zgodza sie z faktem, ze ze wzgledu na wyjatkowo wysokie koszty wytwarzania cefalospo- ryn nawet kilkuprocentowy wzrost wydajnosci moze miec ogromny wplyw na ekonomike produk¬ cji, a zatem na handlowa przydatnosc tych anty¬ biotyków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze enol o wzorze 2 poddaje sie reakcji z reagentem fosforowym o wzorze 3, w którym Ra i Rb Sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja grupy fenylowe, lub fenoksylowe, ewentualnie podstawione 1—3 podstawnikami, które stanowia grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupa nitrowa, lub oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, grupy cykloalkilowe o 3—8 atomach wegla, grupy cykloalkoksylowe o 3—8 atomach wegla, atomy chloru lub atomy bromu, a X oznacza atom chloru, atom bromu, grupe cyjanowa lub grupe azycjo, przy czym Ra i Rb nie oznaczaja jednoczesnie atomów chlorowca, a gdy X oznacza grupe nitry¬ lowa lub grupe azydo, to wówczas Ra i Rb Sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja grupy fenoksylowe, grupy cykloalkoksylowe, o 3—8 atomach wegla lub grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, po czym powstaly produkt o wzorze 4, w którym R8, Ra, Rb i R2 maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze HNR5R6, w któ¬ rym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie.Reakcja enolu o wzorze 2 z reagentem fosforo¬ wym o wzorze 3 oraz reakcja produktu o wzorze 4 z amina o wzorze HNR5R6 sa reakcjami nowymi.Dla ulatwienia przedstawienia i zrozumienia wy¬ nalazku, zwiazki zawierajace wiazanie podwójne w lancuchu bocznym pokazano tylko w jednej z pos¬ taci stereoizomerycznych. Dla fachowców bedzie jednak zrozumiale, ze zwiazki te moga istniec w postaciach alternatywnych i oczywiscie gdy moz¬ liwosc taka istnieje wszystkie izomery objete sa zakresem wynalazku.Korzystna grupa -NR5R6 stosowana wedlug wy¬ nalazku jest grupa morfolinowa.Reakcje miedzy enolem o wzorze 2 i reagentem fosforowym o wzorze 3 korzystnie prowadzi sie w temperaturze od —30 do 50°C, korzystniej 0—25°C.W takiej temperaturze reakcja zachodzi zasadniczo 5 do konca w ciagu 0,5—6 godzin.Stosowac mozna dowolne obojetne rozpuszczal¬ niki organiczne, jednak dobre rezultaty uzyskano stosujac rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, dioksan i anizol.Korzystnie jako rozpuszczalnik eterowy stosuje sie tetrahydrofuran. Ponadto doskonale rezultaty uzys¬ kano stosujac jako rozpuszczalniki chlorowcoalka- ny, takie jak chlorek metylenu, alkilonitryle, takie jak acetonitryl i estry alifatyczne, takie jak octan etylu.Reakcja miedzy enolem i zwiazkiem fosforu za¬ chodzi z eliminacja HX. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w obecnosci zasady dosc mocnej na to, by wytworzyc anion enolanowy, takiej jak III-rze- dowa amina organiczna, np. pirydyna, trójetylo- amina, N-metylomorfolina lub chinolina.W pewnych warunkach moze byc pozadane pro¬ wadzenie reakcji kondensacji w obecnosci katali¬ zatora reakcji acylowania, przy czym mozna wów¬ czas stosowac 4-dwualkiloaminopirydyne typu opi¬ sanego w Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, 569—583 (1/78).Korzystne jest stosowanie atmosfery gazu obo¬ jetnego, np. azotu.Jako reagent fosforowy korzystnie stosuje sie chlorek dwufenylofosforylu.Produktem reakcji kondensacji jest zwiazek o wzorze 4. Zwiazki takie sa zwiazkami nowymi.Przemiane zwiazku przejsciowego o wzorze 4 w enamine o wzorze 1 prowadzi sie korzystnie w temperaturze od —10° do 50°C, najkorzystniej w temperaturze 0—5°C. W reakcji przemiany stoso¬ wac mozna dowolny odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, a zwlaszcza rozpuszczalniki wymienio¬ ne uprzednio jako rozpuszczalniki stosowane w re¬ akcji enolu o wzorze 3 i reagenta fosforowego o wzorze 3. Amine o wzorze HNR5Re, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie mozna sto¬ sowac w postaci wolnej zasady.Bardzo duza korzyscia sposobu wedlug wyna¬ lazku jest to, ze dzieki podobnym warunkom re¬ akcji, temperaturze, rozpuszczalnikom, itd. w kaz¬ dym etapie reakcji, caly proces mozna realizowac w jednym naczyniu.W celu zilustrowania wynalazku i przedstawie¬ nia, w jaki sposób mozna go realizowac podano nastepujace przyklady.Przyklad I. Do roztworu 4,53 g a-(3-benzylo- -7-keto-4-tia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]-hepten-2-ylo-6)- -a- (1-hydroksyetylideno)octanu p-nitrobenzylowego i 0,1 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 50 ml octanu etylu dodaje sie w atmosferze azotu i w tempera¬ turze 20°C 1,53 ml trójetyloaminy, a nastepnie wkrapla sie 1,59, ml chlorku dwuetylofosforylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 3 godzin. Po dodaniu 40 ml wody oddziela sie warstwe organiczna, która przemywa sie 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodowego ,suszy nad siarczanem magnezowym, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CO5 1214*5 poddaje dzialaniu wegla aktywnego, przesacza i od¬ parowuje, otrzymujac fosforan dwuetylo-l-(3-ben- zylo-7-keto - 4 - tia - 2,6 - diazabicyklot3.2.0]hepten-2- -ylo - 6) - 1 -(p-nitrobenzyloksykarbonylojpropen - 1- -ylowy-2 w postaci zóltego lepkiego oleju (wydaj¬ nosc zasadniczo ilosciowa). Chromatogram cienko¬ warstwowy (krzemionka): Rf 0,17 (dwuchlorometan- -cctan etylu, 15:2). Produkt jest mieszanina (okolo 2:1) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie enolowe w fosforanie). Widmo NMR <5 (CDC13: 1,11—1,60 (m, 6H), 1,98 + 2,60 (d, 3H), 3,73—4,65 (m, 6H), 5,22—5,42 (m, 2H), 5,88—6,28 (m, 2H) i 7,25—7,80 i 8,18—8,58 (m, 9H).Do roztworu 5,90 g fosforanu dwuetylowo-l-(3- -benzylo - 7-keto-4-tia-2,6 -diazabicyklo[3.2.0]hepten- -2 - ylo - 6)*l-(p-nitrobenzyloksykarbonylo)propen-l- -ylowego-2 w 70 ml dwuchlorometanu wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 1,83 ml morfoliny, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tempera¬ turze w ciagu 2 godzin, a nastepnie po dodaniu 40 ml wody oddziela sie warstwe, organiczna, która przemywa sie 30 ml wody i 30 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac ^-<3-ben- Zylo-7-keto-4-tia-2,6*diazabicyklo[3.2.0]hepteii-2-ylo- -6-)-a-(l-morfolinoetylideno)octan p-nitrobenzylowy w postaci zóltej piany {wydajnosc prawie iloscio¬ wa). Chromatogram cienkowarstwowy (krzemion¬ ka): Rf 0,60 (octan etylu). Produkt jest mieszanina (okolo 1:1,4) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie enaminy). NMR d(CDCl3): 1,72 + 2,40 (m, 2H), 7,28—7,77 i 8,10—8,40 (m, 9H).Przyklad II. Do mieszaniny 4,63 g tt-(3-ben- zylo - 7 - keto- 4-tia«2,«-diazabicyklo[3l2.0]-hepten-2- -3ao^-)^^l-hydroksyetylideno)octanu p-nitroben- £3ftoweg© *w 6U tnl tetrahydrofuranu dodaje sie w atmosferze azotu i w temperaturze 20°C 1,53 trój- etyloamfoiy, a nastepnie wkrapla sie 2,28 ml chlor¬ ku dwufenylofosforylu. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie. w 'temperaturze 20°C w ciagu 2 godzin. Po dodaniu 50 ml wody prowadzi sie ekstrakcje 60 ml ó^tttthlorenaetanu i oddziela sie ^warstwe organicz¬ na, która przemywa sie 30 ml wody i 30 ml nasy¬ conego roztworu ctilorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem magnezowym, przesacza i odparowuje, otrzymujac fosforan dwufenylo-l«(3-toenzylo-7-keto- -4 - tia - 2fi-diazabicykloT3.2.^}hepten -2-ylo-0-)-1-:(p- -nitrobenzyloksykarbonyk))propen-l-ylowy-2w pos¬ taci ióltego lepkiego oleju (wydajnosc zasadniczo ilosciowa). Chromatogram cienkowarstwowy (krze¬ mionka): Rf 0,^8 (dwuchlorometan— octan etylu, 15:2). Produkt jest mieszanina (okolo 4:1) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie enolowe w fosforanie). Widmo NMR ISfCDCla): 1,93 (d, J^=2Hz), +2,58 (d, J^=2Hz) (3H, 3,4^—3,90 (m, 2H), 5,05 s, 2H), 5,5—6,0 Bo roztworu 6,B6 g fosforanu dwufenylo-l-(3- -benzylo -7- keto-4^tia-2,$-diazabicyklo[3.2.0]hepten- -2-ylo-6-^I~p^nitr6benzyloksykarbonylo) - propen-1- -l-ylowego-2 w 50 ml acetonitrylu wkrapla sie w temperaturze 0—5°€ i;«3 ml morfoliny, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tempera¬ turze w ciagu 2 godzin, a nastepnie po dodaniu 50 ml wody ekstrahuje 40 ml octanu etylu i od¬ dziela sie warstwe organiczna, która przemywa sie 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac produkt w postaci zóltej 5 piany (wydajnosc prawie ilosciowa)* Produkt jest mieszanina (okolo 1:1,4) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie enaminy) i jest identyczny z produktem z przykladu I.Przyklad III. Do roztworu 9,38 g a-(3-feno- io ksymetylo - 7 - keto^4-tia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]-hep- ten-2-ylo-6-H*-(l-hydroksyetylideno)octanu p-nitro- benzylowego w 100 ml dwuchlorometanu dodaje sie w atmosferze azotu i w temperaturze 20°C trój- etyloamine, a nastepnie 4,35 ml chlorku dwufeny- !5 lofosforylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 2 godzin. Po dodaniu 50 ml wody oddziela sie warstwe organiczna, która przemywa sie 40 ml wody i 40 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem 20 magnezowym, przesacza i odparowuje, otrzymujac fosforan dwufenylowo-1-(3-fenoksymetylo-7-keto-4- -tia - 2,6-diazabicyklo{3.2.0]-hepten-2-ylo-6)-l-(p-nit- robenzyloksykarbonylo)propen-l-ylowy-2 w postaci zóltego lepkiego oleju (wydajnosc zasadniczo ilo- 25 sciowa). Chromatogram cienkowarstwowy (krze¬ mionka): Rf 0,60 (octan etylu). Produkt jest mie¬ szanina (okolo 3:1) izomerów geometrycznych (pod¬ wójne wiazanie enolowe w fosforanie). Izomery te mozna rozdzielic metoda chromatografii cienko- 30 warstwowej: Rf 0,52 i 0,45 {toluen-octan etylu, 1:1).NMR ó(CDCl3): 2,10 (d, J=2Hz) +2,63 (d,J=2Hz) <3H), 4,22 i 4,67 (ABq, J=14Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,50—5,77 (m, 2H) i 6,56—8,13 (m, 19H).Do roztworu 7,02 g fosforanu dwufenylowo-l-{3- 35 -fenoksymetylo - 7-keto ^4-tia-2,6^diazabicykloJ3,2.0]- hepten-2-ylo-«)-l-(p-nitrobenzylo pen-l-ylowego-2 w 70 ml octanu etylu wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 1,83 ml morfoliny, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tempera- 40 turze w ciagu 2 godzin, a nastepnie po dodaniu 30 ml wody oddziela sie. warstwe organiczna, która przemywa sie 30 ml wody i 30 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowywuje, otrzymujac a-(8- 45 -fenoksymetylo - 7-keto -4-tia-2,S-diazabicyklo[3.2.0]- hepten-2-ylo-6)-a-(1-morfolinoetylideno)-octan p- nitrobenzylowy w postaci zóltej piany (wydajnosc prawie ilosciowa). Chromatogram cienkowarstwo¬ wy (krzemionka): Rf 0,57 (octan etylu). Produkt 50 jest mieszanina (okolo 1:1,4) izomerów geometrycz¬ nych (podwójne wiazanie enaminy). NMR 6 (CDClj): 1,93 (s) + 2,43 (s) (3H), 3,17—3,93 (m, 8H), 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,68—6,13 (m, 2H) i 6,87—7,7 + +8,1—8,4 (m, 3H).^ Przyklad IV. Do roztworu 4,69 g a-<3-feny- loksymetylo - 7~keto~4-tia-2,6-diazabicykio[3.2.0] hep- ten-^-ylo-6)-a-(l -hydroksyetylideno)-octanu p-nitro- benzylowego w 60 ml tetrahydrofuranu, mieszanego w atmosferze azotu i w temperaturze 0—5°C, wkrapla sie w ciagu 5 minut 1,6 ml trójetyloaminy, a nastepnie 2,73 g chlorku dwufenylofosfinylu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C, a nastepnie odparo¬ wywuje sie tetrahydrofuran, a pozostalosc roz- gg puszcza w dwuchlorometanie. Powstaly roztwór121 466 8 przemywa sie kolejno l°/o kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac dwufenylofosfinian 1 -(3-fenoksymetylo- -7 - keto -4-tia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepten-2-ylo-6)- -1 -(p-nitrobenzyloksykarbonylo)propen-l-ylowy-2 w postaci bladozóltej kruchej piany (wydajnosc za¬ sadniczo ilosciowa). Chromatogram cienkowarstwo¬ wy (krzemionka): Rf 0,54 (octan etylu). Widmo NMR <5(CDC13): 2,5 (s, 3H), 3,63 i 4,40 (ABq, 2H J = 14Hz), 5,13 (s, 2H), 5,68 (d, J=4Hz).Do roztworu 1,34 g dwufenylofosfinianu l-(3- fenoksymetylo - 7 - keto -4-tia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]- hepten - 2 -ylo-6)-l-p-nitrobenzyloksy,karbonylo)pro- pen-l-ylowego-2 w 20 ml tetrahydrofuranu, miesza¬ nego w temperaturze 0—5°C dodaje sie 0,38 ml morfoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 0—5°C, a nastepnie odparowywuje sie tetrahydrofuran, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w dwuchlorometanie. Powstaly roz¬ twór przemywa sie nasyconym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego, suszy nad siarczanem magne¬ zowym i odparowywuje, otrzymujac produkt w pos¬ taci bladozóltej piany (wydajnosc zasadniczo ilos¬ ciowa). Produkt ma postac mieszaniny (okolo 1:1,4) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie ena- miny) i jest identyczny z produktem z przykla¬ du III.Przyklad V. Do roztworu 4,69 g a-(3-feno - ksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepten- -2-ylo-G)-a-(l-hydroksyetyIideno)octanu p-nitroben- zylowego w 60 ml tetrahydrofuranu, mieszanego w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C, dodaje sie 1,6 ml trójetyloaminy, a nastepnie 2,91 g chlorku fenylofosfonianu fenylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C, a nastepnie odparowywuje sie tetrahydrofuran, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie. Pow¬ staly roztwór przemywa sie ltyo kwasem solnym, a nastepnie woda, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowywuje, otrzymujac fenylofosfonian fe- nylowo-l-(3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-diazabi- cyklo[3.2.0]hepten-2-ylo-6)-l -(p-nitrobenzyloksykar- bonyIo)propen-l-ylowy-2 w postaci bladozóltej kru¬ chej piany (wydajnosc zasadniczo ilosciowa). Chro¬ matogram cienkowarstwowy (krzemionkowy): Rf 0,64 (octan etylu). Widmo NMR ó(CDd3): 2,60 m, 3H), 3,70—4,67 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,57—5,87 (m, 2H) i 6,6—8,17 (m, 19H).Do roztworu 1,37 g fenylofosfonianu l-(3-feno- ksymetylo - 7-keto-4-tia - 2,6 - diazabicyklo[3.2.0]hep- ten - 2-ylo-6)-l-(p^nitrobenzyloksykarbonylo)propen- -l-ylowego-2 w 20 ml tetrahydrofuranu, mieszane¬ go w temperaturze 0—5°C, dodaje sie 0,383 ml morfoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—5°C, po czym odparowuje sie tetrahydrofuran, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w dwuchlorometanie. Powstaly roztwór przemywa sie woda, a nastepnie nasyconym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, suszy nad siar¬ czanem magnezowym i odparowywuje, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bladozóltej piany (wy¬ dajnosc zasadniczo ilosciowa). Produkt jest mie¬ szanina (okolo 1:1,4) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie enaminy) i jest identyczny z produktem z przykladu III.Przyklad VI. «-(3 - fenoksymetylo - 7-keto-4- -tia-2,$-diazabicyklo[3,2.0]hepten-2-ylo-6)-a-(l-mor- folinoetylideno)octan p-nitrobenzylowy.Do roztworu 4,C9 g a-(3-fenoksymetylo-7-keto-4- 5 -tia - 2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepten-2-ylo-6)-a-(l-hyd- roksyetyiideno)-octanu p-nitrobenzylowego w 60 ml tetrahydrofuranu, mieszanego w atmosferze azotu i w temperaturze 0—5°C dodaje sie 1,6 ml trójety¬ loaminy, a nastepnie w ciagu 5 minut wkrapla sie io 1,36 ml dwuchlorku fosforanu etylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin, w tempe¬ raturze 20°C, a nastepnie chlodzi do temperatury 0°C, po czym w ciagu 10 minut wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 4 ml morfoliny. Mieszanina 15 reakcyjna miesza sie w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym odparowywuje sie tetrahydro- furan, a pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchloro¬ metanie. Powstaly roztwór przemywa sie woda, a nastepnie nasyconym roztworem wodorotlenku 20 sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowywuje, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bladozóltej piany (wydajnosc zasadniczo ilosciowa). Produkt jest mieszanina (okolo 1:1,4) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie ena- 25 miny) i jest identyczny z produktem z przykla¬ du III.Przyklad VII. a-(3 - fenoksymetylo-7-keto-4- -tia - 2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepten-2-ylo-6)-a-(l-mor- folinoetylideno)octan p-nitrobenzylowy. 30 Do roztworu 4,69 g a-(3-fenoksymetylo-7-keto- -tia - 2,6- diazabicyklo[3.2.0]hepten-2-ylo-6)-a-(l-hyd- roksyetylideno)-octanu p-nitrobenzylowego w 60 ml tetrahydrofuranu, mieszanego w atmosferze azotu i w temperaturze 0—5°C, dodaje sie 1,6 ml trójety- 35 loaminy, a nastepnie wkrapla sie w ciagu 5 minut 1,63 ml dwuchlorku kwasu fenylofosfonowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin, w temperaturze 20°C, a nastepnie chlodzi do tem¬ peratury 0°C, po czym w temperaturze 0—5°C 40 wkrapla sie w ciagu 10 minut 4,0 ml morfoliny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tempera¬ turze w ciagu 3 godzin, po czym odparowywuje sie tetrahydrofuran, a pozostalosc rozpuszcza w dwu¬ chlorometanie. Powstaly roztwór przemywa sie 45 woda, a nastepnie nasyconym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowywuje, otrzmujac produkt tytulowy w postaci bladozóltej piany. Produkt jest mieszanina (okolo 1:1,4) izomerów geometrycznych 50 (wiazanie podwójne enaminy) i jest identyczny z produktem z przykladu III.Przyklad VIII. a-(3-fenoksymetylo-7-keto-4- -tia - 2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepten-2-ylo-6)-a-(l-mor- folinoetylideno)octan p-nitrobenzylowy. 55 Do roztworu 4,69 g a-(3-fenoksymetylo-7-keto-4- -tia - 2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepten-2-ylo-6)-a-(l-hyd- roksyetylideno)-octanu p-nitrobenzylowego w 60 ml tetrahydrofuranu, mieszanego w atmosferze azotu i w temperaturze 0—5°C, dodaje sie 1,6 ml trójety¬ loaminy, a nastepnie wkrapla sie w ciagu 5 minut 1,72 ml dwuchlorku fosforanu fenylowego. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 20°C, a nastepnie chlodzi do temperatury 0°C, po czym w temperaturze 0—5°C wkrapla sie e5 w ciagu 10 minut 4,0 ml morfoliny. Mieszanine121 466 9 10 reakcyjna miesza sie w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym odparowywuje sie tetrahydrofu- ran, a pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorome- tanie. Powstaly roztwór przemywa sie woda, a nastepnie nasyconym wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego, suszy nad siarczanem magne¬ zowym i odparowywuje, otrzymujac produkt tytu¬ lowy w postaci bladozóltej piany. Produkt jest mieszanina (okolo 1:1,4) izomerów geometrycznych (wiazanie podwójne enaminy) i jest identyczny z produktem z przykladu III.Przyklad IX. Do roztworu 3,02 g a-(3-benzy- lo - 7 - keto-4-tia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hepten-2-ylo- -6)-a-(l-hydroksyetylideno)octanu p-nitrobenzylo- wego w 40 ml tetrahydrofuranu, mieszanego w at¬ mosferze azotu i w temperaturze 20°C, dodaje sie 0,98 ml trójetyloaminy, a nastepnie 1,45 ml chlorku dwufenylofosforylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie chlodzi do tem¬ peratury 0°C, po czym dodaje sie 0,76 ml pipery- dyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—5°C, po czym odparo¬ wywuje sie tetrahydrofuran, a pozostalosc rozpusz¬ cza sie w dwuchlorometanie.Powstaly roztwór przemywa sie woda, a naste¬ pnie nasyconym roztworem wodorotlenku sodowe¬ go, suszy nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wywuje, otrzymujac a-(3-benzylo-7-keto-4-tia-2,6- diazabicyklo[3,2.0]heptan - 2-ylo -6)-a-(l-piperydyno- etylideno)octan p-nitrobenzylowy w postaci blado¬ zóltej piany (wydajnosc zasadniczo ilosciowa).Chromatogram cienkowarstwowy (krzemionka): Rf 0,48 (dwuchlorometan — octan etylu, 15:2). Pro¬ dukt jest mieszanina izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie enolowe w fosforanie). Widmo NMR <5(CDC13): 1,13—1,77 (m, 6H), 1,67 (S) +2,33 (S) (3H), 2,9—3,4 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,55—5,93 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) i 7,48 i 8,23 (ABq, 4H, J = 9Hz).Przyklad X. Do roztworu 2,33 g a-(3-feno- ksymetylo - 7 - keto -4-tia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hep- ten-2-ylo-6)-a-(l-hydroksyetylideno)octanu 2,2,2- -trójchloroetylowego w 30 ml tetrahydrofuranu, mieszanego w atmosferze azotu i w temperaturze 20°C, dodaje sie 0,74 ml trójetyloaminy, a naste¬ pnie 1,09 ml chlorku dwufenylofosforylu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin, a nas¬ tepnie chlodzi do temperatury 0°C, po czym do¬ daje sie 0,92 ml morfoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C, po czym odparowywuje sie tetrahydrofuran, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie.Powstaly roztwór przemywa sie woda, a naste- 5 pnie nasyconym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego, suszy nad siarczanem magnezowym i odpa¬ rowywuje, otrzymujac a-(3-fenoksymetylo-7-keto- -4 - tia - 2,6 - diazabicyklo[3.2.0]hepten -2-ylo-6)-a-(l- -morfolinoetylideno)octan 2,2,2-trójchloroetylowy w postaci bladozóltej piany (wydajnosc zasadniczo ilosciowa). Chromatogram cienkowarstwowy (krze¬ mionka): Rf 0,20 (dwuchlorometan-octan etylu, 15:2).Produkt jest mieszanina (okolo 1,5:1) izomerów geometrycznych (podwójne wiazanie enolowe w fosforanie). Widmo NMR d (CDC13): 1,83 (s) + 2,37 (s) (3H), 3,0—3,9 (m, 8H), 4,48 i 4,92 (ABq, 2H, J = 13 Hz), 4,93 (s, 2H), 5,75—6,10 (m, 2H) i 6,8—7,5 (m, 5H).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych enamin o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, Rs oznacza grupe benzylo¬ wa lub fenoksymetylowa, a R5 i R6 tworza wspól¬ nie z sasiednim atomem azotu grupe morfolinowa lub piperydynowa, znamienny tym, ze enol o wzo¬ rze 2, w którym R2 i R* maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z reagentem fosforowym o wzorze 3, w którym Ra i Rb sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy fenylowe lub fenoksylowe, ewentualnie podstawione 1—3 podstawnikami, któ¬ re stanowia grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupa nitrowa, lub oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, grupy cykloalkilowe o 3—8 atomach wegla, grupy cykloalkoksylowe o 3—8 atomach wegla, atomy chloru lub atomy bromu, a X oznacza atom chloru, atom bromu, grupe cyja¬ nowa lub grupe azydo, przy czym Ra i Rb nie oznaczaja jednoczesnie atomów chlorowca, a gdy X oznacza grupe nitrylowa lub grupe azydo, to wówczas Ra i Rb sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupy fenoksylowe, grupy cykloalkoksylowe o 3—8 atomach wegla lub grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, po czym powstaly produkt o wzo¬ rze 4, w którym R8, Ra, Rb i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze HNR5R8, w którym R5 i Rfl maja wyzej podane znaczenie. 15 20 25 30 35 401214GG Wzór! Rb— P=0 Wzór Z '3 R5 ) Wcór 2 CH, ^ OH C02R2 R3 ,^L-N C,H 6^5 CH3 O r<1 0PCRb C02R2 Wzór 4 CH£02 UU2K 'N \i CHi^aN 14 CH O OH CO2R Wzór 5 Wzór £ i 0S02CH3 CO^R morfoli na c6h5 .^ N~ S Br2l pirydyna < &^5 ^ O Wzór 8 -KK CH2Br KJ O' A cq# snCp wodny \roztnór HCl COeR Wzór? \ g-l5CHpNH Schemat O ^ co^ OH WzÓr9 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 622 (80+15) 2.84 Cena 110 zl PL PL PL PL PL